ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
Імуран
(Imuran)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: азатіоприн;6-[(-метил-4-нітро-1Н-імідазол-5- іл) тіо]пурин;
основні фізико-хімічні властивості: округлі двоопуклі таблетки жовтого кольору, вкриті плівкою оболонкою, з відбитком GX CH1 з одного боку та насічкою - зіншого;
склад: 1 таблетка містить азатіоприну 50 мг;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмальпреже латинізований, магнію стеарат, кислота стеаринова, гіпромелоза, макроголь 400.
Форма випуску. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Імуносупресанти. Код АТС L04AX01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Азатіоприн є імідазольним похідним 6-меркаптопурину (6-МП). In vivo він швидко розпадається на 6-МП та метилнітроімідазол. 6-МПшвидко проходить крізь мембрану клітини і внутрішньоклітинно перетворюється наряд пуринових аналогів, що включають головні активні нуклеотиди. Швидкість перетворення різна у різних пацієнтів. Нуклеотиди не проникають через клітинну мембрану, тому не циркулюють у рідинах організму. Виводиться 6-МП головним чином у вигляді неактивого окисленого метаболіту. Окислення відбувається за допомогою ксантиноксидази, ферменту, що пригнічується алопуринолом. Діяметилнітроімідазолу до кінця не з’ясована, однак у деяких системах він впливаєна активність азатіоприну, якщо порівнювати його з 6-МП. Концентрація в плазміазатіоприну та 6-МП не має прогностичної цінності щодо ефективності та токсичності цих компонентів.
Хоча точний механізм дії до кінця не з’ясований, припускається, що він включає:
- вивільнення 6-МП, який діє як пуриновий антиметаболіт;
- можливу блокаду -SH груп шляхом алкілування;
пригнічення біосинтезу нуклеїнових кислот, внаслідок цього – затримку проліферації клітин, що беруть участь в імунній відповіді;
руйнування дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) шляхом інкорпорації
пуринових аналогів.
З огляду на такий механізм дії терапевтичний ефект Імурану настає через декілька тижнів або місяців.
Фармакокінетика. Імуран добре абсорбується з верхніх ділянок шлунково-кишкового тракту. Досліди на мишах з радіо активним азатіоприномпоказали відсутність незвично високих концентрацій у будь-яких тканинах організму, невелика його кількість виявлена у головному мозку.
Рівень азатіоприну та 6-МП у плазмі не має чіткого співвідношення з терапевтичною ефективністю та токсичністю Імурану. Після перорального застосування міченого радіо активного азатіоприну максимум радіо активності уплазмі досягається через 1 - 2 години та зменшується з періодом напів виведенняу 4 - 6 годин. Азатіоприн швидко та екстенсивно метаболізується і виводиться головним чином у вигляді 6-тіосечової кислоти з сечею.
Показання для застосування.
У комбінації з кортикостероїдами та/або іншими імуносупресивнимипрепаратами для профілактики реакції відторгнення органів при трансплантації нирок, серця, печінки, а також зменшує потребу у кортикостероїдах при трансплантації нирок.
Лікування запальних захворювань кишечнику (хвороба Крона або виразковий коліт) у хворих, які потребують лікування кортикостероїдами, у пацієнтів, щопогано переносять кортикостероїд ну терапію, а також в осіб, нечутливих до іншої стандартної терапії першого вибору.
Як моно терапія або у комбінації з кортикостероїдами та/або іншими препаратами (що може включати зменшення дози або відміну кортикостероїдів) застосовується при таких хворобах:
тяжкий ревматоїдний артрит;
системний червоний вовчак;
дерматоміозит та полі міозит;
ауто імунний хронічний активний гепатит;
вульгарна пухирчатка;
вузликовий полі артеріїт;
ауто імунна гемолітична анемія;
хронічна рефрактерна ідіопатична тромбоцит опенічна пурпура;
рецидивний переміжний розсіяний склероз.
Спосіб застосування та дози.
З метою одержання додаткової інформації у кожному окремому випадку рекомендується звертатись до спеціальної медичної літератури.
Застосування у дорослих тадітей.
Дози при трансплантації.
Залежно від режиму імуносупресії в перший день може застосовуватисьдоза до 5 мг/кг маси тіла на добу у 2 – 3 прийоми. Підтримуюча доза становить
1 – 4 мг/кг маси тіла на добу і повинна встановлюватись залежно від клінічного стану та гематологічної толерантності.
Дані досліджень свідчать, що терапія Імураном повинна проводитисьневизначено довго, навіть якщо необхідні низькі дози, через ризик відторгненнятрансплантанту.
Дози для лікування розсіяного склерозу
Рекомендованою дозою для лікування рецидивного переміжного розсіяного склерозу є 2 – 3 мг/кг маси тіла на добу у 2 – 3 прийоми. Для досягнення ефективності лікування може знадобитись більше року. Контроль за прогресу ванням хвороби може бути встановлений після двох років лікування.
Дози при інших захворюваннях.
Загалом початкова доза становить 1 – 3 мг/кг маси тіла на добу іповинна уточнюватись у цих межах залежно від клінічної відповіді (яка проявляється через тижні або місяці лікування) та гематологічної толерантності.
При появі терапевтичного ефекту підтримуюча доза зменшується до рівня, при якому цей терапевтичний ефект підтримується. При відсутності терапевтичного ефекту через 3 місяці лікування слід переглянути доцільність призначенняІмурану. Однак при лікуванні запальних захворювань кишечнику тривалість лікування становить не менше 12 місяців і терапевтичний ефект може виявитисьтільки після 3 – 4 місяців лікування.
Підтримуюча доза може бути у межах від менше 1 мг/кг маси тіла до 3мг/кг маси тіла на добу, залежно від клінічного стану та індивідуальної відповіді пацієнта, включаючи гематологічну толерантність[LY1] .
Застосування у хворих похилого віку: див. “Застосування у пацієнтів з нирковою та/або печінковою недостатністю”.
Досвід застосування Імурану у хворих похилого віку обмежений. Хоча доступні дані свідчать, що частота побічної дії у хворих похилого віку, які лікуються Імураном, не відрізняється від такої в інших пацієнтів, рекомендується підтримувати дози на нижній межі норми.
Особливу увагу слід приділити контролю за гематологічною відповіддю та зменшувати підтримуючу дозудо мінімально необхідної.
Застосування у пацієнтів з нирковою та/або печінковою недостатністю.
У пацієнтів знирковою та/або печінковою недостатністю слід застосовувати мінімальні дози терапевтичного діапазону (див. “Спеціальні застереження”).
Побічна дія.
Частота та характер побічної дії залежать від індивідуальної реакції хворого та методів застосування препарату. За частотою виникнення побічна дія класифікується таким чином: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), рідко (>1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000).
Інфекційні та інвазивні ускладнення
Дуже часто: вірусні, грибкові та бактеріальні інфекції у пацієнтів після трансплантації, які отримують лікування азатіоприном у комбінації з іншимиімуносуп ресорами.
Нечасто: вірусні, грибкові та бактеріальні інфекції у інших пацієнтів.
У пацієнтів, які лікуються Імураном самостійно або у комбінації зіншими імуносуп ресорами, особливо кортикостероїдами, підвищується чутливість до вірусної, грибкової та бактеріальної інфекції, включаючи важкі або атипові інфекції, що викликаються вірусами Varicella, herpes zoster та іншими інфекційними агентами.
Новоутворення доброякісні та злоякісні (включаючи кісти та поліпи)
Рідко: новоутворення, включаючи неходж кінські лімфоми, рак шкіри (меланома та не-меланома), саркома (Капоші та не-Капоші), рак шийки матки, гострий мієлолейкоз та мієлодисплазія.
Ризик виникнення неходж кінської лімфоми та інших злоякісних пухлин, переважно раку шкіри (меланома та не-меланома), саркоми (Капоші та не-Капоші) та раку шийки матки збільшується у хворих, які лікуються імуносупресивнимипрепаратами, особливо у хворих після трансплантації. Тому терапія Імураномповинна підтримуватись на мінімально ефективних дозах. Збільшення ризику розвитку неходж кінської лімфоми у хворих на ревматоїдний артрит, які лікуютьсяімуносупресивними препаратами, порівняно з загальною популяцією хворих найбільш ймовірно пов’язано з самим захворюванням. Є поодинокі повідомлення про випадки гострого мієлоїдного лейкозу та мієлодисплазії (інколи асоційованого з хромосомними абераціями).
Кров та лімфатична система
Дуже часто: пригнічення функції кісткового мозку, лейкопенія.
Часто: тромбоцит опенія.
Нечасто: анемія.
Рідко: агранулоцит оз, панцитопенія, а пластична анемія, мегалобластичнаанемія, еритроїдна гіпоплазія.
Застосування Імурану може бути пов’язане з дозозалежним і загалом оборотним пригніченням кісткового мозку, що проявляється частіше всього як лейкопенія, інколи – як анемія та тромбоцит опенія, рідко – як агранулоцит оз, панцитопенія та а пластична анемія. Особливо це характерно для пацієнтів, схильних до мієлотоксичності, наприклад, тих хворих, у яких спостерігається дефіцит тіопуринметилтрансфер ази (ТПМТ), ниркова або печінкова недостатність. Також це стосується пацієнтів, яким не була знижена доза Імурану при одночасному призначенні алопуринолу.
При терапії Імураном відзначалось оборотне дозозалежне збільшення об’єму еритроцитів та вмісту в них гемоглобіну. Також спостерігалисямегалобластичні зміни кісткового мозку, але тяжка мегалобластична анемія таеритроїдна гіпоплазія зустрічаються рідко.
Імунна система
Не часто: реакції гіпер чутливості.
Дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальнийнекроліз.
Ряд різних клінічних синдромів, що є проявами підвищеної чутливості, мали місце періодично після застосування Імурану. Клінічні симптоми включали загальне нездужання, запаморочення, нудоту, блювання, діарею, гарячку, озноб, екзантему, висип, васкуліт, міалгію, артралгію, гіпотензію, порушення функції нирок, порушення функції печінки та холестаз (див. реакції з боку шлунково-кишкового тракту).
У багатьох випадках при повторному призначенні Імурану побічні явища виникали знову.
У більшості випадків негайна відміна препарату та призначення при необхідності підтримуючої терапії веде до одужання.
У разі інших значних патологічих змін в організмі були поодинокі повідомлення про смертельні випадки.
Після перенесеної реакції гіпер чутливості необхідність продовження терапії Імураном повинна бути ретельно виважена на індивідуальній основі.
Легені та грудна клітка
Дуже рідко: оборотний пневмоніт.
Шлунково-кишковий тракт
Часто: нудота.
Нечасто: панкреатит.
Дуже рідко: коліт, дивертикуліт та перфорація кишечнику у хворих після трансплантації, тяжка діарея у хворих на запальні захворювання кишечнику.
У деяких пацієнтів після першого прийому Імурану може з’явитись нудота, якої можна уникнути, приймаючи таблетки після їжі.
Серйозні ускладнення, такі як коліт, дивертикуліт та перфорація кишечнику описані у хворих після трансплантації органів, які знаходились наімуносупресивній терапії. Тяжка діарея, що відновлювалася при повторному призначенні Імурану, спостерігалась при лікуванні Імураном пацієнтів з запаленням кишечнику. Вірогідність того, що загострення симптомів можуть бутидозозалежними, повинна братись до уваги при лікуванні таких пацієнтів.
Повідомлялось про випадки панкреатиту у невеликої кількості пацієнтів, особливо у хворих після трансплантації нирок та пацієнтів із запаленням кишечнику. Точно встановити зв’язок панкреатиту з призначенням одного конкретного препарату встановити важко, хоча у деяких випадках при повторному призначенні Імурану симптоми відновлювалися.
Гепатобіліарна система
Нечасто: холестаз та порушення функції печінки.
Рідко: життєво небезпечне ураження печінки.
На фоні лікування Імураном інколи повідомлялось про випадки холестазута порушення функції печінки, що звичайно повертались до норми після відміни препарату. Це може бути пов’язано з симптомами реакції гіпер чутливості.
Дуже рідко на фоні хронічного застосування азатіоприну, особливо у пацієнтів після трансплантації органів, може виникнути життєво небезпечне ураження печінки. Гістологічні дані включають розширення синусоїд, пурпуру печінки, венооклюзивний стан та нодулярну регенеративну гіперплазію. У деяких випадках відміна азатіоприну призводила до тимчасового або стабільного покращання гістологічних явищ та симптомів з боку печінки.
Шкіра та підшкірні тканини
Рідко: алопеція.
Спостерігається у деяких пацієнтів, які отримують азатіоприн та іншуімуносупресивну терапію. У багатьох випадках цей стан проходив сам по собі, незважаючи на продовження терапії. Чіткого взаємозв’язку між прийомомазатіоприну та алопецією не встановлено.
Протипоказання.
Імуран протипоказаний хворим з відомою гіперчутливістю до азатіопринута інших компонентів препарату. Гіпер чутливість до 6-меркаптопурину.
Передозування.
Симптоми
Немотивовані інфекції, поява виразок у горлі, синців та кровотеч є основними симптомами передозування Імурану і є результатом пригнічення кісткового мозку, максимум якого настає через 9 – 14 днів. Ці симптоми характерніші для хронічного передозування, аніж для гострого. Є повідомлення про хворого, що прийняв разову дозу у 7,5 г азатіоприну, що негайно викликало нудоту, блювання та пронос, з подальшим розвитком помірної лейкопенії та порушення функції печінки.
Лікування
Специфічного антидоту немає. Призначають промивання шлунка. Подальший моніторинг, включаючи контроль гематологічних показників, необхідний для швидкого лікування будь-якого побічного ефекту, що може виникнути. Терапевтична цінність діалізу невідома, хоча азатіоприн частково діалізується.
Особливості застосування.
Застосування Імурану є потенційно небезпечним. Тому він повинен призначатися тільки у тому разі, коли існує можливість адекватного контролю захворим з метою виявлення токсичних ефектів протягом всього періоду лікування.
Рекомендується протягом перших 8 тижнів лікування Імураном щотижня або частіше (при використанні високих доз або при наявності важкої ниркової та печінкової недостатності) проводити повні аналізи крові, включаючи підрахунок тромбоцитів. В подальшому частоту аналізів крові можна зменшити, але не менше, ніж до 1 разу на місяць, у крайньому випадку – не менше, ніж
1 аналіз у 3 місяці.
Пацієнти, що отримують Імуран, повинні негайно повідомляти свого лікаряпро появу у них інфекцій, раптових синців або кровотеч та інших проявів пригнічення кісткового мозку.
Дуже рідко у деяких пацієнтів з дефіцитом ферментутіопуринметилтрансфер ази (ТПМТ) може бути незвично збільшена чутливість домієлосупресивного ефекту азатіоприну, що може призводити до швидкого пригнічення кісткового мозку на фоні лікування Імураном. Ці явища можуть загострюватися при одночасному призначенні препаратів, що пригнічують ТПМТ, наприклад, олсалазину, месалазину та сульфасалазину. Також повідомлялось про можливий взаємозв’язок між зменшенням ТПМТ активності та виникненням вторинної лейкемії та мієлодисплазії у деяких хворих, які лікуються 6-меркаптопурином (активним метаболітом азатіорину) у комбінації з іншими цито токсичними препаратами. Хоча в деяких лабораторіях проводять тести на визначення дефіцитуТПМТ, такі тести не виявляють всіх пацієнтів з ризиком виникнення тяжкої токсичності. Тому слід проводити ретельний контроль аналізів крові пацієнта.
Ниркова та/або печінкова недостатність
Очікувалось, що токсичністьІмурану буде збільшуватись при наявності ниркової недостатності, але в результаті досліджень це не підтвердилось. Однак рекомендується дозу встановлювати на нижній межі рекомендованого діапазону та ретельно контролю ватигематологічну відповідь. При появі гематологічної токсичності доза повинна бути зменшена далі.
З обережністю слід призначати Імуран хворим з печінковою недостатністю, необхідно регулярно контролю вати аналізи крові та печінкові функціональні тести. Метаболізм Імурану у цих хворих може порушуватися, тому доза встановлюється на нижній межі рекомендованого діапазону. При появі гематологічної або печінкової токсичності доза повинна бути зменшена далі.
Обмежена кількість даних свідчить, що Імуран шкідливий для пацієнтів з дефіцитом гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансфер ази (синдромом Леша –Найхана). Таким чином, враховуючи порушення метаболізму у таких пацієнтів, не рекомендується призначати їм Імуран.
Мутагенність
Хромосомні порушення спостерігались як у чоловіків, так і у жінок, якіліувались Імураном, однак важко оцінити роль Імурану у розвитку цих порушень. Хромосомні порушення, що зникали з часом, спостерігались у лімфоцитах нащадків пацієнтів, які лікувались Імураном. За винятком дуже рідких випадків ніяких наявних ознак фізичних порушень у нащадків пацієнтів, які лікувались Імураном, виявлено не було. При лікуванні ряду захворювань азатіоприном та УФ хвилями спостерігався синергічний кластогенний ефект.
Фертильність
Одужання від хронічної ниркової недостатності після трансплантації нирок та застосування Імурану супроводжувалось підвищенням фертильності у жінокі чоловіків.
Канцерогенність
Ризик виникнення неходж кінської лімфоми та інших злоякісних пухлин, переважно раку шкіри ( меланома та не-меланома), саркоми (Капоші та не-Капоші) та раку шийки матки збільшується у хворих, які лікуються імуносупресивнимипрепаратами. Цей ризик більше пов’язаний з інтенсивністю та тривалістюімуносупресивної терапії, ніж з конкретним препаратом, що призначається. Єповідомленння про те, що зменшення або відміна імуносупресивного лікування призводи ладо часткового або повного регресу неходж кінської лімфоми та саркоми Капоші.
Пацієнти, які отримують декілька імуносупресивних препаратів, мають великий ризик надто великого пригнічення імуннної системи, тому терапіяІмураном повинна підтримуватись на мінімально ефективних дозах. Як і для всіх пацієнтів з підвищеним ризиком виникнення раку шкіри, слід обмежити вплив сонячного проміння та УФ опромінення, носити відповідний одяг та застосовувати сонцезахисні креми з високим коефіцієнтом захисту.
Інфекції, викликані вірусом Varicella Zoster
Інфекції, викликані вірусом Varicella Zoster, можуть ставати тяжчими під час лікування імуносупресантами. Слід бути обережними, особливо з огляду на наступне: перед призначенням імуносупресантів слід перевірити, чи мав пацієнт захворювання, викликані вірусом Varicella Zoster. Для цього буде корисним серологічне тестування. У разі відсутності в анамнезі впливу цього вірусу, слід уникати контакту з індивідуумами з вітряною віспою або herpes zoster. У разі присутності впливу вірусу слід уникати контакту з хворими на вітряну віспу абоherpes zoster та вирішити питання про пасивну імунізацію
Varicella Zoster імуноглобуліном. При інфікуванні вірусом VaricellaZoster слід вжити необхідних заходів, що включають антивірусну та підтримуючу терапію.
Вагітність та лактація
Імуран не слід призначати під час вагітності без ретельної оцінки переваги очікуваної користі над можливим ризиком застосування препарату.
Є дані про передчасні пологи та народження дітей з низькою масою тілапри застосуванні Імурану жінками під час вагітності, особливо у сполученні із кортикостероїдами. Повідомлень про тератогенність Імурану недостатньо, але, які при прийомі всіх цитотоксичних препаратів, при його прийомі слід застосовувати адекватну контрацепцію, оскільки є поодинокі дані про спонтанні аборти при застосуванні Імурану матір’ю або батьком.
Азатіоприн та його метаболіти проникають через плаценту. У деякої кількості немовлят, матері яких лікувались азатіоприном під час вагітності, спостерігались лейкопенія та тромбоцит опенія. Тому надзвичайна увага повинна приділятися контролю за станом крові у жінок під час вагітності.
У жінок, що годують груддю під час лікування азатіоприном, у грудному молоці виявляється 6-меркаптопурин.
Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами
Даних про вплив азатіоприну на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами немає і він не може бути зумовлений фармакологічними особливостями препарату.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Алопуринол/оксипуринол/тіопуринол
При одночасному застосуванні алопуринолу, оксипуринолу та тіопуринолу з 6-меркаптопурином або азатіоприном дози останніх слід зменшувати на ¼ від звичайних.
Нейро-м’язові блокатори
Імуран потенціює дію деполяризуючих нейро-м’язових блокаторів, таких яксукцинілхолін, та може зменшувати дію недеполяризуючих блокаторів, таких яктубо курарин.
Варфарин
При одночасному застосуванні з азатіоприном антикоагулянт ний ефектварфарину зменшується.
Цитостатики/мієлосупресори
По можливості слід уникати одночасного застосування з цитостатиками та препаратами з мієлосупресивним ефектом, такими як пеніциламін. Є повідомлення про виникнення серйозних гематологічних змін при одночасному застосуванніІмурану та ко-тримоксазолу. Є також повідомлення про можливий розвиток гематологічних відхилень при одночасному застосуванні Імурану та каптоприлу. Імовірно також, що циметидин та індометацин можуть мати мієлосупресивний ефект, що буде посилюватись одночасним застосуванням Імурану.
Аміно саліцилати
Існують свідоцтва, що in vitro похідні аміно саліцилатів (олсалазин, меслазин або сульфосалазин) пригнічують фермент ТПМТ, тому їх треба з обережністю призначати разом з Імураном.
Інші взаємодії
Фуросемід може впливати на метаболізм азатіоприну in vitro, але це немає клінічного значення.
Вакцини
Імуносупресивна активність Імурану може мати атиповий та потенційно негативний вплив на дію живих вакцин, тому застосування живих вакцин хворим, що знаходяться на лікуванні Імураном, протипоказане (за теоретичними даними).
Можлива послаблена відповідь на неживі вакцини; подібна реакція спостерігалася на вакцину гепатиту В при введенні її хворим, які лікувалиськомбінацією азатіоприну та кортикостероїдів.
За даними клінічного вивчення було встановлено, що стандартні терапевтичні дози Імурану не порушують реакцію на введення полівалентної пневмококової вакцини.
Умови та термін зберігання. Источник
Термін придатності – 5 років. Зберігати у захищеному від світла та недоступному для дітей місці при температурі нижче 25°С.
Смотрите также: Цены на Имуран в аптеках