ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЛАРІАМ
(LARIAM®)
Склад:
діюча речовина: mefloquine;
1 таблетка містить мефлохіну 250 мг у вигляді 274,09 мг мефлохіну гідро хлориду;
допоміжні речовини: полоксамер 3800, целюлоза мікрокристалічна, лактоза, моногідрат, крохмаль кукурудзяний, кросповідон, кальцію амонію альгінат, тальк, магнію стеарат.
Лікарська форма. Таблетки.
Фармакотерапевтична група. Протималярійні засоби. Код АТС Р 01В С 02.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування малярії, спричиненої штамами P. falciparum, стійкими до інших протималярійних препаратів; P. vivax та малярії змішаної етіології.
Профілактика малярії рекомендується особам, що від'їжджають у небезпечні щодо малярії регіони, особливо регіони з високим ризиком інфікування штамами P. falciparum, стійкими до інших протималярійних препаратів.
Невідкладна терапія (самодопомога): самостійно приймати як невідкладну терапію при підозрі на малярію, якщо звернутися за терміновою медичною допомогою немає можливості.
Протипоказання. Гіпер чутливість до мефлохіну, будь-яких компонентів препарату або близьких до нього препаратів (хініну, хінідину).
Комбіноване застосування з галофантрином, призначення галофантрину після лікування мефлохіном.
Депресія, психози, шизофренія, тривожні стани, судоми (в тому числі в анамнезі). Вагітність.
Спосіб застосування та дози. Внутрішньо, після прийому їжі, запиваючи великою кількістю води (не менше 200 мл), в 2-3 прийоми. Мефлохін має гіркий і злегка пекучий смак. Таблетки слід ковтати цілими. Для дітей або осіб, які не можуть проковтнути таблетку цілою, її можна подрібнити і розчинити в невеликій кількості води, молока або іншої рідини. Попередньо таблетки не слід виймати з блістера та тримати певний час без блістера, так як вони чутливі до вологи.
Профілактика. Дорослим та дітям з масою тіла понад 45 кг – 5 мг/кг (250 мг, 1 таблетка Ларіаму) 1 раз на тиждень. Дорослим та дітям з масою тіла 30-45 кг – 3/4 таблетки, 20-30 кг – 1/2 таблетки,
10-20 кг – 1/4 таблетки й при масі тіла 5-10 кг – 5 мг/кг (точна доза для дітей з масою тіла менше 10 кг може бути застосована тільки за рішенням лікаря та в умовах медичного закладу).
Щотижневі дози Ларіаму слід приймати завжди в той самий день тижня. Перший раз препарат слід прийняти не менше ніж за тиждень до прибуття в ендемічний щодо малярії регіон. Якщо це неможливо, необхідно призначити ударну дозу препарату. Для дорослих з масою тіла понад 45 кг доза препарату складає 1 таблетку Ларіаму (250 мг) на добу поспіль 3 днів підряд, а потім – по
1 таблетці на тиждень. Щоб зменшити ризик захворювання малярією після виїзду з ендемічного регіону, профілактику продовжують ще протягом 4 тижнів.
Якщо пацієнт приймає інші лікарські засоби, бажано розпочинати профілактику за 2-3 тижні до від'їзду, щоб переконатись у задовільній переносимості одночасно прийнятих препаратів.
Лікування. Рекомендована сумарна терапевтична доза мефлохіну становить 20-25 мг/кг.
| Маса тіла (кг) |
Сумарна доза |
Розподіл дози
на прийоми* |
5-10
10-20
20-30
30-45
45-60
> 60 |
½-1 таблетка
1-2 таблетки
2-3 таблетки
3-4 таблетки
5 таблеток
6 таблеток |
2 + 1
2 + 2
3 + 2
3 + 2 + 1
|
* Розподіл сумарної терапевтичної дози на 2-3 прийоми з інтервалом 6-8 годин може зменшити частоту і ступінь тяжкості побічних реакцій.
Досвіду застосування сумарних доз, що перевищують 6 таблеток, особами з дуже великою надлишковою масою тіла немає.
Дозування в особливих випадках.
Для осіб зі зниженим імунітетом, наприклад, для жителів ендемічних щодо малярії регіонів, може виявитися достатньою менша сумарна доза.
Якщо протягом 30 хвилин після прийому препарату у хворого виникло блювання, слід повторно прийняти повну дозу Ларіаму. Якщо блювання виникає через 30-60 хвилин після прийому, додатково призначають половину дози.
Після лікування малярії, спричиненої P. vivax, для усунення печінкових форм плазмодіїв показана профілактика рецидивів препаратами, що є похідними 8-аміно хіноліну (наприклад, примахіну).
Якщо повний курс лікування Ларіамом через 48-72 години не призводить до поліпшення стану хворого, необхідно вирішити питання про призначення іншого засобу. Якщо під час профілактики, проведеної за допомогою Ларіаму, розвивається малярія, лікар має ретельно продумати, який препарат вибрати для терапії. Про призначення галофантрину див. «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами».
При тяжкій гострій малярії Ларіам можна призначати після початкового внутрішньо венного курсу терапії хініном тривалістю не менше 2-3 днів. Більшості лікарських взаємодій, що призводять до розвитку побічних реакцій, можна запобігти, якщо приймати Ларіам не раніше, ніж через 12 годин після введення останньої дози хініну.
У регіонах із полі резистентними збудниками малярії може бути доцільним початкове лікування артемізиніном або його похідними, за яким продовжується, при можливості, терапія Ларіамом.
Самостійна невідкладна терапія. Початкова доза Ларіаму для хворих з масою тіла 45 кг і більше становить 15 мг/кг (3 таблетки, 750 мг). Якщо медична допомога продовжує залишатися недоступною протягом 24 годин та відсутні тяжкі побічні реакції, то через 6-8 годин можна прийняти другу частину сумарної терапевтичної дози 500 мг (для хворих з масою тіла 45 кг і більше – 2 таблетки). Хворі з масою тіла понад 60 кг через 6-8 годин після повторного прийому мають прийняти ще одну таблетку.
Для підтвердження або виключення можливого діагнозу хворим слід рекомендувати звертатися до лікаря навіть у тому випадку, коли після самостійного лікування вони почувають себе повністю здоровими.
Побічні реакції.
У дозах, що призначають для лікування гострої малярії, Ларіам може давати побічні реакції, які подібні до симптомів основного захворювання.
Найбільш поширені побічні реакції під час профілактики мефлохіном (нудота, блювання, запаморочення), як правило, є легкої ступені важкості, і вони можуть зменшуватись при тривалому застосування, незважаючи на зростання рівня препарату в плазмі крові.
Частота небажаних явищ під час профілактики мефлохіном (нудота, блювання, запаморочення) порівняно така сама, як і при застосуванні інших схем хіміопрофілактики. Профіль побічних дій мефлохіну характеризується домінуванням реакцій з боку психіки і нервової системи.
Рідше відзначаються наступні побічні реакції:
Метаболічні порушення та порушення з боку харчування: анорексія.
Порушення з боку психіки: найчастіше реєструються порушення з боку сну (безсоння, жахливі сновидіння), рідше – збудження, тривожність, депресія, зміна настрою, панічні атаки, сплутаність свідомості, галюцинації, агресивні, психотичні і параної дальні реакції.
Були зареєстровані окремі випадки суїцидних ідей, проте їх зв’язок з прийомом препарату не встановлений.
Нервова система: найчастіше реєструються запаморочення, порушення рівноваги, головний біль, сонливість. Рідше – втрата свідомості, судоми, порушення пам’яті, чутливі і рухові нейропатії (включаючи парестезії, тремор, атаксії). Були зареєстровані окремі випадки енцефалопатії.
З боку органів чуття: частіше – запаморочення, рідше – вестибулярні порушення, включаючи дзвін у вухах, зниження слуху, порушення зору.
Серцева система: рідше – тахікардія, пальпітація, брадикардія, порушення серцевого ритму, екстрасистолія, інші транзиторні порушення провідності, поодинокі випадки атріовентрикулярної блокади.
Судинна система: рідше – циркуляторні порушення (гіпотензія, гіпертензія, гіперемія).
Порушення з боку респіраторної системи та органів грудної клітки: рідше – диспное, поодинокі випадки пневмоніту алергічної етіології.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: частіше – нудота, блювання, діарея та біль у животі, рідше – диспепсія.
Шкіра та її придатки: рідше – висип, екзантема, еритема, кропив’янка, свербіж, набряк, алопеція, гіпергідроз, поодинокі випадки мультиформної ексудативної еритеми, синдром Стівенса-Джонсона.
Порушення з боку кістково-м'язової системи та м’яких тканин: рідше – м'язова слабкість, судоми у м'язах, міалгії, артралгії.
Організм у цілому: рідше – набряки, біль у грудній клітці, астенія, нездужання, втомлюваність, озноб, підвищення температури.
Через великий період напів виведення мефлохіну побічні реакції можуть розвиватися або зберігатися протягом кількох тижнів після останнього прийому препарату. У поодиноких випадках запаморочення чи вертиго та порушення рівноваги може спостерігатися протягом місяців після припинення лікування.
Дослідження in vitro і in vivo показали, що препарат не спричиняє гемолізу, пов'язаного з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.
Відхилення лабораторних параметрів: транзиторне підвищення рівня трансаміназ, лейкопенія чи лейкоцитоз, тромбоцит опенія.
Передозування. При передозуванні Ларіаму можуть виникнути симптоми, зазначені в розділі «Побічна дія», однак більше виражені. Лікування: викликати блювання, промити шлунок. При необхідності проводять симптоматичні та інтенсивні підтримуючі заходи, зокрема спрямовані на усунення порушень з боку серцево-судинної системи. Cпецифічного антидоту немає. Необхідно контролю вати геодинамічні показники, ЕКГ та нервово-психічний статус не менше 24 годин.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Препарат категорії С. При призначенні мефлохіну в дозах, які в 5-20 раз перевищують терапевтичні дози для людини, препарат мав тератогенну дію у мишей та пацюків та ембріотоксичну дію у кроликів. Проте досвід клінічного застосування Ларіаму не виявив у нього ніяких ембріотоксичних або тератогенних ефектів. Але Ларіам призначають у першому триместрі вагітності тільки в тому випадку, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Жінкам репродуктивного віку слід призначати лікування лише за умови застосування надійних методів контрацепції протягом усього часу прийому мефлохіну та протягом 3 місяців після його останньої дози. Однак при виникненні вагітності на фоні хіміопрофілактики малярії Ларіамом показань до її переривання немає.
Активність невеликих кількостей мефлохіну, що потрапляють у грудне молоко, невідома. Під час годування груддю препарат призначають лише у тому випадку, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для дитини. У грудних дітей, матері яких приймали Ларіам, побічні реакції не відзначені.
Діти. Досвід застосування Ларіаму для лікування дітей до 6 місяців або з масою тіла менше 5 кг обмежений.
Особливості застосування.
Як і при застосуванні інших лікарських засобів, реакції гіпер чутливості від порушень з боку шкіри легкого ступеня важкості до анафілаксії не можуть бути прогнозовані.
З обережністю застосовувати препарат при печінковій недостатності, вагітності (I триместр), годуванні груддю, епілепсії, психічних захворюваннях, дитячому віці до 6 місяців, вазі тіла до 5 кг, захворюваннях серця, віці старше 65 років, у комбінації з хініном та хінідіном.
Ларіам може збільшити ризик судом у хворих на епілепсію. Отже, таким пацієнтам препарат можна призначати тільки з метою лікування при наявності абсолютних показань до його застосування (Див. також розділ «Взаємодія»).
Після хініну або хінидіну приймати мефлохін можна не раніше, ніж через 12 годин.
При профілактичному призначені протягом тривалого часу (не бажано приймати препарат більше 1 року) необхідно періодично проводити аналіз показників функції печінки та офтальмологічне обстеження.
У хворих із порушенням функції печінки виведення мефлохіну може сповільнюватися, внаслідок чого концентрації препарату в плазмі крові підвищуються.
Через ризик подовжень інтервалу QTc, що потенційно загрожуюють життю, разом з Ларіамом для профілактики чи лікування малярії або протягом 15 тижнів після його останньої дози не можна призначати галофантрин. Також є ризик подовження інтервалу QTc при призначенні мефлохіну для профілактики чи лікування малярії разом з кетоконазолом або протягом 15 тижнів після останньої дози мефлохіну через збільшення плазмових концентрацій та періоду напів виведення останнього при його одночасному застосуванні з кетоконазолом.
Даних щодо застосування Ларіаму після галофантрину немає.
При розвитку тривожності, депресії, занепокоєння або порушення свідомості при профілактичному застосуванні Ларіаму препарат треба відмінити.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами.
Під час лікування необхідно утримуватись від керування авто транспортом та потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкої психо-моторної реакції. У поодиноких випадках запаморочення чи вертиго та втрата рівноваги може спостерігатися протягом місяців після припинення лікування.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Одночасний прийом Ларіаму та інших хімічно близьких сполук (хініну, хінідину і хлорохіну) може спричинити зміни ЕКГ і збільшити ризик судом.
Застосування галофантрину разом з мефлохіном для профілактики чи лікування малярії або протягом 15 тижнів після його останньої дози призводить до істотного подовження інтервалу QTc (інтервал QT, корегований за частотою серцевих скорочень, розраховується за формулою: QTc = QT/RR1/2). Також є ризик подовження інтервалу QTc при призначенні мефлохіну для профілактики чи лікування малярії разом з кетоконазолом або протягом 15 тижнів після останньої дози мефлохіну через збільшення плазмових концентрацій та періоду напів виведення останнього при його одночасному застосуванні з кетоконазолом.
При терапії лише мефлохіном клінічно значущого подовження QТc не буває.
Одночасний прийом інших препаратів, що впливають на серцеву провідність (анти аритмічних засобів, бета-адреноблокаторів, блокаторів кальцієвих каналів, антигістамінних засобів, зокрема Н1-гіста мінових блокаторів, трициклічних антидепресантів і фенотіазинів), також може відігравати роль у подовженні інтервалу QТc. Немає даних, чи впливає одночасний прийом мефлохіну і вказаних засобів на серцеву функцію.
Ларіам зменшує ефективність проти судомних препаратів (валпроєвої кислоти, карбамазепіну, фенобарбіталу або фенитоїну), знижуючи їх концентрацію у плазмі крові. Слід контролю вати концентрацію препаратів у плазмі крові. У деяких випадках може знадобитися корегування дози проти судомних препаратів.
Ларіам може знижувати імуногенність пероральних живих черевнотифозних вакцин при одночасному прийомі, тому вакцинацію живими ослабленими вакцинами потрібно завершити не менше, ніж за 3 дні до першого прийому Ларіаму.
Інші лікарські взаємодії Ларіаму невідомі. Проте особи, які від'їжджають в ендемічний регіон і одержують інші препарати, зокрема антикоагулянти або протидіабетичні засоби, перед від'їздом мають пройти медичний огляд.
Інші потенційні взаємодії.
Мефлохін не впливає на ензимну систему цитохромів Р450. Проте інгібітори чи індуктори ізоензимів CYP3A4 можуть змінювати фармакокінетику/метаболізм мефлохіну, що призведе до збільшення чи зменшення концентрації мефлохіну у плазмі крові, відповідно. Тому не очікується вплив мефлохіну на метаболізм препаратів.
Інгібітори CYP3A4.
Кетоконазол, сильний інгібітор CYP3A4, при одночасному призначенні з мефлохіном підвищує плазмові концентрації та елімінаційний період напів виведення мефлохіну.
Індуктори CYP3A4.
Довготривале застосування рифампіцину, який є сильним індуктором CYP3A4, зменшує плазмові концентрації та елімінаційний період напів виведення мефлохіну.
Субстрати та інгібітори Р-глікопротеїну.
Дослідження in vitro показали, що мефлохін є субстратом чи інгібітором Р-глікопротеїну. У зв’язку з цим можуть виникати взаємодії з лікарськими засобами, які є субстратами чи модифікують експресію даного переносника (transporter). Клінічне значення цих взаємодій на даний час не відоме.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Ларіам – гематоцид, діє на безстатеві внутрішньоклітинні еритроцитарні форми збудників малярії людини: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, на циркулюючі шизонти Plasmodium malariae і Plasmodium ovale. Неактивний відносно печінкових стадій паразитів. Ларіам ефективний відносно збудників малярії, стійких до інших протималярійних препаратів, наприклад, хлорохіну, прогуанілу, піриметаміну і комбінації піриметаміну із сульфонамідами.
Описані випадки резистентності P. falciparum до мефлохіну, в основному у Південно-Східній Азії. У деяких регіонах відзначалася перехресна резистентність між мефлохіном та галофантрином, мефлохіном і хініном. Препарат не викликає гемолізу, пов’язаного з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.
Фармакокінетика.
Всмоктування. Абсолютна біодоступність мефлохіну після прийому внутрішньо не оцінювалася, оскільки внутрішньо венна форма випуску препарату відсутня. Біодоступність таблетованої форми становить понад 85 % від такої при прийомі розчину внутрішньо. Вживання їжі суттєво прискорює швидкість і ступінь всмоктування, збільшуючи біодоступність приблизно на 40 %. Максимальні концентрації у плазмі досягаються через 6-24 години (у середньому через 17 годин) після разового прийому Ларіаму. Максимальні концентрації у плазмі крові в мкг/л приблизно дорівнюють прийнятій дозі у мг (наприклад, разовий прийом 1000 мг дає максимальну концентрацію близько 1000 мкг/л). Після прийому 250 мг один раз на тиждень рівноважні максимальні плазмові концентрації, що дорівнюють 1000-2000 мкг/л, досягаються через 7-10 тижнів. Для досягнення 95 % ефективності профілактики необхідна концентрація мефлохіну в крові складає 620 нг/мл.
Розподіл. Обсяг розподілу мефлохіну складає 20 л/кг, що вказує на проникнення препарату у більшість тканин. Мефлохін накопи чується в еритроцитах, всередині яких знаходяться малярійні паразити, в концентраціях, що приблизно вдвічі перевищують плазмові. Препарат проникає через плаценту та в грудне молоко. Виведення з грудним молоком мінімальне (див. «Вагітність і лактація»). Зв'язування препарату з білками становить близько 98 %. Концентрація мефлохіну в крові, яка складає 620 нг/мл, вважається необхідною для досягнення 95 % профілактичної ефективності.
Метаболізм. Мефлохін значною мірою метаболізується в печінці за допомогою системи цитохромів Р450. Дослідження in vitro та in vivo показали, що CYP3A4 є основною залученою ізоформою. Два метаболіти мефлохіну були визначені в людському організмі. Основний метаболіт - 2,8-біс-трифторметил-4-хінолінова карб оксикислота та спирт. Основний метаболіт неактивний відносно P. Falciparum, виникає в плазмі крові через 2-4 години після разового перорального прийому препарату. Максимальні концентрації метаболіту в плазмі крові на 50 % перевищують концентрації мефлохіну і досягаються через 2 тижні. Після цього зниження концентрацій основного метаболіту і мефлохіну в плазмі крові відбувається з однаковою швидкістю. Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) основного метаболіту в 3-5 разів перевищує аналогічний показник для вихідного препарату. Другий метаболіт, спирт, присутній у дуже малих кількостях.
Виведення. Середній період напів виведення мефлохіну - 3 тижні (від 2 до 4 тижнів), не змінюється при проведенні тривалої протималярійної профілактики. Виводиться переважно у вигляді продуктів метаболізму з жовчю та калом. Загальний кліренс, основна частина якого припадає на печінковий, дорівнюється приблизно 30 мл/хв. Виведення незмінного мефлохіну та його основного метаболіту з сечею складає 9 % та 4 % відповідно. Інші метаболіти в сечі не виявляються. Протягом довго тривалої профілактики елімінаційний період напів виведення мефлохіну не змінюється.
Фармакокінетика в особливих випадках.
Діти і хворі літнього віку. Вік не впливає на фармакокінетику мефлохіну.
Ниркова недостатність. Фармакокінетичні дослідження у хворих із нирковою недостатністю не проводилися, оскільки нирками виводиться дуже мала кількість препарату. У якись вагомих кількостях мефлохін та його основний метаболіт за допомогою гемодіалізу не виводяться. Корекція дози для хворих, які перебувають на гемодіалізі, не потрібна.
Печінкова недостатність. У хворих із порушенням функції печінки виведення мефлохіну може уповільнюватись, внаслідок чого концентрації препарату в плазмі крові підвищуються.
Вагітність не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику мефлохіну.
Фармакокінетика мефлохіну може змінюватися при гострій малярії.
Раса. Клінічне значення фармакокінетичних розходжень дуже незначне у порівнянні з імунним статусом інфікованого пацієнта та чутливістю збудника.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого або майже білого кольору, плоско циліндричні. На таблетці з обох боків нанесені дві взаємно перпендикулярні риски, що ділять таблетку на чотири квадрати; з однієї сторони таблетки в трьох квадратах гравіювання RO-C-HE, в четвертому – торговий знак компанії.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей та захищеному від вологи місці при температурі не вище 30 °С.
Упаковка. По 4 таблетки у блістері; по 2 блістери у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Ф. Хоффманн – Ля Рош Лтд., Швейцарія.
Місцезнаходження. Источник
Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцарія.