ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
АРАВА™
( ARAVA®)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: лефлуномід; N-(4’-трифторметил феніл)-5-метил-
ізоксазол-4-карбоксіамід;
основні фізико-хімічні властивості: таблетки 10 мг - круглі, двоопуклі, білого або майже білого кольору, вкриті оболонкою, з гравіруванням з одного боку: “ZBN”;
таблетки 20 мг – тригранні, жовтуватого або жовто-коричневого кольору, вкриті оболонкою, сферичної форми, з гравіруванням з одного боку: “ZBO”;
таблетки 100 мг - круглі, двоопуклі, білого або майже білого кольору, вкриті оболонкою, з гравіруванням з одного боку: «ZBP”;
склад: 1 таблетка 10 мг містить 10 мг активної речовини лефлуноміду;
допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, повідон К 25, кросповідон, колоїдний безводний оксид кремнію, магнію стеарат, лактози моногідрат;
оболонка таблетки: гіпромелоза 5 mPas (гідроксипропілм етилцелюлоза), тальк, титану діоксид (Е 171), макрогол 8000;
1 таблетка 20 мг містить 20 мг активної речовини лефлуноміду;
допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, повідон К 25, кросповідон, колоїдний безводний оксид кремнію, магнію стеарат, лактози моногідрат;
оболонка таблетки: гіпромелоза 5 mPas (гідроксипропілм етилцелюлоза), тальк, титану діоксид (Е 171), макрогол 8000; заліза оксид жовтий;
1 таблетка 100 мг містить 100 мг активної речовини лефлуноміду;
допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, повідон К 25, тальк, кросповідон, колоїдний безводний оксид кремнію, магнію стеарат, лактози моногідрат;
оболонка таблетки: тальк, гіпромелоза 5 mPas (гідроксипропілм етилцелюлоза), титану діоксид (Е 171), макрогол 8000.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС L04А А 13.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Лефлуномід - імуномодулюю чий препарат ізоксазолового ряду. Він de novo блокує синтез піримідину шляхом зворотного блоку ферменту дигідрооротатдегідрогенази, що виявляється антипроліферативними ефектами відносно активованих лімфоцитів, які відіграють важливу роль у патогенезі ревматичних захворювань, таких як ревматоїдний артрит (РА). Подібний механізм дії може відігравати роль у позитивних ефектах при псоріатичному артриті (ПсА), а також при шкірних проявах псоріазу, який також є ауто імунним Т-клітинно-опосередкованим захворюванням. Гістопатогенез РА і ПсА подібний щодо підвищених рівнів HLA-DLR-позитивних T-клітин, вищої регуляції основної гістосумісності антигенів класу ІІ в синовіальній оболонці і синовіальній рідині і підвищеній експресії типових запальних цитокінів, таких як тумор-некротичний фактор (ТНФ).
Фармакокінетика. Лефлуномід швидко перетворюється в активний метаболіт А 771726 шляхом первинного метаболізму в стінці кишечнику і в печінці. У дослідженнях з міченим 14С-лефлуномідом у трьох здорових добровольців змінений лефлуномід було виявлено у плазмі, сечі, фекаліях. В інших дослідженнях незмінений лефлуномід дуже рідко і в незначних концентраціях виявляли в плазмі. Єдиним міченим метаболітом, який виявляли в плазмі, був А 771726. З цим метаболітом пов’язана практично вся активність лефлуноміду in vivo.
Абсорбція. Дані відносно абсорбції, отримані в дослідженнях з 14С-лефлуномідом, свідчать, що абсорбується щонайменше 82–95% препарату. Період досягнення максимальної концентрації А 771726 в плазмі крові досить варіабельний (від 1 до 24 годин після однократного введення препарату). На ступінь абсорбції прийом їжі не впливає.
Встановлено, що тривалість періоду для досягнення стабільної концентрації препарату у плазмі становить приблизно два місяці щоденного прийому (за умови, що на початку лікування не застосовується ударна доза). У дослідженнях з багаторазовим введенням препарату хворим на ревматоїдний артрит фармакокінетичні параметри А 771726 були лінійними для будь-якої дози в інтервалі від 5 до 25 мг. У цих дослідженнях клінічний ефект був тісно пов’язаний з концентрацією А 771726 у плазмі та добовою дозою лефлуноміду. При дозі 20 мг/добу середня концентрація А 771726 у плазмі становить 35 мкг/мл. Концентрація препарату в плазмі при багатократному прийомі перевищує таку при однократному у 33-35 разів.
Розподіл. У плазмі людини А 771726 інтенсивно зв’язується з білком (альбуміном). Незв’язана фракція А 771726 становить близько 0,62%. Зв’язування А 771726 є лінійним у всьому діапазоні терапевтичних концентрацій. Високий ступінь зв’язування А 771726 з білком може призвести до витіснення з такого зв’язку інших препаратів, проте жодних клінічно достовірних відомостей, які підтверджували б ці явища, не існує. За наявності активного зв’язування з білком об’єм розподілу А 771726 невеликий (приблизно 11 літрів).
Метаболізм. Лефлуномід метаболізується до первинного (А 771726) та великої кількості метаболітів у незначних концентраціях, включно з ТФМА (4-трифлуорометиланілін). Метаболічна трансформація лефлуноміду в А 771726 і подальший метаболізм А 771726 не контролюються одним певним ферментом і відбуваються в мікросомальних і цитозольних клітинних фракціях. Дослідження взаємодії з використанням циметидину (неспецифічного інгібітору цитохрому Р 450) та рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому Р 450) свідчать, що in vivo CYP ферменти лише незначною мірою беруть участь у метаболізмі лефлуноміду.
Виведення. Виведення А 771726 відбувається повільно і характеризується кліренсом приблизно 31 мл/год. Період напів виведення у хворих дорівнює приблизно двом тижням. Після введення міченої дози лефлуноміду радіо активність рівною мірою підвищувалась у фекаліях і в сечі. А 771726 виявляли в сечі і у фекаліях через 36 днів після однократного введення препарату. Основними метаболітами в сечі були глюкуроніди, похідні лефлуноміду і оксанілова кислота (похідне А 771726). Головний компонент, що був наявний у фекаліях, - А 771726.
Пероральне введення хворому суспензії активованого вугілля або холестираміну значно прискорює і збільшує виведення А 771726. Вважають, що подібний ефект виникає завдяки механізму шлунково-кишкового діалізу та/або перериванню кишково-печінкової рециркуляції.
Фармакокінетика при нирковій недостатності. 100 мг лефлуноміду вводили однократно трьом хворим, які перебувають на хронічному гемодіалізі, і трьом хворим, які перебувають на постійному перитонеальному діалізі (ППД).
Фармакокінетика А 771726 у пацієнтів, яким здійснюється ППД, подібна до такої у здорових добровольців. Швидшу елімінацію А 771726 спостерігали у хворих, яким проводили гемодіаліз. Це було спричинено не екстракцією препарату в діалізаті, а заміщенням у сполуках з білками. Популяційний кінетичний аналіз в усіх цих 6 пацієнтів показав, що, незважаючи на зростання кліренсу А 771726 приблизно удвічі, термінальний період півжиття елімінації подібний до такого у здорових осіб, оскільки об`єм розподілу також зростає.
Фармакокінетика при печінковій недостатності. Даних про фармакокінетику лефлуноміду при печінковій недостатності немає. Оскільки активний метаболіт А 771726 має високий ступінь зв’язування з білком і виводиться шляхом печінкового метаболізму і жовчовиділення, порушення функції печінки може впливати на ці процеси.
Вікові особливості. Фармакокінетика в осіб до 18 років не вивчалась. Дані про фармакокінетику в осіб похилого віку (старше 65 років) досить обмежені, проте подібні до фармакокінетичних даних в осіб молодшого віку.
Показання для застосування.
• Лікування активної фази ревматоїдного артриту у дорослих пацієнтів.
• Лікування активної фази псоріатичного артриту.
Спосіб застосування та дози. Лікування лефлуномідом повинен призначати і контролю вати спеціаліст, який має необхідний досвід лікування ревматоїдного артриту.
Терапія лефлуномідом починається з дози насичення, яка дорівнює 100 мг 1 раз на добу протягом трьох днів. Надалі рекомендована підтримуюча доза становить 20 мг 1 раз на добу при ревматоїдному артриті. Якщо підтримуюча доза 20 мг погано переноситься пацієнтом, доза може бути зменшена до 10 мг 1 раз на добу.
Рекомендована підтримуюча доза для лікування активної фази псоріатичного артриту становить 20 мг 1 раз на добу.
Лікувальний ефект починає виявлятися через 4 тижні від початку лікування і може посилюватись протягом 4-6 місяців від початку лікування. Як правило, препарат слід приймати тривалий час.
Пацієнти похилого віку. Для пацієнтів старше 65 років корекція дози не потрібна.
Спосіб застосування. Таблетки слід ковтати не розжовуючи та запивати достатньою кількістю води.
Побічна дія. Серцево-судинна система: підвищення артеріального тиску (як правило, незначне). Шлунково-кишковий тракт: пронос, нудота, блювання, анорексія, захворювання слизової оболонки рота (афтозний стоматит, виразки на губах), біль у черевній порожнині, підвищення показників печінкових тестів - трансаміназ (глутамін- гама трансфер ази), лужної фосфатази, білірубіну; рідко спостерігаються порушення функції печінки у вигляді гепатиту, холестазу, жовтяниці; дуже рідко - тяжкі ураження печінки (печінкова недостатність, гострий печінковий некроз з можливим фатальним наслідком), панкреатит.
Порушення обміну речовин: зменшення маси тіла (як правило, незначне). Нервова система: головний біль, запаморочення, астенія, парестезія. У деяких випадках спостерігались порушення смакових відчуттів, неспокій; дуже рідко – периферична нейропатія. Опорно-руховий апарат: тендовагініт. Шкіра та шкірні покриви: посилене випадання волосся, екзема, сухість шкіри. В окремих випадках - синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, поліморфна еритема, можливі алергічні реакції (висипання (макулопапульозні), свербіж, кропив’янка).
Дихальна система: дуже рідко - інтерстиціальна пневмонія з можливим фатальним наслідком. Тому необхідно ретельне обстеження пацієта при виникненні таких побічних явищ, як кашель і задишка, з метою вирішення питання щодо можливості подальшого лікування лефлуномідом.
Система кровотворення і лімфатична система: лейкопенія ( >2 x 109/л (>2 г/л) та <2 x 109/л (<2 г/л)), анемія, незначна тромбоцит опенія, еозинофілі я, панцитопенія (можливо, внаслідок антипроліферативної дії препарату), рідко – агранулоцит оз, васкуліт.
При прийомі лефлуноміду можлива незначна гіперліпідемія, гіпокаліємія. Рівень сечової кислоти в плазмі крові, як правило, зменшується.
Дуже рідко можуть виникати анафілактичні/анафілактоїдні реакції, сепсис з можливим фатальним наслідком.
Протипоказання. Препарат Арава™ протипоказаний хворим з підвищеною чутливістю до лефлуноміду або будь-якого іншого інгредієнта препарату; застосування препарату протипоказано вагітним і жінкам дітородного віку, які не застосовують надійної контрацепції в період лікування або після лікування, за умови, що рівень активного метаболіту А 771726 в плазмі становить більше 0,02 мг/л.
Необхідно виключити можливість вагітності перед початком лікування лефлуномідом!
Лефлуномід протипоказаний жінкам, які годують груддю, і дітям до 18 років.
Передозування. Не повідомлялося про прояви побічних ефектів у більшості випадків надходження інформації про передозування. Побічні дії, які виникали, відповідали інформації щодо безпеки застосування для препарату Арава™.
Повідомляли про випадки хронічного передозування у пацієнтів, які приймали Араву™ у добових дозах у п`ять разів більших за рекомендовані, а також про випадки гострого передозування препарату в дорослих і дітей. Найчастішими небажаними ефектами, які спостерігались, були діарея, біль у животі, лейкопенія, анемія та погіршення показників функції печінки.
Лікування передозування. У випадках передозування рекомендовано застосовувати холестирамін або активоване вугілля з метою прискорення виведення препарату з організму.
Призначення холестираміну перорально по 8 г три рази на добу дозволило зменшити рівень вмісту А 771726 в плазмі крові у трьох здорових добровольців приблизно на 40 % протягом 24 годин і на 49-65 % – протягом 48 годин від початку його застосування.
Застосування активованого вугілля (суспензія, приготована з порошку) перорально або через назог астральний зонд (50 г з інтервалом 6 годин, чотири рази на добу) дозволило зменшити рівень вмісту активного метаболіту А 771726 в плазмі на 37% протягом 24 годин і на 48 % – протягом 48 годин від початку його застосування.
Процедуру елімінації можна повторювати за наявності клінічних показань.
Дослідження з проведенням гемодіалізу та хронічного перитонеального діалізу (СAPD) вказують на те, що первинний метаболіт лефлуноміду А 771726 не діалізується.
Особливості застосування. Внаслідок тривалого періоду напів виведення активного компонента препарату побічні дії можуть виникати або продовжуватись після припинення прийому Арави™. У разі виникнення тяжких побічних реакцій або за необхідності швидкого зменшення концентрації препарату в організмі слід призначити холестирамін або активоване вугілля.
Застосування при порушеннях функції гепато-біліарної системи.
Оскільки активний метаболіт лефлуноміду А 771726 зв’язується з протеїнами і виводиться шляхом печінкового метаболізму з жовчю, препарат Арава™ не слід призначати хворим з тяжкими порушеннями функції печінки. Перед початком лікування лефлуномідом, а також кожні 2 тижні протягом перших 6 місяців лікування та кожні 8 тижнів у подальшому слід перевіряти рівень АЛТ і досліджувати розгорнутий загальний аналіз крові, включаючи диференційований підрахунок клітин білої крові і тромбоцитів. У випадку стійкого підвищення активності АЛТ у 2-3 рази вище верхньої нормальної межі зменшення дози з 20 до 10 мг на добу дозволяє продовжити лікування за умови ретельного контролю концентрації препарату у крові. Якщо після зменшення дози утримується стійке підвищення рівня АЛТ (у 2-3 рази і більше) вище верхньої нормальної межі, слід відмінити лікування лефлуномідом. З метою швидкого зменшення концентрації А 771726 рекомендовано застосування холестираміну.
Існує декілька повідомлень про випадки тяжкого ураження печінки (в окремих випадках з фатальним завершенням) при лікуванні лефлуномідом. Зважаючи на те, що у більшості випадків причинно-наслідкового зв’язку з прийомом лефлуноміду не було встановлено і існувало багато супутніх несприятливих факторів, слід наголосити на необхідності ретельного виконання рекомендацій щодо контролю пацієнтів з порушеною функцією печінки.
Застосування при гематологічних та імунологічних порушеннях.
У хворих, які перед початком лікування лефлуномідом мали анемію, лейкопенію і/або тромбоцит опенію, а також у хворих з порушенням або пригніченням функції кісткового мозку ризик виникнення гематологічних ускладнень зростає.
Перед початком лікування лефлуномідом необхідно виконати розгорнутий загальний аналіз крові включно з підрахунком кількості тромбоцитів.
Слід проводити регулярний контроль розгорнутого загального аналізу крові, включно з підрахунком кількості тромбоцитів, у наступних групах пацієнтів:
у пацієнтів, яким нещодавно проводилась або проводиться одночасно з прийомом Арави™ терапія імуносуп ресорами або препаратами з гемато токсичними властивостями, особливо якщо лікування лефлуномідом розпочато без урахування періоду, необхідного для цілковитої елімінації таких препаратів з організму;
у пацієнтів з анамне стичними даними про відповідні гематологічні порушення;
у пацієнтів з відповідними гематологічними відхиленнями від норми з причин, відмінних від захворювання на артрит.
Лікування лефлуномідом не рекомендовано пацієнтам з тяжкими імунодефіцит ними станами (наприклад хворим на СНІД), значними порушеннями функції кісткового мозку та при тяжкому перебігу інфекцій.
При появі тяжких гематологічних реакцій включно з панцитопенією слід припинити застосування Арави™ та будь-яких препаратів, які пригнічують функцію кісткового мозку, і застосувати процедуру швидкої елімінації лефлуноміду з організму.
Ризик побічних ефектів з боку кровотворення значно зростає, якщо одночасно з прийомом лефлуноміду використовуються потенційно мієлотоксичні препарати (а також при їх застосуванні перед і після лікування лефлуномідом). У таких випадках може зростати частота інфекційних ускладнень (зокрема риніту, бронхіту і пневмонії). Пацієнти можуть ставати більш сприйнятливими до інфекцій, включаючи опортуністичні, при застосуванні лікарських засобів, таких як лефлуномід, що є імуносупресантами.. Інфекції можуть потребувати раннього та інтенсивного лікування, оскільки їх перебіг може бути тяжким. При виникненні серйозної інфекції, може з'явитися потреба у перериванні лікування лефлуномідом та у призначенні процедури елімінації лефлуноміду з організму. (див. розділ “Передозування”)
Застосування для лікування у пацієнтів з нирковою недостатністю. Слід зважати, що активний метаболіт лефлуноміду А 771726 активно зв’язується з білками плазми. Хворим з нирковою недостатністю лефлуномід слід призначати з обережністю.
Контроль артеріального тиску.
Вимірювання артеріального тиску слід проводити перед початком лікування лефлуномідом і надалі регулярно контролю вати його під час лікування.
Застосування препарату для лікування у чоловіків.
Немає ніяких конкретних даних щодо загрози патологічного впливу на майбутній плід з боку чоловіків, які приймають препарат Арава™. Проте, з метою мінімізації можливого ризику чоловікам перед зачаттям дитини слід припинити прийом препарату і застосувати спеціальну процедуру елімінації лефлуноміду з організму (ідентичну описаній для жінок – див. нижче).
Вагітність і грудне вигодовування. Необхідно виключити можливість вагітності перед початком лікування лефлуномідом.
Хворі повинні бути попереджені, що у випадку затримки місячних або за наявності інших ознак, що вказують на настання вагітності, вони повинні негайно повідомити про це лікаря з метою діагностики вагітності. Якщо тест виявиться позитивним, лікар повинен зважити ризик, якого може зазнати вагітна, приймаючи препарат, і повідомити про це пацієнтку.
При першій затримці місячних можливо зменшити ризик для плоду у зв'язку з прийманням лефлуноміду за рахунок швидкого зниження рівня активного метаболіту в крові шляхом призначення процедури елімінації лефлуноміду з організму, яка описується нижче.
Жінкам, які приймають лефлуномід і бажають завагітніти, рекомендують виконати одну з процедур елімінації лефлуноміду з метою максимального зменшення можливого токсичного впливу А 771726 на плід (концентрація А 771726 нижча за 0,02 мг/л вважається пов’язаною з мінімальним ризиком для плода): після припинення прийому лефлуноміду застосовують холестирамін у дозі 8 г три рази на добу протягом 11 днів або по 50 г активованого вугілля чотири рази на добу протягом 11 днів. Незалежно від обраного способу елімінації препарату, до моменту запліднення слід двічі, з інтервалом щонайменше 14 днів, перевіряти концентрацію А 771726 у плазмі, після чого зачекати із заплідненням протягом 45 днів з моменту, коли в аналізі вперше зафіксована концентрація А 771726 нижче 0,02мг/л.
Слід інформувати жінок дітородного віку про те, що без застосування процедури елімінації після припинення лікування лефлуномідом “період очікування”, необхідний для можливості мати вагітність, становить два роки. Проте і після такого “періоду очікування” необхідно двічі, з інтервалом щонайменше 14 днів перевіряти рівень А 771726 для певності у тому, що його концентрація не перевищує 0,02 мг/л.
Дослідження на тваринах свідчать, що лефлуномід і його метаболіти потрапляють у грудне молоко. У зв’язку з цим жінкам, які годують груддю, протипоказаний прийом лефлуноміду.
Вакцинація.
Клінічних даних про ефективність і безпеку вакцинації в період прийому лефлуноміду немає, проте вакцинація живими вакцинами не рекомендована. Тривалий період напів виведення препарату вимагає визначення термінів, коли застосування живої вакцини може бути дозволено після припинення лікування лефлуномідом.
Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з машинами і механізмами.
У разі виникнення такого побічного ефекту, як запаморочення, може порушитися здатність пацієнта концентрувати увагу та виявляти необхідну реакцію. У подібних випадках пацієнту слід утриматись від керування автомобілем і роботи з машинами і механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Посилення побічних явищ можливо у випадках нещодавнього попереднього, а також одночасного з Аравою™ застосування гепатотоксичних або гематотоксичних препаратів, а також при застосуванні цих препаратів після лікування Аравою™ без урахування періоду, необхідного для цілковитої елімінації препарату з організму.
Застосування холестираміну або активованого вугілля призводить до швидкого та значного зменшення концентрації активного метаболіту лефлуноміду.
При проведенні дослідження щодо взаємодії між лефлуномідом та метотрексатом було виявлено підвищення рівня печінкових ферментів.
Фармакокінетичної взаємодії між лефлуномідом (10-20 мг на добу) і метотрексатом (10-25 мг на тиждень) не виявлено.
In vivo продемонстрована відсутність взаємодії між лефлуномідом і трифазними контрацептивами.
Існують повідомлення про збільшення протромбі нового часу при використанні лефлуноміду в поєднанні з варфарином.
Використання лефлуноміду одночасно з протималярійними препаратами, які застосовуються для лікування ревматизму (хлорхінолони, гідроксихлорхінолони), препаратами золота (перорально або внутрішньом’язово), Д-пеніциламінами, азатіоприном та іншими імуносупресивними препаратами (циклоспорином, метотрексатом) дотепер вивчено недостатньо.
Дані про несумісність лефлуноміду з іншими препаратами відсутні.
Дослідження іn vitro свідчать, що A771726 інгібує активність цитохрому P4502C9 (CYP2C9). До лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою CYP2C9, належать фенітоін, тол бутамід, варфарин та багато не стероїдних протизапальних засобів.
Пацієнти, які отримували лікування препаратами групи не стероїдних протизапальних засобів і/або низькими дозами кортикостероїдів до початку лікування Аравою™, можуть
продовжувати їх прийом одночасно з Аравою™.
Умови та термін зберігання.
Зберігати при температурі не вище +25º С. Зберігати в оригінальній упаковці. Флакон з таблетками зберігати щільно закритим. Зберігати у місцях , недоступних для дітей.
Термін придатності - 36 місяців.
Умови відпуску. За рецептом.
Упаковка.
Таблетки по 10 мг або по 20 мг №30 (по 30 таблеток у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці);
таблетки по 100 мг №3 (по 3 таблетки в блістері; по 1 блістеру в картонній коробці).
Назва та адреса заявника лікарського засобу. «Авентіс Фарма Дойчланд ГмбХ», Німеччина, D-65926 Frankfurt am Main, Germany.
Назва та адреса виробника лікарського засобу. «Авентіс Фарма Дойчланд ГмбХ», Німеччина, D-65926 Frankfurt am Main, Germany.
Назва та адреса виробника лікарського засобу. “Узіфар”, Франція, 56, route de Choisy-au-Bac, 60205 Compiegne – France. Источник
Назва та адреса виробника лікарського засобу. “Авентіс Фарма Спесіаліте”, Франція, 56, route de Choisy-au-Bac, 60205 Compiegne – France.
Смотрите также: Цены на Арава в аптеках