І Н С Т Р У К Ц І Я
для медичного застосування препарату
МІКАМІН
(MYCAMINE®)
Склад:
діюча речовина: мікафунгін;
1 флакон містить 50 мг або 100 мг мікафунгіну (у вигляді мікафунгіну натрію);
допоміжні речовини: лактози моногідрат, кислота лимонна безводна, натрію гідроксид.
Лікарська форма. Порошок для приготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Антимікотичні засоби для системного застосування.
Код АТС J02A X05.
Клінічні характеристики.
Показання.
Дорослі та діти віком від 16 років:
лікування інвазивного кандидозу;
лікування кандидозу стравоходу у пацієнтів, яким необхідна внутрішньовенна антимікотична терапія;
профілактика кандидозу у пацієнтів, яким проводиться алогенна трансплантація гематопоетичних стовбурових клітин або у яких прогнозується нейтропенія (кількість нейтрофілів < 500 клітин на 1 мкл) протягом 10 або більше днів.
Діти (включаючи немовлят) віком до 16 років:
лікування інвазивного кандидозу;
профілактика кандидозу у пацієнтів, яким проводиться алогенна трансплантація гематопоетичних стовбурових клітин або у яких прогнозується нейтропенія (кількість нейтрофілів < 500 клітин на 1 мкл) протягом 10 або більше днів.
Протипоказання.
Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин; непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа, глюкозо-галактозна мальабсорбція.
Спосіб застосування та дози.
Лікування може проводитися до того, як стануть відомими результати вивчення культур та інших лабораторних досліджень (включаючи гістопатологічні). Однак після одержання цих результатів протигрибкова терапія повинна бути належним чином скоригована.
Режим дозування Мікаміну залежить від показань, віку та маси тіла пацієнта (див. таблиці 1 та 2).
Таблиця 1
Режим дозування Мікаміну для дорослих та дітей віком від 16 років
| Показання |
Маса тіла > 40 кг |
Маса тіла < 40 кг |
| Лікування інвазивного кандидозу |
100 мг/добу* |
2 мг/кг/добу * |
| Лікування кандидозу стравоходу |
150 мг/добу |
3 мг/кг/добу |
Профілактика кандидозу
|
50 мг/добу |
1 мг/кг/добу |
*При відсутності позитивної клінічної динаміки або персистентності збудника доза може бути збільшена до 200 мг/добу для пацієнтів з масорю тіла > 40 кг або до 4 мг/кг/добу для пацієнтів з масою тіла < 40 кг.
Таблиця 2
Режим дозування Мікаміну для дітей (включаючи немовлят) віком до 16 років
| Показання |
Маса тіла > 40 кг |
Маса тіла < 40 кг |
| Лікування інвазивного кандидозу |
100 мг/добу * |
2 мг/кг/добу * |
Профілактика кандидозу
|
50 мг/добу |
1 мг/кг/добу |
*При відсутності позитивної клінічної динаміки або персистентності збудника дозу можна збільшити до 200 мг/добу для пацієнтів з масою тіла > 40 кг або до 4 мг/кг/добу для пацієнтів з масою тіла < 40 кг.
Тривалість лікування.
Інвазивний кандидоз: лікування кандидозу потрібно продовжувати мінімум 14 днів. Протигрибкове лікування потрібно продовжувати протягом щонайменше одного тижня після одержання двох послідовних негативних результатів при дослідженні культур крові та усунення клінічних симптомів кандидозу.
Кандидоз стравоходу: при лікуванні кандидозу стравоходу Мікамін варто застосовувати щонайменше протягом одного тижня після усунення клінічних симптомів.
Профілактика кандидозу: для профілактики грибкових інфекцій роду Candida Мікамін варто застосовувати щонайменше протягом одного тижня після відновлення нормальної кількості нейтрофілів. Досвід лікування Мікаміном пацієнтів віком до 2 років обмежений.
Режим дозування для окремих категорій пацієнтів.
Стать/раса.
Немає ніякої необхідності коригувати дозу залежно від статі або раси пацієнта.
Лікування пацієнтів з порушенням функції печінки.
Немає необхідності коригувати дозу для пацієнтів з легкою або помірною дисфункцією печінки. Дотепер немає даних про застосування Мікаміну для лікування пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю, тому не рекомендовано застосовувати препарат пацієнтам цієї категорії.
Лікування пацієнтів з порушенням функції нирок.
Немає необхідності коригувати дозу для пацієнтів з нирковою недостатністю.
Після розчинення лікарський засіб необхідно вводити внутрішньовенно інфузійно протягом 1 години.
Розчин Мікаміну для інфузій готують при кімнатній температурі з дотриманням правил асептики:
1. Пластиковий ковпачок необхідно зняти з флакона, а пробку продезінфікувати спиртом.
2. 5 мл розчину натрію хлориду 0,9 % для ін'єкцій або розчину глюкози 5 % для ін'єкцій (відбираються з флакона/пакета на 100 мл) слід асептично і повільно ввести в кожний флакон по внутрішній стінці. При приготуванні розчину потрібно звести до мінімуму кількість піни, що утвориться. Необхідно розчинити вміст достатньої кількості флаконів Мікаміну, щоб одержати необхідну дозу препарату повністю (див. таблицю 3).
3. Флакон слід повертати обережно. Не струшувати. Порошок повинен розчинитися повністю. Відновлений розчин потрібно застосовувати негайно. Флакон призначений для одноразового застосування.
4. Весь відновлений розчин видаляють з кожного флакона і повертають у флакон/пакет з інфузійним розчином, з якого він був спочатку взятий (див. п. 2). Розведений розчин потрібно застосовувати негайно. Хімічна і фізична стабільність у період застосування зберігається до 96 годин при 25 °С, якщо здійснено захист від світла і розведення виконано відповідно до приведеного вище опису.
5. Флакон/пакет для інфузій необхідно обережно перевернути, але не можна збовтувати, щоб уникнути появи піни. Не можна використовувати розчин, якщо він мутний або містить осад.
6. Флакон/пакет для інфузій, що містить розведений розчин для інфузії, варто помістити в непрозорий мішок для захисту від світла.
Таблиця 3
Приготування розчину для інфузій
Доза
(мг) |
Флакон Мікаміну, призначений для застосування
(мг/флакон) |
Об’єм розчину, хлориду натрію (0,9 %) або глюкози (5 %), що додається у флакон |
Об’єм приготовленого розчину та концентрація активної речовини |
Концентрація готового розчину (при застосуванні 100 мл розчинника)
|
| 50 |
1 х 50 |
5 мл |
приблизно 5 мл
(10 мг/мл) |
0,5 мг/мл |
| 100 |
1 х 100 |
5 мл |
приблизно 5 мл
(20 мг/мл) |
1 мг/мл |
| 150 |
1 х 100 +
1 х 50 |
5 мл |
приблизно 10 мл |
1,5 мг/мл |
| 200 |
2 х 100 |
5 мл |
приблизно 10 мл |
2 мг/мл |
Побічні реакції.
Безпека застосування препарату не залежить від статі або раси пацієнтів.
Таблиця 4
Побічні ефекти за частотою виникнення для різних систем і органів
| Системи і органи |
Часті
(> 1/100,
< 1/10) |
Нечасті
(> 1/1000,
< 1/100)
|
Рідкісні
(> 1/10 000, <1/1000) |
Частота
невідома
(наявні дані не дають змоги визначити частоту) |
| З боку крові |
лейкопенія, нейтропенія, анемія |
панцитопенія, тромбоцитопенія, еозинофілія, гіпоальбумінемія |
гемолітична анемія, гемоліз |
|
| З боку імунної системи |
|
анафілактичні/
анафілактоїдні реакції, гіперчутливість |
|
|
| З боку ендокринної системи |
|
гіпертиреоз |
|
|
| Метаболізм |
гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія |
гіпонатріємія, гіперкаліємія, гіпофосфатемія, анорексія |
|
|
| З боку психіки |
|
безсоння, тривожність, сплутаність свідомості |
|
|
| З боку нервової системи |
головний біль |
сонливість, тремор, запаморочення, дисгевзія |
|
|
| З боку серцево-судинної системи |
флебіт |
тахікардія,
відчуття серцебиття, брадикардія,
артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, припливи крові
|
|
шок |
| З боку дихальної системи |
|
задишка |
|
|
| З боку шлунково-кишкового тракту |
нудота, блювання, діарея, біль у животі |
диспепсія, запори |
|
|
| З боку печінки і жовчовивідних шляхів |
підвищення рівнів лужної фосфатази, АСТ, АЛТ, білірубіну в сироватці крові (включаючи гіпербілірубі-
немію), зміна функціональних печінкових тестів |
печінкова недостатність, підвищення рівня гама-глутамілтрансфе-рази, жовтяниця, холестаз, збільшення печінки, гепатит |
|
гепатоцелюляр-ні ураження, включаючи летальні випадки |
| З боку шкіри і підшкірної тканини |
висипання |
кропив’янка, свербіж, еритема |
|
|
|
З боку нирок та сечовивідних шляхів
|
|
підвищення рівня креатиніну, сечовини у сироватці крові, загострення
ниркової недостатності |
|
порушення функцій печінки, гостра ниркова недостатність |
| Загальні розлади й ураження в місці введення препарату |
гіпертермія, озноб |
тромбоз у місці ін'єкції, запалення в місці інфузії, біль у місці ін'єкції, периферичний набряк |
|
|
| Дослідження |
|
підвищений рівень лактатдегідро-генази у сироватці крові |
|
|
Можливі симптоми по типу алергічних.
Під час клінічних досліджень відзначалися такі симптоми, як висипання й озноб. Більшість симптомів були легкого або помірного ступеня, лікування не припиняли. Під час лікування мікафунгіном повідомлення про серйозні реакції були нечастими (наприклад, анафілактоїдна реакція - 0,2 % або 6/3028), вони спостерігалися тільки в пацієнтів із серйозними основними захворюваннями (наприклад СНІДом на пізній стадії, злоякісною хворобою), що потребують одночасного застосування великої кількості лікарських засобів.
Побічні ефекти, пов'язані з функцією печінки.
Під час клінічних дослідженнь загальна поширеність побічних ефектів, пов'язаних із функцією печінки, у пацієнтів, які лікувалися мікафунгіном, становила 8,6 % (260/3028). Більшість побічних ефектів були легкого або помірного ступеня тяжкості. Найчастішими несприятливими реакціями були збільшення рівня АР (лужної фосфатази) (2,7 %), AСТ (2,3 %), AЛT (2,0 %), білірубіну крові (1,6 %) та аномальні результати тесту функції печінки (1,5 %). Незначна кількість пацієнтів (1,1 %; 0,4 % - серйозні побічні реакції ) припинили лікування у зв'язку з побічними ефектами. Випадки серйозної дисфункції печінки були нечастими (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).
Діти.
Частота деяких побічних реакцій, зазначених нижче, у дітей була вищою, ніж у дорослих. Крім того, у дітей віком до 1 року збільшення рівнів AЛT, AСT і лужної фосфатази виявлялося у 2 рази частіше, ніж у дітей старшого віку (див. розділ «Особливі заходи безпеки»). Найбільш імовірною причиною таких розходжень були основні захворювання, що відрізнялися від тих, які спостерігалися під час клінічних досліджень у дорослих пацієнтів і дітей старшого віку. Так, нейтропенія серед пацієнтів дитячого віку спостерігалася у декілька разів частіше, ніж у дорослих пацієнтів (40,2 % і 7,3 % у дітей і дорослих відповідно). Це стосується також алогенних показників HSCT (29,4 % і 13,4 % відповідно) і злоякісних захворювань крові (29,1 % і 8,7 % відповідно).
З боку крові: часті - тромбоцитопенія.
З боку серцево-судинної системи: часті – тахікардія, артеріальна гіпертензія та гіпотензія.
З боку печінки і жовчовивідних шляхів: часті - гіпербілірубінемія, збільшення печінки.
З боку нирок і сечовивідних шляхів: часті - гостра ниркова недостатність, підвищений рівень сечовини в крові.
Реакції в місці введення.
Жодна з несприятливих реакцій у місці введення препарату не вимагала припинення лікування.
Передозування.
У клінічних дослідженнях дорослим пацієнтам застосовували добові дози до 8 мг/кг (максимальна сумарна доза - 896 мг), і не було ніяких повідомлень про дозолімітуючу токсичність. Описано випадок, коли новонародженій дитині вводили помилково дозу 7,8 мг/кг протягом 7 днів. При цьому висока доза не викликала ніяких несприятливих реакцій.
Немає даних щодо передозування мікафунгіну. У випадку можливого передозування слід застосовувати загальні підтримуючі заходи і здійснювати симптоматичне лікування. Мікафунгін характеризується високим ступенем зв'язування з білками і не виводиться при діалізі.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Немає клінічного досвіду застосування Мікаміну вагітним жінкам. Мікамін слід застосовувати під час вагітності тільки після ретельної оцінки співвідношення ризик/користь.
Невідомо, чи екскретується мікафунгін у грудне молоко. Рішення про продовження/припинення годування груддю або про продовження/припинення лікування Мікаміном варто приймати з огляду на користь для матері/ризик для дитини.
Діти. Препарат застосовують у педіатричній практиці (див. розділ. «Показання»).
Особливі заходи безпеки.
Лікування мікафунгіном може супроводжуватися значним погіршенням функції печінки (збільшення рівня AЛТ, AСT або загального білірубіну більш ніж у 3 рази понад верхню межу норми) як у здорових добровольців, так і у хворих. В окремих випадках відзначається більш тяжка дисфункція печінки, гепатит або печінкова недостатність із летальним наслідком. Діти віком до 1 року можуть бути більш схильними до уражень печінки.
У тварин після лікування, що тривало 3 місяці або довше, спостерігалося утворення осередків змінених гепатоцитів (FAH) і печінково-клітинних пухлин. Можливий поріг утворення пухлин у тварин знаходиться приблизно в діапазоні клінічної експозиції. Значущість цього факту при лікуванні людей не можна виключати. Під час лікування мікафунгіном необхідний ретельний моніторинг функції печінки. Для того, щоб звести до мінімуму ризик адаптивної регенерації і, як наслідок, можливого утворення пухлини в печінці, при виявленні значного або персистуючого підвищення рівня AЛТ/AСT рекомендується відміна препарату.
Лікування мікафунгіном необхідно проводити, ретельно зважуючи співвідношення ризику і користі, особливо для пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки або хронічними хворобами печінки, що являють собою передпухлинні стани, такі як виражений фіброз печінки, цироз, вірусний гепатит, хвороби печінки в немовлят або вроджені ферментопатії, а також у випадку одночасного застосування препаратів, щочинять гепатотоксичну і/або генотоксичну дію.
Особливості застосування.
При введенні мікафунгіну можливі анафілактоїдні реакції, включаючи шок. Якщо такі реакції виникнуть, інфузію мікафунгіну необхідно припинити і призначити належне лікування.
У рідкісних випадках у пацієнтів, які лікувалися мікафунгіном, спостерігалися гемоліз, включаючи гострий внутрішньосудинний гемоліз, або гемолітична анемія. Якщо в пацієнтів у процесі лікування мікафунгіном виявляються клінічні або лабораторні симптоми гемолізу, слід забезпечити ретельний моніторинг ознак погіршення цих станів і оцінити співвідношення ризику і користі, перш ніж продовжувати лікування мікафунгіном.
Мікафунгін може викликати ниркові ускладнення, ниркову недостатність і аномальні лабораторні показники функції печінки, тому необхідно забезпечити ретельний моніторинг функції нирок.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Дослідження впливу препарату на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводилися. Однак побічні реакції можуть вплинути на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Мікафунгін має низький потенціал взаємодії з ліками, що метаболізуються за участі CYP3A.
При одночасному застосуванні мікафунгіну з такими препаратами як мофетил, циклоспорин, такролімус, преднізолон, сиролімус, ніфедипін, флуконазол, ритонавір, рифампіцин, ітраконазол, вориконазол і амфотерицин B, корекція режиму дозування мікафунгіну не потрібна.
При застосуванні мікафунгіну AUC ітаконазолу, сиролімусу і ніфедипіну незначно підвищувалася (на 22 %, 21 % і 18 % відповідно). Для пацієнтів, які приймають сиролімус, ніфедипін або ітраконазол у комбінації з Мікаміном, необхідно проводити моніторинг із метою виявлення токсичного впливу сиролімусу, ніфедипіну або ітаконазолу та, за необхідності, знизити дозу вказаних препаратів.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Мікафунгін неконкурентно інгібує синтез 1,3-в-D-глюкану, важливого компонента клітинної стінки грибів. У клітинах ссавців 1,3-в-D-глюкану немає.
Мікафунгін має фунгіцидну активність відносно грибів роду Candida і виражену фунгістатичну дію проти Aspergillus spp.
Мікафунгін in vitro активний відносно різних видів Candida spp., у т.ч. Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida kefyr, Candida parapsilosis, Candida guilliermondii, Candida lusitaniae та Aspergillus spp., у т.ч. Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans, Aspergillus versicolor, а також диморфних грибів (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis). Препарат in vitro не активний проти Cryptococcus spp., Pseudallescheria spp., Scedosporium spp., Fusarium spp., Trichosporon spp. і зигоміцетів.
Імовірність розвитку вторинної резистентності до препарату є дуже низькою.
Фармакокінетика.
Абсорбція. Мікамін – лікарський засіб, що вводиться внутрішньовенно.
Фармакокінетика лінійна в діапазоні добових доз від 12,5 мг до 200 мг і від 3 мг/кг до 8 мг/кг. Немає ніяких даних про системну акумуляцію препарату при введенні багаторазових доз, стійка концентрація встановлюється протягом 4-5 днів з початку застосування.
Розподіл. Після внутрішньовенного введення спостерігається біекспоненціальне зниження концентрації мікафунгіну. Лікарський засіб швидко розподіляється в тканинах. У системному кровотоці мікафунгін активно зв'язується з білками плазми (> 99 %), головним чином з альбуміном. Зв'язування з альбуміном стабільне в діапазоні концентрації 10-100 мкг/мл. Об´єм розподілу при досягненні стійкої концентрації (Vss) становить 18-19 літрів.
Метаболізм. Мікафунгін циркулює в системному кровотоці переважно у незміненому вигляді. Мікафунгін метаболізується з утворенням декількох сполук; з них М-1 (катехолова похідна), М-2 (метоксипохідна М1) і М-5 (утвориться в результаті гідроксилювання в бічному ланцюзі) похідні мікафунгіну були виявлені у системному кровотоці. Експозиція до цих метаболітів невелика, і вони не впливають на загальну ефективність мікафунгіну.
Незважаючи на те, що in vitro мікафунгін може метаболізуватись ізоферментами CYP3A, гідроксилювання за участі CYP3A не є основним шляхом метаболічного перетворення препарату in vitro.
Елімінація та екскреція. Період напіввиведення становить приблизно 10-17 годин і залишається постійним у діапазоні доз до 8 мг/кг після одноразового і багаторазового введення. Загальний кліренс становить 0,15-0,3 мл/хв/кг у здорових добровольців і дорослих пацієнтів і не залежить від дози при одноразовому та багаторазовому введенні ліків. Через 28 днів після одноразової внутрішньовенної дози 14С-мікафунгіну (25 мг), введеної здоровим добровольцям, 11,6 % радіоактивної мітки виявили в сечі і 71,0 % - у фекаліях. Метаболіти М-1 і М-2 виявлялися лише в мікроконцентраціях у плазмі крові, а метаболіт М-5, що утворюється в більшій кількості, становив 6,5 % щодо вихідної сполуки.
Фармакокінетика у різних груп пацієнтів.
Діти. У дітей величини AUC були пропорційні дозам у діапазоні доз 0,5-4 мг/кг. Кліренс залежав від віку: середні величини кліренсу в дітей молодшого віку (2-11 років) були приблизно в 1,3 раза вищі, ніж у дітей похилого віку (12-17 років). У дітей старшого віку величини кліренсу були аналогічні з відповідними показникам дорослих пацієнтів. Середній кліренс у недоношених дітей (термін вагітності близько 26 тижнів) був приблизно в 5 разів більше, ніж у дорослих пацієнтів.
Літні пацієнти. При введенні одноразової дози 50 мг протягом однієї інфузії фармакокінетика мікафунгіну у людей похилого віку (66-78 років) була аналогічною з фармакокінетикою у молодих (20-24 років). Для літніх пацієнтів коригування доз не потрібне.
Пацієнти з порушеною функцією печінки. У ході дослідження, що проводилося за участі пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (статус Child-Pugh 7-9), фармакокінетика мікафунгіну незначно відрізнялася від фармакокінетики у здорових добровольців. Тому для пацієнтів з легкою і помірною дисфункцією печінки немає необхідності коригувати дозу. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю фармакокінетика мікафунгіну не досліджувалася.
Пацієнти з нирковою дисфункцією. Тяжка ниркова недостатність (рівень клубочкової фільтрації [GFR] < 30 мл/хв) суттєво не впливала на фармакокінетику мікафунгіну. Для пацієнтів з нирковою недостатністю коригування доз не потрібне.
Стать/раса. Стать і раса пацієнтів не впливають на фармакокінетичні параметри мікафунгіну.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: порошок (ліофілізована маса) білого кольору.
Несумісність. Мікамін не можна змішувати або вводити пацієнтам одночасно з іншими лікарськими засобами, за винятком 0,9 % розчину натрію хлориду та 5 % розчину глюкози.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці у захищеному від світла місці при температурі не вище 25 ºС.
Відновлений розчин у флаконі.
Хімічна та фізична стабільність зберігається не більше 48 годин при температурі не вище 25 ºС, якщо розчинник застосовують 0,9 % розчин хлориду натрію або 5 % розчин глюкози.
Розведений розчин для інфузій.
Хімічна і фізична стабільність зберігається до 96 годин при 25 °С, якщо здійснено захист від світла і розчинник застосовують 0,9 % розчин хлориду натрію або 5 % розчин глюкози.
Мікамін не містить консервантів. З мікробіологічної точки зору розчини слід використовувати негайно. Якщо вони не використовуються одразу, відповідальним за час зберігання та умови зберігання в процесі застосування покладаються на того, хто застосовує препарат. У нормі час зберігання у скляному флаконі не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 ºС, якщо тільки приготування розчину не проходить у контрольованих достовірно асептичних умовах.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка. Порошок для приготування розчину для інфузій по 50 мг або 100 мг у флаконі. По 1 флакону разом з інструкцією для медичного застосування в картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Заявник. Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нідерланди.
Виробник. Астеллас Ірланд Ко. Лтд., Ірландія.
Місцезнаходження.
Астеллас Ірланд Ко. Лтд.: Кіллорглін, округ Керрі, Ірландія
(Astellas Ireland Сo. Ltd.:Killorglin, Co. Kerry, Ireland)
Астеллас Фарма Юроп Б.В.: Елізабетгоф, 19, 2353 ЕВ Лайдердорп, Нідерланди
(Astellas Pharma Europe B. V.: Elisabethhof, 19, 2353 EW Leiderdorp, the Netherlands). Источник
Представництво в Україні: 04050, м. Київ, вул. Пимоненка, 13, кор. 5-А, оф. 41.