ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ВІКТРЕЛІС
(VICTRELIS)
Склад:
діюча речовина: boceprivir;
1 капсула містить 200 мг боцепревіру;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, крохмаль прежелатинізований, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат.
Капсула: кришка містить: заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид, желатин;
корпус: містить заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид, желатин.
Лікарська форма. Капсули.
Фармакотерапевтична група.
Противірусні засоби для системного застосування. Інгібітори протеази. Код АТС J05A E12.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування хронічного гепатиту С (HCV) генотипу 1 (у комбінованій терапії з пегільованим інтерфероном альфа та рибавірином) у дорослих пацієнтів, які лікуються вперше або в тих, у яких попередня терапія виявилась неефективною, при відсутності декомпенсації функції печінки.
Протипоказання.
Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.
Аутоімунний гепатит.
Сумісне застосування з препаратами, кліренс яких значною мірою залежить від CYP3A4/5 та з підвищеною концентрацією в плазмі яких пов’язують тяжкі та/або небезпечні для життя явища: мідазолам та триазолам, бепридил, пімозид, лумефантрин, галофантрин, інгібітори тирозинкінази, симвастатин, ловастатин та похідні ріжків.
Спосіб застосування та дози.
Лікування Віктрелісом повинен проводити лікар, який має досвід лікування гепатиту С.
Дозування
Віктреліс слід приймати в комбінації з пегільованим інтерфероном альфа та рибавірином.
Рекомендована схема прийому препарату – по 800 мг перорально 3 рази на добу під час вживання їжі.
Максимальна доза – 2400 мг.
Прийом препарату без їжі може призводити до зменшення його ефективності.
Пацієнти без цирозу, які лікуються вперше або ті, у яких попередня терапія виявилась неефективною.
Наступні рекомендації щодо дозування відрізняються для деяких груп пацієнтів від дозування у фазі 3 клінічних досліджень.
Таблиця 1
Тривалість лікування у пацієнтів без цирозу, які лікуються вперше або в тих, у яких попередня терапія інтерфероном та рибавірином виявилась неефективною
Пацієнти, які лікуються вперше |
ОЦІНКА*
(результат аналізу HCV-RNA)** |
ДІЯ |
| На 8-му тижні лікування |
На 24-му тижні лікування |
| Не визначається |
Не визначається |
Тривалість лікування –
28 тижнів
1. Призначення пегінтерфе-рону альфа та рибавірину протягом 4 тижнів.
2. Продовження терапії трьома препаратами (пегін-терфероном альфа, рибавірином [ПР]) та Віктрелісом) до 28 тижня. |
| Визначається |
Не визначається |
Тривалість лікування –
48 тижнів***
1. Призначення пегінтерферону альфа та рибавірину протягом 4 тижнів.
2. Продовження терапії трьома препаратами (ПР та Віктрелісом) до 36 тижня.
3. Призначення ПР та закінчення через 48 тижнів. |
|
Пацієнти, у яких попередня терапія виявилась неефективною
|
Не визначається |
Не визначається |
Тривалість лікування –
48 тижнів
1. Призначення пегінтерферону альфа та рибавірину протягом 4 тижнів.
2. Продовження терапії трьома препаратами (ПР та Віктрелісом) до 36 тижня.
3. Призначення ПР та закінчення через 48 тижнів. |
| Визначається |
Не визначається |
*Правила призупинення терапії:
Якщо у пацієнта з вірусним гепатитом С результати аналізу ПЛР на HCV-RNA вищі або дорівнюють 100 МО/мл на 12 тижні лікування, потрібно перервати терапію трьома препаратами.
Якщо у пацієнта визначається вірусна РНК на 24 тижні, потрібно перервати терапію трьома препаратами.
** - У клінічних дослідженнях HCV-RNA у плазмі крові були виявлені за допомогою Roche COBAS Taqman 2,0 з лімітом виявлення 9,3 МО/мл та лімітом кількісного визначення 25 МО/мл.
*** - Ця схема дозування тестувалась у пацієнтів, у яких попереднє лікування виявилось неефективним.
Всі пацієнти з цирозом та пацієнти з нульовою відповіддю
Рекомендована тривалість терапії – 48 тижнів: 4 тижні терапії пегінтерфероном альфа та рибавірином + 44 тижні терапії пегінтерфероном альфа, рибавірином та Віктрелісом (див. правила призупинення терапії, таблиця 1).
Терапія пегінтерфероном альфа, рибавірином та Віктрелісом після перших 4 тижнів терапії пегінтерфероном альфа та рибавірином повинна тривати не менше 32 тижнів. За умови збільшення ризику побічних ефектів Віктрелісу (найчастіше – анемії) та якщо пацієнт погано переносить терапію, треба розглянути можливість прийому тільки пегінтерферону альфа та рибавірину протягом останніх 12 тижнів лікування.
Якщо пацієнт пропустив прийом дози і до прийому наступної залишається менше 2 годин, пропущену дозу слід відмінити. Якщо пацієнт пропустив прийом дози і до прийому наступної залишається більше 2 годин, пропущену дозу слід прийняти під час вживання їжі і відновити звичайну схему прийому.
Зниження дози
Зменшення дози Віктрелісу не рекомендується. Якщо у пацієнта мали місце серйозні побічні реакції, пов’язані з пегінтерфероном альфа та/або рибавірином, дози цих препаратів необхідно знизити (див. інструкції для медичного застосування цих препаратів). Віктреліс не повинен призначатися за відсутності прийому пегінтерферону альфа та рибавірину.
Спеціальні групи хворих
Пацієнтам із нирковою та/або печінковою недостатністю будь-якого ступеня тяжкості проводити корекцію дози не потрібно. Віктреліс не досліджувався в пацієнтів із декомпенсованим цирозом.
Побічні реакції.
Найпоширенішими побічними реакціями при комбінованому лікуванні Віктрелісом і пегінтерфероном альфа та рибавірином були слабкість, анемія, нудота, головний біль, дизгевзія. Найчастішою причиною зниження дози була анемія, яка зустрічалася частіше у пацієнтів, які застосовували Віктреліс у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b та рибавірином, ніж у тих, хто приймав пегінтерферон альфа-2b та рибавірин окремо. Побічні реакції, наведені в таблиці 2, можна класифікувати на наступні категорії за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/10), рідко (≥ 1/10 000 до < 1/1000).
Таблиця 2
Небажані реакції у хворих, які приймали Віктреліс, пегінтерферон альфа-2b та рибавірин**
| Система – орган – клас |
Небажані реакції |
| Інфекції |
| часто |
Бронхіт*, целюліт*, простий герпес, грип, грибкові ураження ротової порожнини, синусит |
| нечасто |
Гастроентерит*, пневмонія*, стафілококова інфекція*, кандидоз, отит, грибкові ураження шкіри, назофарингіт, оніхомікоз, фарингіт, інфекції дихальних шляхів, риніти, інфекції шкіри, уроінфекції. |
| рідко |
Епіглотит*, середній отит, сепсис. |
| Пухлини доброякісні, злоякісні та неуточнені |
| рідко |
Пухлини щитовидної залози (вузли) |
| З боку крові та лімфатичної системи |
| дуже часто |
Анемія*, нейтропенія* |
| часто |
Лейкопенія*, тромбоцитопенія* |
| нечасто |
Геморагічний діатез, лімфаденопатія, лімфопенія |
| рідко |
Гемоліз |
З боку імунної системи |
| рідко |
Саркоїдоз*, негостра порфірія |
| З боку ендокринної системи |
| часто |
Зоб, гіпотиреоїдизм |
| нечасто |
Гіпертиреоїдизм |
| Обмін речовин та порушення харчування |
| дуже часто |
Зниження апетиту* |
| часто |
Дегідратація*, гіперглікемія*, гіпертригліцеридемія, гіперурикемія |
| нечасто |
Гіпокаліємія*, розлади апетиту, цукровий діабет, подагра, гіперкальціємія |
| З боку психіки |
|
| дуже часто |
Тривога*, депресія*, безсоння, дратівливість |
| часто |
Емоційна нестабільність, ажитація, розлади лібідо, порушення настрою, розлади сну |
| нечасто |
Агресія*, гоміцидальні та суїцидальні думки*, панічні атаки, параноя*, зловживання алкоголем і наркотичними речовинами*, розлади поведінки, злість, апатія, сплутаність свідомості, розлади розумової діяльності, неспокій |
| Рідко |
Біполярні розлади*, завершений суїцид*, спроби суїциду*, слухові та зорові галюцинації, психіатрична декомпенсація |
| З боку нервової системи |
|
| дуже часто |
Запаморочення*, головний біль* |
| часто |
Гіпестезія*, парестезія*, синкопе*, амнезія, розлади уваги, порушення пам’яті, мігрень, паросмія, тремор, вертиго |
| нечасто |
Периферична нейропатія*, когнітивні розлади, гіперестезія, летаргія, втрата свідомості, ментальні порушення, невралгія, пресинкопе |
| рідко |
Церебральна ішемія*, енцефалопатія |
| З боку органів зору |
|
| часто |
Сухість очей, ретинальні ексудати, порушення зору |
| нечасто |
Ретинальна ішемія*, ретинопатія*, кон’юнктивальна геморагія, кон’юнктивіт, очний біль, очний свербіж, набряк очей, підвищене сльозовиділення, очна гіперемія, фотофобія |
| рідко |
Набряк диска зорового нерва |
| З боку органів слуху та рівноваги |
|
| часто |
Дзвін у вухах |
| нечасто |
Глухота*, порушення слуху |
| З боку серцево-судинної системи |
|
| часто |
Пальпітація, артеріальна гіпотензія* або артеріальна гіпертензія |
| нечасто |
Тахікардія*, аритмія, серцево-судинні порушення, тромбоз глибоких вен*, почервоніння, блідість, відчуття холоду в кінцівках |
| рідко |
Гострий інфаркт міокарда*, фібриляція передсердь*, ішемічна хвороба серця*, перикардит*, перикардіальний випіт, венозний тромбоз |
| З боку дихальної системи |
|
| дуже часто |
Кашель*, задишка* |
| часто |
Носова кровотеча, закладеність носа, біль у ротоглотці, закладеність синусів, свистяче дихання |
| нечасто |
Плевритичний біль, тромбоємболія легеневої артерії, відчуття сухості в горлі, дисфонія, збільшена секреція верхніх дихальних шляхів |
| рідко |
Плевральний фіброз*, ортопное, дихальна недостатність |
| З боку травного тракту |
|
| дуже часто |
Діарея*, нудота*, блювання*, відчуття сухості в ротовій порожнині, порушення смаку (дисгевзія) |
| часто |
Біль у животі*, біль у верхній частині живота*, запор*, гастроезофагеальний рефлюкс*, геморой*, абдомінальний дискомфорт, здуття живота, анальний дискомфорт, афтозний стоматит, хейліт, диспепсія, метеоризм, глосодинія, виразки в ротовій порожнині, біль у ротовій порожнині, стоматит, стоматологічні проблеми |
| нечасто |
Біль у нижній частині живота*, гастрит*, панкреатит*, анальний свербіж, коліт, дисфагія, зміна кольору фекалій, частіша дефекація, кровотеча з ясен, біль у яснах, гінгівіт, глосит, сухість губ, одинофагія, прокталгія, ректальна кровотеча, гіперсекреція слини, чутливість зубів, зміна кольору язика, виразки язика |
| рідко |
Панкреатична недостатність |
| З боку печінки та жовчовивідних шляхів |
|
| нечасто |
Гіпербілірубінемія |
| рідко |
Холецистит* |
| З боку шкіри та її похідних |
|
| дуже часті |
Алопеція, суха шкіра, свербіж, висипання |
| часто |
Дерматит, екзема, еритема, гіпергідроз, нічна підвищена пітливість, периферичні набряки, псоріаз, еритематозні висипання, макулярні висипання, макулопапулярні висипання, папулярні висипання, ушкодження шкіри |
| нечасто |
Реакції фоточутливості, виразка шкіри, кропив’янка |
| З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини |
|
| дуже часто |
Артралгія, міалгія |
| часто |
Біль у спині*, біль у кінцівках*, м’язові спазми, м’язова слабкість, біль у шиї |
| нечасто |
М’язовоскелетний біль у грудях, артрити, біль у кістках, набряк суглобів |
| З боку сечовидільної системи |
|
| часто |
Полакіурія |
| нечасто |
Дизурія, ніктурія |
| З боку репродуктивної системи |
|
| часто |
Еректильна дисфункція |
| нечасто |
Аменорея, менорагія, метрорагія |
| рідко |
Аспермія |
| Загальні розлади |
|
| дуже часто |
Астенія*, озноб, втомленість*, пірексія*, грипоподібні симптоми |
| часто |
Дискомфорт у грудях*, біль у грудях*, нездужання*, відчуття зміни температури тіла, сухість слизових оболонок, біль |
| нечасто |
Незвичні відчуття, порушення загоювання, некардіальний біль у грудях |
| Дослідження |
|
| дуже часто |
Зменшення маси тіла |
| нечасті |
Шум у серці, підвищення частоти серцевих скорочень |
*- Включають побічні реакції, виявлені в клінічних дослідженнях.
** Оскільки Віктреліс призначається з пегінтерфероном альфа та рибавірином, див. відповідні інструкції на препарати.
Передозування.
Добова доза 3600 мг, яку приймали здорові добровольці протягом 5 днів, не викликала небажаних ефектів. Спеціальний антидот не передбачений. Лікування при передозуванні повинно складатися із загальних підтримуючих засобів, що включають контроль життєво важливих функцій організму та спостереження за клінічним станом хворого.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Дані щодо впливу Віктрелісу на фертильність у людей відсутні. Фармакодинамічні та токсикологічні дані, отримані при дослідах на тваринах, свідчать про вплив Віктрелісу на фертильність, який був зворотним.
Дослідження щодо застосування Віктрелісу вагітним жінкам не проводились, тому препарат протипоказаний у період вагітності. Жінки репродуктивного віку під час застосування препарату обов’язково повинні користуватися ефективними протизаплідними засобами.
Боцепревір екскретується в грудне молоко, тому виключати ризик впливу препарату на немовлят та дітей грудного віку не можна. Через вірогідність небажаних реакцій у немовлят перед початком лікування годування груддю слід припинити.
Діти.
Безпека та ефективність застосування боцепревіру дітям дотепер не встановлені.
Особливості застосування.
Анемія. Терапія пегінтерфероном альфа та рибавірином може викликати анемію на 4-му тижні лікування. Доповнення подвійної терапії Віктрелісом асоційоване з додатковим зниженням концентрації гемоглобіну до 1 г/дл на 8-му тижні. Таким чином, до початку лікування, на 4-му та 8-му тижнях і в подальшому потрібно ретельно моніторувати аналіз крові. Якщо концентрація гемоглобіну в сироватці крові нижче 10 г/дл (або 6,2 ммоль/л), потрібно корегувати анемію.
Вказівки щодо зменшення дози та/або призупинення прийому рибавірину наведені в інструкції на рибавірин.
Нейтропенія. Доповнення терапії Віктрелісом може призводити також до нейтропенії, ступінь тяжкості якої більший, ніж при застосуванні пегінтерферону альфа-2b та рибавірину. Більша частота інфекцій, які загрожують життю, спостерігалася при застосуванні Віктрелісу, ніж у контрольній групі. Контроль за кількістю нейтрофілів повинен проводитися на початку терапії та регулярно в процесі терапії. Швидка оцінка і лікування інфекції є рекомендованою.
Тромбоцитопенія. Кількість тромбоцитів при прийомі Віктрелісу теж мала тенденцію до зниження порівняно з пацієнтами, які приймали подвійну дозу препарату.
Інші зміни лабораторних показників стосувались підвищення в крові пацієнтів тригліцеридів, сечової кислоти, загального холестеролу.
Комбіноване застосування пегінтерферону альфа-2а порівняно з пегінтерфероном альфа-2b. Комбінація Віктрелісу та пегінтерферону альфа-2а була асоційована з більш високою частотою виникнення нейтропенії та інфекцій.
Лікарські засоби, які містять дроспіренон. Слід проявляти обережність пацієнтам, які приймають препарати, що містять дроспіренон, а також хворим, які приймають калійзберігаючі діуретики, через виникнення гіперкаліємії. Для запобігання цього потрібно розглянути можливість застосування інших контрацептивів.
Застосування пацієнтам з нульовою відповіддю. Базуючись на даних ретроспективного аналізу, проведеного на 4-му тижні пацієнтам, які приймали пегінтерферон альфа-2b та рибавірин, порівняно з базисною лінією, пацієнти з нульовою відповіддю можуть мати деякі позитивні реакції при додаванні до терапії Віктрелісу.
Монотерапія інгібіторами HCV-протеази. Виходячи з результатів клінічних досліджень, застосування Віктрелісу неможливе без комбінованої терапії вірусу гепатиту С через високу вірогідність збільшення резистентності. Невідомо, який вплив буде мати лікування Віктрелісом на активність введених після цього інгібіторів HCV-протеази, включаючи повторну терапію Віктрелісом.
Застосування пацієнтам з ВІЛ-інфекцією. Безпека та ефективність Віктрелісу як монотерапії та в комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином для лікування хронічного гепатиту С генотипу 1 не доведено у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією та HCV. Клінічні дослідження тривають.
Застосування пацієнтам з вірусним гепатитом В. Не вивчалось.
Застосування пацієнтам з трансплантатами органів. Не вивчалося.
Застосування пацієнтам з вірусним гепатитом С інших генотипів. Не вивчалось.
Аритмічні ефекти. Є дані щодо ризику подовження інтервалу QT.
Застосування хворим із рідкісними спадковими розладами. Пацієнти з рідкісними спадковими розладами у вигляді непереносимості галактози, лактазної недостатності Лаппа, мальабсорбції глюкози-галактози не повинні застосовувати цей препарат.
Пацієнти літнього віку. Кількість хворих віком від 65 років, які були включені в клінічні дослідження Віктрелісу, була недостатньою для визначення різниці в дозуванні. Досвід демонструє відсутність клінічно значущої різниці між відповіддю пацієнтів літнього віку та молодих.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Певні реакції при застосуванні Віктрелісу в комбінації з пегільованим інтерфероном альфа та рибавірином можуть впливати на швидкість реакції. Індивідуальна відповідь на Віктреліс у комбінації з пегільованим інтерфероном альфа та рибавірином може коливатись. Хворих слід проінформувати про випадки слабкості та запаморочення (див. розділ «Побічні реакції»).
Додаткову інформацію щодо пегільованого інтерферону альфа та рибавірину див. у відповідних інструкціях.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Віктреліс є потужним інгібітором CYP3A4/5. Лікарські препарати, які первинно метаболізувались ферментом CYP3A4/5, могли б мати більший вплив при прийомі Віктрелісу, який може посилити або подовжити терапевтичний вплив та побічні ефекти (див. таблицю 3). Віктреліс не пригнічує i не індукує інші ферменти CYP450. Препарат частково метаболізується ферментом CYP3A4/5. Сумісне застосування Віктрелісу з лікарськими засобами, які індукують або пригнічують CYP3A4/5, може посилювати або послабляти дію Віктрелісу.
Віктреліс у комбінації з пегільованим інтерфероном альфа та рибавірином протипоказаний при сумісному прийомі з лікарськими засобами, кліренс яких значною мірою залежить від CYP3A4/5, та з підвищеною концентрацією в плазмі крові яких пов’язують тяжкі та/або небезпечні для життя стани, це: пероральні мідазолам, аміодарон, астемізол, бепридил, пімозид, пропафенон, хінідин та похідні ріжків (дигідроерготамін, ергоновін, ерготамін, метилергоновін).
Таблиця 3
Дані щодо фармакокінетичної взаємодії
|
|
|
|
|
|
| Лікарські засоби за терапевтичним призначенням |
Взаємодія*
(що обумовлює відомий механізм дії)
|
Рекомендації щодо сумісного прийому |
| ПРОТИМІКРОБНІ |
| Протигрибкові |
|
Кетоконазол
(кетоконазол 400 мг 2 рази на добу + Віктреліс 400 мг одноразово)
|
боцепревір AUC ↑ 131 %
боцепревір Cmax ↑ 41 %
боцепревір Cmin не застосовується |
Призначають комбінацію Віктрелісу та кетоконазолу (або інших протигрибкових азолів) дуже обережно. |
| Антиретровірусні |
|
|
| Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази |
|
Тенофовір
(тенофовір 300 мг одноразово + Віктреліс 800 мг 3 рази на добу) |
боцепревір AUC ↔ 8 %**
боцепревір Cmax ↔ 5 %
боцепревір Cmin ↔ 8 %
тенофовір AUC ↔ 5 %
тенофовір Cmax ↑ 32 % |
Для Віктрелісу та тенофовіру корекція дози не потрібна. |
| Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази |
|
Ефавіренц
(ефавіренц 600 мг одноразово + Віктреліс 800 мг 3 рази на добу) |
боцепревір AUC ↔ 19 %**
боцепревір Cmax ↔ 8 %
боцепревір Cmin ↓ 44 %
ефавіренц AUC ↔ 20 %
ефавіренц Cmax ↔ 11 %
|
Концентрації Віктрелісу в плазмі перед наступним прийомом знижувались при прийомі з ефавіренцем. Клінічний результат цього зниження не був оцінений безпосередньо.
|
| Інгібітор ВІЛ-протеаз |
|
Ритонавір
(ритонавір 100 мг одноразово + Віктреліс 400 мг 3 рази на добу) |
боцепревір AUC ↔ 19 %
боцепревір Cmax ↓ 27 %
боцепревір Cmin ↔ 4 %
|
Немає даних щодо застосування ритонавіру в комбінації з інгібіторами протеази. Для Віктрелісу та ритонавіру корекція дози не потрібна. |
| ПЕРОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ |
|
Дроспіренон/етинілестрадіол
(дроспіренон 3 мг одноразово + етинілестрадіол 0,02 мг одноразово + Віктреліс 800 мг 3 рази на добу) |
дроспіренон AUC ↑ 99 %
дроспіренон Cmax ↑ 57 %
етинілестрадіол AUC ↓ 24 %
етинілестрадіол Cmax ↔
(дроспіренон - інгібітор CYP3A4/5) |
Слід бути обережними хворим з такими станами, які можуть призвести до гіперкаліємії або хворим, які приймають калійзберігаючі діуретики. Слід розглянути можливість застосування інших контрацептивів. |
| СЕДАТИВНІ ЗАСОБИ |
|
Мідазолам (пероральний прийом)
(4 мг одноразово перорально + Віктреліс 800 мг 3 рази на добу)
|
мідазолам AUC ↑ 430 %
мідазолам Cmax ↑ 177 %
(пригнічення CYP3A4/5) |
Сумісне застосування з Віктрелісом протипоказане |
|
* Взаємодія Віктрелісу з іншими лікарськими засобами (зміна середньої оцінки співвідношення Віктрелісу у поєднанні з ліками, які приймаються одночасно/Віктреліс окремо): ↓ - зниження середньої оцінки співвідношення > 20 %; ↑ - збільшення середньої оцінки співвідношення > 25 %; ніякого впливу (↔) - зниження середньої оцінки співвідношення ≤ 20 % або збільшення середньої оцінки співвідношення ≤ 25 %.
** 0-8 годин.
† 0-168 годин.
‡ У когортному дослідженні при комбінованій терапії площа під кривою «концентрація-час» (AUC) становить 200 мг та 400 мг.
|
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Віктреліс є інгібітором протеази NS3 вірусу гепатиту С (HCV). Ковалентно, але зворотно він зв’язується з активним серином (Ser139) протеази NS3 за допомогою функціональної групи (альфа)-кетоаміду, гальмуючи реплікацію вірусу в клітинах-господарях, інфікованих HCV.
Противірусна активність у культурі клітин
У біохімічній пробі оцінювали противірусну активність боцепревіру щодо повільного зв’язування інгібіторів протеази NS3 в системі реплікону HCV. У пробі 72-годинної клітинної культури значення інгібуючої концентрації IC50 та IC90 для боцепревіру були приблизно 200 нМ та 400 нМ відповідно. Зниження кількості РНК реплікону є першочерговим щодо часу лікування. Лікування при IC90 протягом 72 годин призводило до зниження рівня РНК реплікону на 1 log. Продовження лікування на 15-й день призводило до зниження рівнів РНК реплікону на 2 log.
Оцінка різних комбінацій боцепревіру та інтерферону альфа-2b, які дають 90 % пригнічення РНК реплікону, показувало додатковий ефект; свідчення взаємодії або антагонізму виявлено не було.
Резистентність. Резистентність щодо Віктрелісу визначали в біохімічних пробах та пробах реплікону. Дія Віктрелісу знижувалася (у 2-10 раз) наступними основними стійкими амінокислотними мутантами, пов’язаними з резистентністю (RAV): V36M, T54A, R155K та V170A. Втрата ефективності (більше ніж у 50 разів) спостерігалася з амінокислотними мутантами, пов’язаними з резистентністю: A156T. Реплікони, які несуть мутант A156T, менш життєздатні, ніж реплікони, які несуть інші RAV. Багаторазовий ріст резистентності для подвійних RAV приблизно дорівнював добутку показників резистентності окремих RAV.
Об’єднаний аналіз хворих, які раніше не лікувалися, та хворих, попереднє лікування яких виявилось неефективним, які протягом 4 тижнів отримували пегінтерферон альфа-2b та рибавірин, після чого їм додатково давали Віктреліс 800 мг 3 рази на добу у фазі III досліджень, показали, що у 15 % хворих з’явилися RAV, яких не було в базових показниках. Аналіз проб показав, що у 53 % пацієнтів, що приймали Віктреліс, які не досягли стійкої вірусологічної відповіді, були виявлені RAV, яких не було в базових показниках. Найчастіше у цих хворих виявлялися амінокислотні замісники V36M (61 %), R155K (68 %) у пацієнтів, інфікованих вірусами генотипу 1а та T54A (42 %), T54S (37 %), A156S (26 %) і V170A (32 %) у пацієнтів, інфікованих вірусами генотипу 1b. У хворих, які приймали Віктреліс, чутливість до інтерферону (що визначалося зниженням на ≥ 1-log10 вірусного навантаження на 4-му тижні лікування) пов’язували з виявленням меншої кількості RAV, причому серед цих хворих RAV мали 6 %, а серед хворих зі зниженням вірусного навантаження на 4-му тижні лікування < 1-log10 RAV мали 41 %. У хворих, які приймали Віктреліс і не досягли стійкої вірусологічної відповіді та яким проводили аналіз проб на RAV в період після визначення базових показників, чутливість до інтерферону зв’язували з виявленням меншої кількості RAV, причому серед цих хворих RAV мали 31 %, а серед хворих зі зниженням вірусного навантаження на 4-му тижні лікування < 1-log10 RAV мали 68 %. Не схоже, що наявність RAV у базових показниках було помітно пов’язано з відповіддю на лікування у хворих, які отримували потрійну комбінацію.
Дані дослідження безперервного тривалого спостереження за пацієнтами, які не досягли стійкої вірусологічної відповіді при середній тривалості спостереження протягом приблизно 2 років, показують, що RAV можуть повернутися до стану, який був до мутації.
Фармакокінетика. Боцепревір поглинався після перорального прийому із середнім значенням Tmax 2 години. AUC, Cmax та Cmin стійкого стану збільшувалися не зовсім пропорційно дозам, а окремі рівні взаємодії істотно перекривались при 800 мг та 1200 мг, показуючи менше поглинання при більш високих дозах. Накопичування є мінімальним, та фармакокінетичний стійкий стан досягається після приблизно 1 дня прийому препарату 3 рази на добу.
У здорових добровольців, які отримували тільки боцепревір 800 мг 3 рази на добу, вплив препарату характеризувався такими показниками: AUC(т) 6147 нг-г/мл, Cmax 1913 нг/мл та Cmin 90 нг/мл. Результати фармакокінетичного дослідження були однаковими для здорових добровольців та HCV-інфікованих пацієнтів.
Абсолютна біодоступність Віктрелісу не була вивчена.
Віктреліс слід застосовувати з їжею. При такому прийомі по 800 мг 3 рази на добу їжа поліпшувала експозицію боцепревіру на 60 % порівняно з прийомом натще. Біодоступність боцепревіру була аналогічна незалежно від типу їжі (наприклад, з високим або низьким вмістом жиру) та чи був прийом препарату зроблений за 5 хвилин до вживання їжі, під час вживання їжі або відразу після їди.
Розподіл. Боцепревір має середній об’єм розподілу (Vd/F) приблизно 772 л при досягненні рівноважної концентрації. Після прийому одноразової дози препарату 800 мг зв’язування з білками плазми крові людини становить приблизно 75 %. Боцепревір приймають у вигляді суміші приблизно двох рівних частин діастереомерів, які швидко взаємоковертуються в плазмі крові. Співвідношення діастереомерів становить 2:1, причому домінуючий діастереомер є фармакологічно активний, а інший діастереомер – неактивний.
Метаболізм. Дослідження in vitro показують, що боцепревір, у першу чергу, метаболізується за участю альдо-кеторедуктази в метаболіти з відновленими кетонами, які не мають активності щодо вірусу гепатиту С. Після перорального прийому одноразової дози 800 мг боцепревіру, міченого 14C, найбільш циркулюючими в крові метаболітами була діастереомерна суміш метаболітів з відновленими кетонами, експозиція яких перевищувала експозицію боцепревіру приблизно в 4 рази.
Виділення. Боцепревір виділяється з плазми крові з середнім напіврозпадом (t½) приблизно 3,4 години. Середній загальний кліренс (CL/F) боцепревіру з організму становить приблизно 161 л/г. Після перорального прийому одноразової дози 800 мг 14C-міченого боцепревіру приблизно 79 % дози було виділено з калом і 9 % – із сечею. Ці дані показують, що боцепревір виділяється переважно через печінку.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий порошок у капсулах розміру «0», які складаються з корпусу жовтуватого (of-white) непрозорого кольору з кодом препарату ID «314», нанесеного червоною фарбою, та жовтувато-коричневої кришечки з логотипом , нанесеним червоною фарбою.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі від 2 до 8 °С в недоступному для дітей місці. Можливе зберігання при температурі не вище 30 °С, але тільки протягом 3 місяців.
Упаковка.
336 капсул (по 12 капсул у блістері, по 7 блістерів у внутрішній коробці, по 4 внутрішніх коробки у зовнішній коробці № 1).
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Виробник «in bulk»: Шерінг-Плау (Сінгапур) ПТЕ Лтд, Сінгапур/Schering-Plough (Singapore) PTE Ltd, Singapore.
Вторинна упаковка, тестування
та випуск серії: Шерiнг-Плау Лабо Н.В., Бельгія/ Schering-Plough Labo N.V., Belgium.
Альтернативне тестування: Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди/Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.
Місцезнаходження.
70 Туас Вест Драйв, 638414 Сінгапур / 70 Tuas West Drive, 638414 Singapore.
Індустрієпарк 30, Хейст-оп-ден-Берг, Антверпен, Б-2220, Бельгія.
Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, Antwerpen, B-2220, Belgium. Источник
Ваардервег 39, 2031 БН м. Хаарлем, Нідерланди/Waarderveg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.