ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЕКВОРАЛ®
(EQUORAL®)
Склад:
діюча речовина: циклоспорин;
1 капсула містить циклоспорину 25 мг або 50 мг, або 100 мг;
допоміжні речовини: етанол безводний, макроголгліцерил гідроксистеарат, полігліцерол (3) моноолеат, полігліцерол (10) моноолеат, альфа-токоферол, желатин, гліцерин (85 %), гліцин, сорбіту розчин, що не кристалізується (Е 420), титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172) – для капсул по 25 мг та 50 мг, заліза оксид коричневий (Е 172) – для капсул по 100 мг.
Лікарська форма. Капсули м’які.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі препарати. Імуносупресори. Код АТС L04A D01.
Клінічні характеристики.
Показання.
Показання при трансплантаціях
Трансплантація паренхіматозних органів.
Запобігання відторгненню трансплантатів нирки, печінки, серця, комбінованих серцево-легеневих алотрансплантатів, алотрансплантатів підшлункової залози та легень.
Лікування відторгнення трансплантата у пацієнтів, які раніше отримували лікування іншими імуносупресивними препаратами.
Трансплантація кісткового мозку.
Запобігання відторгненню трансплантата.
Запобігання та лікування реакції «трансплантат проти хазяїна».
Показання, не пов’язані з трансплантаціями
Ендогенний увеїт.
Активний середній або задній увеїт неінфекційної етіології, що загрожує втратою зору, у випадках, коли альтернативне лікування виявилось неефективним або неприйнятним.
Увеїт при захворюванні Бехчета з повторним загостренням запалення сітківки ока.
Нефротичний синдром.
Ідіопатичний стероїдозалежний або стероїдорезистентний нефротичний синдром або сегментарний гломерулосклероз у дорослих та дітей, які не відповідають на традиційну терапію цитостатиками, але тільки у випадку, коли показники функції нирок становлять принаймні 50 % від норми.
Індукція або підтримання ремісії.
Підтримання ремісії, спричиненої кортикостероїдами, що робить можливою їх відміну.
Ревматоїдний артрит.
Лікування тяжких форм ревматоїдного артриту, коли стандартна специфічна терапія цього захворювання виявилася неефективною або неприйнятною.
Псоріаз.
Тяжкі форми псоріазу, коли альтернативне лікування виявилося неефективним або неприйнятним.
Атопічний дерматит.
Тяжкі форми атопічного дерматиту, коли альтернативне лікування виявилося неефективним або неприйнятним.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до циклоспорину або до інших компонентів препарату.
Протипоказання, не пов’язані із трансплантацією
Порушення функції нирок, за винятком хворих з нефротичним синдромом та нирковою недостатністю, у яких початковий рівень креатиніну сироватки крові становить не більше 200 мкмоль/л у дорослих та не більше 140 мкмоль/л у дітей і поліпшується при лікуванні згідно з прийнятими рекомендаціями. (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)
Недостатньо контрольована артеріальна гіпертензія.
Інфекційні захворювання, що не піддаються адекватній терапії.
Злоякісні новоутворення в анамнезі або діагностовані, за винятком передракових або злоякісних змін шкіри.
Одночасне застосування з такролімусом унаслідок підвищеного ризику нефротоксичності.
Одночасне застосування з циклоспорином та розувастатином.
Терапію статинами слід тимчасово припинити для пацієнтів з ознаками та симптомами міопатії або високим ризиком розвитку тяжких уражень нирок, включаючи ниркову недостатність, на тлі гострого некрозу скелетних м’язів.
Спосіб застосування та дози.
Добову дозу Екворалу® доцільно ділити на дві окремі дози, які слід застосовувати з інтервалом 12 годин (вранці та ввечері). Пацієнти (особливо з низькою масою тіла), для яких цільова доза не може бути точно досягнута при застосуванні двох однакових доз, можуть застосовувати препарат (вранці та ввечері) у різних дозах, або може бути застосований розчин для перорального прийому.
Капсули не слід видаляти з блістера заздалегідь, тільки безпосередньо перед застосуванням.
Капсули слід ковтати цілими, не розжовувати та запивати достатньою кількістю води. Характерний запах, що виникає при відкритті блістерів, є нормальним і не вказує на те, що якість капсул погіршилась.
Препарат слід приймати регулярно, кожні 12 годин, дотримуючись однієї схеми (перед їдою, до їди або між прийомами їжі).
Протягом однієї години перед і після застосування препарату не рекомендується пити грейпфрутовий сік.
Необхідно регулярно контролювати рівні циклоспорину в крові. Отримані величини в окремих пацієнтів служать для визначення відповідного режиму дозування, необхідного для досягнення потрібних цільових концентрацій. Через відмінності у біологічній доступності різних форм циклоспорину для перорального прийому не можна переводити пацієнтів з однієї форми на іншу без належного контролю рівнів циклоспорину в крові, креатиніну в сироватці крові та артеріального тиску.
Трансплантація паренхіматозних органів
Застосування Екворалу® доцільно розпочинати не пізніше ніж за 12 годин до трансплантації, початкова доза становить 10-15 мг/кг/добу, розподілена на два прийоми (вранці та ввечері). Вказану добову дозу необхідно застосовувати протягом 1-2 тижнів з моменту операції, потім поступово зменшувати її, залежно від рівнів циклоспорину в крові, до досягнення підтримуючої дози 2-6 мг/кг маси тіла/добу, яку слід розподіляти на два прийоми (вранці і ввечері). Корекцію та зміну дози слід здійснювати при контролі рівня циклоспорину в крові та функції нирок.
Було встановлено, що у реципієнтів ниркового трансплантата дози, нижчі за 3-4 мг/кг/добу, в результаті застосування яких досягаються мінімальні рівні у крові нижче 20-100 нг/мл, пов’язані з підвищеним ризиком відторгнення.
Екворал® можна застосовувати у комбінації з іншими імуносупресивними препаратами, глюкокортикоїдами, а також у складі комбінованої трикомпонентної (Екворал® + глюкокортикоїди + азатіоприн) або чотирикомпонентної (Екворал® + глюкокортикоїди + азатіоприн + препарати моно – або поліклональних антитіл) терапії. У разі застосування Екворалу® у складі комбінованої терапії його початкову дозу можна зменшувати (3-6 мг/кг/добу перорально, вранці і ввечері).
Рекомендації щодо дози для перорального застосування циклоспорину у комбінації з еверолімусом при трансплантації нирки
Якщо протягом тривалого періоду циклоспорин застосовувати одночасно з еверолімусом, необхідно спробувати зменшити дозу циклоспорину. Зменшення дози циклоспорину потрібно розпочинати через 1 місяць після трансплантації. Рекомендовані наступні цільові рівні дози циклоспорину (концентрації циклоспорину виміряні через 2 години після прийому (С2)): тижні 0-4: 1000-1400 нг/мл; тижні 5-8: 700-900 нг/мл, тижні 9-12: 550-650 нг/мл; тижні 13-52: 350-450 нг/мл.
Перед тим як розпочати зменшення доз циклоспорину, потрібно пересвідчитися, що мінімальні рівні еверолімусу у рівноважному стані (С0) становлять ≥ 3 нг/мл.
Якщо зниження концентрації циклоспорину призводить до появи ознак відторгнення трансплантата, необхідно переглянути доцільність продовження лікування еверолімусом.
Щоб мінімізувати ризик зниження ефективності, важливо забезпечити, щоб ні концентрація еверолімусу, ні концентрація циклоспорину у крові після трансплантації не були нижче терапевтичного діапазону.
Інформація про дозування еверолімусу у пацієнтів з мінімальними рівнями циклоспорину (С0), нижчими за 50 нг/мл, або рівнями С2, нижчими за 350 нг/мл, протягом довготривалої (період лікування перевищує 12 місяців) терапії обмежені.
Рекомендації щодо дози для перорального застосування циклоспорину у комбінації з евролімусом при трансплантації серця
З метою поліпшення функції нирок при трансплантації серця пацієнтам з порушенням ниркової функції протягом фази стабілізації (тобто через 3 місяці) дозу циклоспорину потрібно зменшити настільки, наскільки це можливо. Якщо погіршення функції нирок прогресує або розрахований кліренс креатиніну знижується до < 60 мл/хв, потрібна корекція дози.
У пацієнтів з пересадженим серцем доза циклоспорину має базуватися на виміряних мінімальних рівнях циклоспорину у крові.
Відомості про дозування еверолімусу при проведенні комбінованої терапії при трансплантації серця у пацієнтів з мінімальними рівнями циклоспорину (С0), нижчими за 175 нг/мл протягом перших 3-х місяців та нижчими за 135 нг/мл протягом 6-ти місяців, обмежені.
Перед тим як розпочати зменшення доз циклоспорину, слід пересвідчитися, що мінімальні рівні еверолімусу в крові у рівноважному стані становлять ≥ 3 нг/мл.
Трансплантація кісткового мозку
Початкову дозу слід приймати за день до трансплантації. Рекомендована початкова доза пацієнтам, які розпочинають пероральну терапію, становить 12,5-15 мг/кг маси тіла/добу; прийом розпочинають за один день до трансплантації і продовжують приймати підтримуючу дозу протягом 3-6 місяців. Дозу поступово зменшують до відміни протягом 1 року після трансплантації.
У деяких пацієнтів після припинення прийому Екворалу® виникає реакція «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ). При таких реакціях не слід припиняти лікування, може знадобитися зниження дози препарату.
Ендогенний увеїт
Рекомендована початкова доза становить 5 мг/кг маси тіла/добу, яку розподіляють на два прийоми і застосовують до досягнення ремісії активного увеїту та поліпшення гостроти зору. У рефрактерних випадках дозу можна тимчасово збільшити до максимальної 7 мг/кг маси тіла/добу.
Якщо для досягнення ремісії або усунення гострого запального процесу в оці монотерапії Екворалом® недостатньо, додатково можна застосовувати системні кортикостероїди, наприклад преднізон (у добовій дозі 0,2-0,6 мг/кг маси тіла у перерахуванні на преднізолон).
Для підтримуючого лікування дозу Екворалу® слід зменшити до найнижчої ефективної дози, яка не перевищуватиме 5 мг/кг маси тіла/добу.
Екворал® слід відмінити, якщо через 3 місяці лікування не спостерігається змін або стан пацієнта погіршується.
Добову дозу можна зменшити на 25-50 %, якщо рівень креатиніну у сироватці крові перевищує початкове значення більш ніж на 30 % при більш ніж одному вимірюванні, навіть якщо це значення, як і раніше, знаходиться у межах норми. Якщо протягом одного місяця застосування зниженої дози показники креатиніну не змінюються, препарат слід відмінити.
Нефротичний синдром
Для сприяння ремісії рекомендована добова доза становить 5 мг/кг маси тіла/добу для дорослих і 6 мг/кг маси тіла/добу для дітей, розподілена на 2 прийоми. У пацієнтів з допустимими рівнями ниркової недостатності початкова доза препарату не має перевищувати 2,5 мг/кг маси тіла/добу. Необхідно забезпечити ретельний контроль стану таких пацієнтів.
Дозу необхідно підбирати індивідуально для кожного пацієнта залежно від ефективності препарату (протеїнурія) і відповідно до його безпеки (насамперед залежно від показників креатиніну в сироватці крові), щоб визначити мінімальну ефективну підтримуючу дозу. Однак дози не мають перевищувати 5 мг/кг/добу у дорослих пацієнтів і 6 мг/кг маси тіла/добу у дітей. Для підтримуючої терапії дозу потрібно поступово зменшувати до мінімального ефективного рівня.
Дозу необхідно зменшити на 25-50 %, якщо рівень креатиніну у сироватці крові перевищує значення початкового рівня більш ніж на 30 %.
Застосування Екворалу® слід припинити, якщо відсутній ефект лікування протягом 3 місяців терапії.
Комбіноване застосування препарату з пероральними кортикостероїдами у низьких дозах рекомендовано пацієнтам, які не показали належної відповіді на лікування тільки препаратом Екворал®, особливо при наявності стероїдрезистентного нефротичного синдрому.
У деяких пацієнтів важко виявити порушення ниркової функції, спричинене застосуванням препарату Екворал®, тому що сам по собі нефротичний синдром спричиняє зміни у функції нирок. Структурні зміни у нирках, спричинені застосуванням препарату Екворал®, іноді спостерігаються при відсутності будь-якого зростання рівня креатиніну у сироватці крові. Тому пацієнтам зі стероїдзалежною нефропатією мінімальних змін, які застосовують Екворал® не більше 1 року, необхідно призначати біопсію нирок.
Ревматоїдний артрит
Перед початком лікування пацієнта необхідно повною мірою проінформувати про переваги та можливі ризики лікування препаратом Екворал® та про можливе виникнення рецидиву після відміни препарату.
З обережністю призначати препарат пацієнтам з гіперкаліємією або гіперурикемією.
Тривалість початкової терапії повинна складати 12 тижнів. Дозу 3 мг/кг маси тіла/добу, розподілену на два прийоми (вранці і ввечері), застосовують протягом перших 6 тижнів. Якщо клінічний ефект лікування недостатній, добову дозу можна поступово підвищувати відповідно до індивідуальної чутливості пацієнта; однак доза не має перевищувати 5 мг/кг маси тіла/добу. При довготривалому лікуванні дозу потрібно збільшувати індивідуально залежно від переносимості препарату.
Застосування Екворалу® слід припинити, якщо відсутній ефект лікування протягом 3 місяців терапії.
Екворал® призначають у поєднанні з низькими дозами кортикостероїдів та/або нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП). Добову дозу препарату слід зменшити, якщо рівень креатиніну у сироватці крові перевищує середнє початкове значення більш ніж на 30 %, навіть якщо це значення знаходиться у межах норми. Якщо зменшення дози не є ефективним протягом 1 місяця, застосування препарату слід відмінити.
Частий контроль рівня креатиніну у сироватці крові необхідний у разі призначення НПЗП, або у випадках, коли призначається підвищена доза такого засобу.
Дерматологічні захворювання.
Перед початком лікування пацієнта необхідно проінформувати про переваги та можливі ризики лікування препаратом Екворал® та можливе виникнення рецидиву після відміни препарату.
Псоріаз
Для досягнення ремісії рекомендується застосовувати початкову дозу 2,5 мг/кг маси тіла/добу, розподілену на два прийоми (вранці і ввечері). Якщо застосування препарату протягом одного місяця не змінює перебіг хвороби, добову дозу можна поступово збільшувати на 0,5-1 мг/кг протягом місяця; однак доза не має перевищувати 5 мг/кг маси тіла/добу. У пацієнтів, у яких протягом 6 тижнів не відбулося відповідного покращання стану при застосуванні дози 5 мг/кг маси тіла/добу, лікування Екворалом® слід припинити. Для швидкого досягнення лікувального ефекту, можна застосовувати початкові дози 5 мг/кг маси тіла/добу.
Для підтримуючої терапії застосовують мінімальну ефективну дозу, не слід перевищувати 5 мг/кг маси тіла/добу.
Лікування слід відмінити, якщо через 1 місяць застосування дози 5 мг/кг маси тіла/добу не досягнуто поліпшення стану псоріатичних уражень або якщо ефективна доза несумісна з вказівками щодо безпеки, наведеними вище.
Дозу препарату Екворал® слід зменшувати, якщо досягнуто стабільної ремісії протягом 6 місяців, проте ризик виникнення рецидиву захворювання після відміни препату дуже високий.
Атопічний дерматит
Рекомендована доза у дорослих становить 2,5-5 мг/кг маси тіла/добу, розподілена на два прийоми. Якщо після застосування початкової дози 2,5 мг/кг маси тіла/добу задовільний лікувальний ефект не спостерігається протягом 2 тижнів, дозу можна швидко підвищити до максимальної величини 5 мг/кг маси тіла/добу. В особливо тяжких випадках можна досягти швидкої терапевтичної дії, розпочавши лікування з дози 5 мг/кг маси тіла/добу з самого початку. Лікування необхідно припинити у пацієнтів, які протягом 1 місяця не відповіли належним чином на лікування препаратом у дозі 5 мг/кг маси тіла/добу.
Досвід щодо застосування Екворалу® протягом довготривалого лікування атопічного дерматиту є недостатнім, тому рекомендована тривалість індивідуальних циклів лікування не повинна перевищувати 8 тижнів.
Діти
Дози для дітей відповідають дозам для дорослих пацієнтів. Капсули застосовують дітям віком від 6 років. (див. розділ «Діти»).
Пацієнти літнього віку
У пацієнтів літнього віку відзначається збільшена імовірність підвищення артеріального тиску і креатиніну в сироватці крові більш ніж на 50 % від початкової величини після лікування протягом 3-4 місяців, тому слід дотримуватися обережності при дозуванні і контролювати рівні креатиніну і циклоспорину в крові.
Пацієнти, які перебувають на діалізі
Дози препарату не потребують корекції під час та після діалізу. Дози при деяких патологічних станах
Пацієнти, хворі на кістоподібний фіброз легень та цукровий діабет, потребують більш високих доз препарату порівняно з іншими. Циклоспорин спричиняє нейротоксичні ефекти у пацієнтів, хворих на гіпохолестеринемію, тому цим пацієнтам рекомендується застосовувати нижчі дози (дозу слід зменшити на 50 % у разі 50 %-го зниження холестерину в сироватці крові). Пацієнтам з надмірною масою тіла слід застосовувати дози, виходячи з ідеальної маси тіла, а не з дійсної.
Контроль рівня циклоспорину в крові
Для контролю рівня циклоспорину у крові перевага віддається методам із застосуванням специфічних моноклональних антитіл, хоча можна також застосовувати метод високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Початкове спостереження у пацієнтів безпосередньо після трансплантації можна проводити або за допомогою специфічних моноклональних антитіл, або шляхом одночасної оцінки як специфічними, так і неспецифічними моноклональними антитілами з метою забезпечення дозування, що гарантує відповідну імуносупресію. Зазвичай слід визначати концентрації циклоспорину методом RIA у пробах крові, при найнижчих рівнях, тобто перед застосуванням наступної дози. Методом RIA із застосуванням неспецифічних моноклональних антитіл визначається концентрація циклоспорину та його метаболітів. Терапевтичні діапазони рівнів точно не визначені, стандартний діапазон визначає завод-виробник, який постачає набори для проведення аналізів. Рівні циклоспорину визначаються протягом перших двох тижнів після трансплантації двічі на добу, протягом 3-6-го тижня – 1 раз на тиждень, під час амбулаторного спостереження пацієнта – 1 раз на 2-3 місяці. При зміні дози контроль проводити не раніше ніж через 2 дні. Терапевтичний діапазон у хворих з аутоімунними захворюваннями не уніфікований, а індивідуальний. Концентрація циклоспорину в крові є лише одним із багатьох факторів, які визначають клінічний стан пацієнта, тому наведені результати та решта клінічних параметрів є даними, якими керуються лише при зміні дози.
Побічні реакції.
Численні побічні реакції, пов’язані із застосуванням циклоспорину, залежать від режиму дозування та добре реагують на зниження дози. У хворих після трансплантації через необхідність застосування вищої початкової дози та більшої тривалості підтримуючої терапії, побічні реакції відзначаються частіше і є більш вираженими, ніж у пацієнтів з іншими показаннями для застосування.
Після внутрішньовенного введення препарату спостерігались анафілактоїдні реакції.
Інфекції та інвазії
У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, яка включає циклоспорин чи препарати, що містять циклоспорин, існує підвищений ризик розвитку різних інфекцій (вірусних, бактеріальних, грибкових, паразитарних). Можуть зустрічатись як місцеві, так і інфекційні ураження загального характеру. Також можуть посилюватись інфекції, що мали місце в анамнезі, а повторна активація інфекцій, спричинених поліомавірусами, може призвести до розвитку поліомавірус-асоційованої нефропатії (ПВАН або JС-вірус асоційованої прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ). Відомі випадки серйозних та/або летальних наслідків.
При постмаркетингових дослідженнях повідомлялося про такі побічні реакції: інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів, включаючи бронхіоли, інфекції сечовивідних шляхів, цитомегаловірусна інфекція, сепсис, герпесна інфекція.
Новоутворення: доброякісні, злоякісні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи)
У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, яка включає циклоспорин або препарати, що містять циклоспорин, існує підвищений ризик розвитку лімфом та лімфопроліферативних розладів, інших злоякісних новоутворень, зокрема шкірних. Частота виникнення злоякісних новоутворень збільшується при більш інтенсивній та тривалій імуносупресії. Деякі злоякісні новоутворення можуть призводити до летальних наслідків.
При постмаркетингових дослідженнях повідомлялося про такі побічні реакції: базальноклітинна та плоскоклітинна карцинома шкіри, папілома шкіри, дерматоз Боуена, себорейний кератоз, меланома.
Побічні реакції розподілені за частотою виникнення проявів: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (≥ 1/10000), включаючи дані окремих звітів.
З боку кровотворної та лімфатичної систем
Нечасто: анемія, тромбоцитопенія.
Рідко: мікроангіопатична гемолітична анемія, гемолітичний уремічний синдром.
З боку обміну речовин та харчування
Дуже часто: гіперліпідемія, гіперхолестеринемія.
Часто: гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія, анорексія.
Рідко: гіперглікемія.
З боку нервової системи
Дуже часто: тремор, головний біль, у тому числі – мігрень.
Часто: парестезія.
Нечасто: ознаки енцефалопатії, такі як судоми, сплутаність свідомості, дезорієнтація, уповільнення реакції, збудження, безсоння, зорові розлади, кіркова сліпота, кома, парез, мозочкова атаксія.
Рідко: моторна полінейропатія.
Дуже рідко: набряк диска зорового нерва, включаючи сосок зорового нерва, з можливим порушенням зору внаслідок доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії.
З боку серцево-судинної системи
Дуже часто: артеріальна гіпертензія.
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту
Часто: нудота, блювання, біль у животі, діарея, гіперплазія ясен.
З боку гепатобіліарної системи
Часто: порушення функції печінки.
Рідко: панкреатит.
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Часто: гіпертрихоз.
Нечасто: алергічні висипання.
З боку скелетно-м’язової системи, з’єднувальних тканин та кісток
Часто: м’язові спазми, міалгія.
Рідко: м’язова слабкість, міопатія.
Розлади з боку нирок та сечовидільної системи
Дуже часто: порушення функції нирок.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз
Рідко: порушення менструального циклу, гінекомастія.
Загальні розлади та ускладнення у місці введення
Часто: втомлюваність.
Нечасто: набряки, збільшення маси тіла.
Інші побічні реакції за даними післяреєстраційного застосування препарату
Повідомлялося про гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяничні форми гепатиту та печінкову недостатність у пацієнтів, що отримували терапію циклоспорином. У більшості випадків ці повідомлення стосувалися пацієнтів із суттєвими супутніми патологіями, прихованими захворюваннями та іншими обтяжуючими факторами, у тому числі інфекційними ускладненнями та одночасному використанні інших препаратів з гепатотоксичними властивостями. Іноді, переважно у пацієнтів після трансплантації, повідомлялося про летальні випадки.
Передозування.
Дані щодо гострого передозування Екворалом® відсутні. Пероральний прийом дозами до 10 г препарату (приблизно 150 мг/кг маси тіла) призводив до відносно незначних клінічних наслідків, таких як блювання, сонливість, головний біль та тахікардія, а у деяких пацієнтів до оборотних порушень функцій нирок. Враховуючи повільну абсорбцію циклоспорину із капсул, у разі передозування рекомендується викликати блювання не пізніше ніж через 2 години після прийому препарату. Потім провести симптоматичне лікування. Циклоспорин не можна видалити з організму шляхом діалізу або гемоперфузії із застосуванням активованого вугілля. Симптоми нефротоксичності або гепатотоксичності у більшості випадків зникають після зниження дози.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
У вагітних жінок, які застосовують імунодепресанти після перенесеної трансплантації, у тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до складу яких входить циклоспорин, існує підвищений ризик передчасних пологів (< 37 тижнів).
Адекватні і добре контрольовані дослідження щодо застосування препарату вагітним жінкам не проводилися, тому застосовувати препарат вагітним жінкам можна лише у тому разі, коли очікувана користь від його застосування перевищує можливий ризик для плода.
Циклоспорин проникає у материнське молоко, тому при лікуванні Екворалом® слід припинити годування груддю.
Діти.
Через відсутність даних застосування циклоспорину дітям не може бути рекомендоване при показаннях, не пов’язаних із трансплантацією, крім нефротичного синдрому.
Екворал® капсули не рекомендується застосовувати дітям віком до 6 років. Дітям віком до 6 років препарат призначати в іншій лікарській формі. При застосуванні препарату у стандартних дозах при лікуванні дітей віком від 1 року повідомлялося про можливість виникнення затримки рідини, судом та артеріальної гіпотензії.
Особливості застосування.
Екворал® може призначати тільки лікар, який має досвід проведення імуносупресивної терапії та може забезпечити належний диспансерний нагляд, включаючи регулярне проведення повного медогляду, вимірювання артеріального тиску та контроль лабораторних показників. Пацієнтам після трансплантації, які отримують препарат, слід перебувати під наглядом лікаря.
У пацієнтів із кістозним фіброзом може бути порушене поглинання інгібіторів кальциневрину.
Як і інші імунодепресанти, циклоспорин підвищує ризик розвитку лімфом та інших злоякісних утворень, особливо шкіри. Збільшення ризику зумовлене передусім ступенем та тривалістю імуносупресії, а не використанням конкретних препаратів. Отже, необхідно з обережністю застосувавати комплексні імуносупресанти (включаючи циклоспорин), оскільки це може привести до лімфопроліферативних захворювань та розвитку пухлин паренхіматозних органів, іноді з летальними наслідками. Слід також обережно проводити комбіновану терапію циклоспорином та метотрексатом.
Зважаючи на потенційний ризик розвитку злоякісних утворень шкіри, пацієнтів, які застосовують циклоспорин, зокрема тих, які лікуються у зв’язку з псоріазом чи атопічним дерматитом, необхідно попередити про те, що їм слід уникати надмірного перебування під сонячними променями без відповідного захисту та не отримувати одночасно УВФ опромінення або фотохіміотерапію ПУВА (PUVA).
Як і інші імунодепресанти, циклоспорин сприяє розвитку у пацієнтів різних бактеріальних, грибкових, паразитарних та вірусних інфекцій, що часто спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами.
У пацієнтів, які отримували циклоспорин, спостерігалась активізація латентних інфекцій, викликаних поліомавірусами, що може призводити до розвитку поліомавірус-асоційованої нефропатії (ПВАН), зокрема ВК-вірусної нефропатії (ВКВН) або JС-вірус асоційованої прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ). Ці розлади часто є результатом надмірного імунодепресивного навантаження на організм і їх слід враховувати при проведенні диференціальної діагностики пацієнтів, які приймають імуносупресивні препарати, у яких спостерігається погіршення функції нирок або неврологічні симптоми. Відомі випадки серйозних та/або летальних наслідків. Необхідно застосовувати ефективні профілактичні та лікувальні заходи, зокрема у пацієнтів, які отримують тривалу комплексну імуносупресивну терапію.
Одне з найбільш поширених і потенційно небезпечних ускладнень, таке як підвищення показників креатиніну сироватки крові та сечовини, може спостерігатися під час перших кількох тижнів терапії циклоспорином. Такі функціональні зміни є дозозалежними і мають зворотний характер – зазвичай при зниженні дози показники нормалізуються. Під час тривалого лікування у деяких пацієнтів можуть розвинутися структурні зміни нирок (як то інтерстиціальний фіброз), які у пацієнтів із пересадженими нирками необхідно відрізняти від змін, викликаних процесом хронічного відторгнення. Циклоспорин також може викликати дозозалежне збільшення сироваткового білірубіну, яке має зворотний характер, та іноді –підвищення рівня ферментів печінки. Також існують повідомлення про випадки гепатотоксичності та інші ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність у хворих, які отримували циклоспорин. У переважній більшості ці повідомлення стосувалися пацієнтів із суттєвими супутніми патологіями, прихованими станами та іншими суб’єктивними факторами, такі як інфекційні ускладнення чи застовування інших препаратів з гепатотоксичними властивостями. Іноді повідомлялося про летальні випадки, що стосувалися пацієнтів після трансплантації. Необхідно проводити ретельний контроль лабораторних показників, що відображають функцію нирок та печінки, відхилення показників від норми може вказувати на необхідність зниження дози.
У пацієнтів літнього віку слід з особливою уважністю контролювати функцію нирок.
Слід пам’ятати, що концентрація циклоспорину в крові, плазмі чи сироватці – це тільки один з багатьох факторів, які впливають на клінічний стан пацієнта. Таким чином, отримані результати є лише даними, якими керуються при підборі дозування, з урахуванням інших клінічних та лабораторних параметрів.
Під час терапії циклоспорином необхідно регулярно контролювати артеріальний тиск. У разі розвитку гіпертонії слід призначити відповідне антигіпертензивне лікування.
Оскільки у поодиноких випадках циклоспорин може викликати незначне підвищення рівня ліпідів крові, що має зворотний характер, рекомендується до лікування та через місяць після його початку проводити визначення рівня ліпідів. У разі підвищення рівня ліпідів слід розглянути можливість обмеження споживання жирів та використання, якщо доцільно, менших доз препарату.
Циклоспорин збільшує ризик розвитку гіперкаліємії, особливо у пацієнтів із порушенням функції нирок. Слід також з обережністю призначати циклоспорин одночасно з калійзберігаючими препаратами (калійзберігаючі діуретики, інгібітори ангіотензин-перетворювальних ферментів, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ) та препаратами, що містять калій, а також пацієнтам, які перебувають на дієті з підвищеним рівнем калію. У таких випадках рекомендується контролювати рівень калію.
Циклоспорин посилює кліренс магнію. Це може викликати симптоматичну гіпомагніємію, особливо протягом перитрансплантаційного періоду. Контроль рівня магнію рекомендується у перитрансплантаційний період, особливо при наявності неврологічних симптомів/ознак. При необхідності слід призначити препарати магнію.
Необхідно дотримуватись обережності при лікуванні хворих з гіперурикемією.
Під час лікування циклоспорином вакцинація може виявитися менш ефективною. Слід уникати використання живих атенуйованих вакцин.
При гіпертрофічному гінгівіті, якщо зниження дози не дає очікуваного ефекту, рекомендується застосування метронідазолу.
Необхідно з обережністю одночасно призначати циклоспорин та лерканідипін.
Циклоспорин може підвищувати рівень в крові супутніх препаратів, субстратів Р-глікопротеїну (Pgp), таких як аліскірен.
Циклоспорин може збільшувати ризик розвитку доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії. Пацієнтів з ознаками підвищеного внутрішньочерепного тиску необхідно обстежити і в разі виявлення доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії терапію циклоспорином необхідно припинити через можливий ризик незворотної втрати зору.
Контроль функції нирок
Екворал® може призвести до порушення функції нирок, тому перед початком лікування необхідно встановити надійні початкові рівні креатиніну у сироватці крові, які визначаються на підставі принаймні двох визначень. Обидва визначення повинні свідчити про нормальну функцію нирок. Для цього за допомогою відповідної формули може бути розрахований кліренс креатиніну, виходячи з рівнів креатиніну у сироватці крові (наприклад Dettli). Визначення рівня креатиніну в сироватці крові має проводитися з інтервалом у тиждень протягом першого місяця лікування, потім з інтервалом у місяць або частіше, якщо доза препарату Екворалу® збільшується. У випадках, коли рівень креатиніну перевищує початкове значення на 20-30 %, за допомогою повторних визначень необхідно виключити можливість тимчасового зростання, не пов’язаного з функцією нирок.
Контроль артеріального тиску
Якщо підвищення артеріального тиску, яке розвинулося під час лікування препаратом Екворал®, не може бути нормалізоване за допомогою відповідної антигіпертензивної терапії, необхідно зменшити дозу Екворалу®, або у разі необхідності, застосування препарату потрібно відмінити.
Додаткові запобіжні заходи при показаннях, не пов’язаних з трансплантацією
Не слід призначати циклоспорин хворим із порушеннями функції нирок (крім пацієнтів з нефротичним синдромом, у яких спостерігаються згадані порушення припустимого ступеня), з неконтрольованою гіпертензією, інфекційними захворюваннями, що не піддаються адекватній терапії, або будь-якими злоякісними утвореннями.
Додаткові запобіжні заходи при ендогенному увеїті
Оскільки циклоспорин може викликати порушення функції нирок, необхідно багаторазово проводити її перевірку.
Досвід використання циклоспорину дітям з ендогенним увеїтом є досить обмеженим.
Додаткові запобіжні заходи при нефротичному синдромі
Оскільки циклоспорин може викликати порушення функції нирок, необхідно досить часто проводити її перевірку.
В окремих випадках у пацієнтів з нефротичним синдромом, які отримували імуносупресанти (у тому числі циклоспорин) відзначено розвиток злоякісних утворень (у тому числі лімфоми Ходжкіна).
Додаткові запобіжні заходи при ревматоїдному артриті
Оскільки циклоспорин може викликати порушення функції нирок, необхідно визначити достовірний первинний рівень креатиніну в сироватці крові шляхом принаймні двох вимірювань до початку лікування. Контроль рівня креатиніну в сироватці крові слід проводити з двотижневими інтервалами протягом перших 3-х місяців терапії, а в подальшому – 1 раз на місяць. Після шести місяців терапії рівень креатиніну в сироватці слід визначати кожні 4-8 тижнів, залежно від стабільності основного захворювання, наявності супутньої терапії та захворювань. Частіший контроль необхідний при підвищенні дози циклоспорину або у разі призначення супутньої терапії НПЗП чи підвищенні дозування НПЗП.
Припинення терапії також може виявитись необхідним у разі виникнення під час прийому циклоспорину артеріальної гіпертензії, що не піддається контролю за допомогою відповідної антигіпертензивної терапії.
Як і при будь-якому іншому тривалому імуносупресивному лікуванні (включаючи циклоспорин), слід враховувати підвищений ризик виникнення лімфопроліферативних розладів. Слід з особливою обережністю призначати циклоспорин у комбінації з метотрексатом.
Додаткові запобіжні заходи при псоріазі
Оскільки циклоспорин може викликати порушення функції нирок, необхідно визначити достовірний первинний рівень креатиніну в сироватці крові шляхом принаймні двох вимірювань до початку лікування. Контроль рівня креатиніну в сироватці крові слід проводити з двотижневими інтервалами протягом перших 3-х місяців терапії.
У подальшому, за умови стабільного рівня креатиніну, контроль проводити щомісяця. Якщо рівень креатиніну в сироватці крові підвищується і залишається підвищеним більш ніж на 30 % від первинного значення протягом кількох перевірок, необхідно зменшити дозу циклоспорину на 25-50 %. Ці рекомендації слід виконувати, навіть якщо показники концентрації креатиніну пацієнта знаходяться у межах лабораторних норм.
Використання препарату хворим літнього віку можливе тільки при наявності інвалідизуючого псоріазу за умови ретельного контролю функції нирок.
Досвід застосування циклоспорину дітям, хворим на псоріаз, є обмеженим.
У пацієнтів з псоріазом, які отримують лікування циклоспорином, так само як і у пацієнтів, які отримують традиційну імуносупресивну терапію, відзначено розвиток злоякісних утворень (особливо шкіри). При наявності нетипових для псоріазу уражень шкіри з підозрою на злоякісність чи передраковий стан до початку лікування циклоспорином слід провести біопсію таких уражень. Застосування Екворалу® пацієнтам зі злоякісними або передраковими ураженнями шкіри можливе тільки після проведення відповідного лікування згаданих уражень та при відсутності інших ефективних методів лікування.
У деяких пацієнтів з псоріазом, які отримували лікування циклоспорином, відзначено розвиток лімфопроліферативних захворювань. У таких випадках негайна відміна препарату дозволяла зупинити цей процес.
Пацієнтам, які лікуються циклоспорином, не слід отримувати ультрафіолетове В-опромінення або ПУВА-терапію (PUVA).
Пацієнтам із псоріазом не слід одночасно призначати бета-блокатори або діуретики.
Додаткові запобіжні заходи при атопічному дерматиті
Оскільки циклоспорин може викликати порушення функції нирок, необхідно визначити достовірний початковий рівень креатиніну в сироватці крові шляхом принаймні двох вимірювань до початку лікування. Контроль рівня креатиніну в сироватці крові слід проводити з двотижневими інтервалами протягом перших 3-х місяців терапії.
У подальшому, якщо рівень креатиніну залишається стабільним, вимірювання слід проводити з інтервалом в 1 місяць. Якщо рівень креатиніну в сироватці крові підвищується і залишається підвищеним більш ніж на 30 % від первинного значення протягом кількох перевірок, необхідно зменшити дозу циклоспорину на 25-50 %. Ці рекомендації слід виконувати, навіть якщо показники концентрації креатиніну пацієнта знаходяться у межах лабораторних норм.
Досвід застосування циклоспорину дітям, хворим на атопічний дерматит, є обмеженим.
Використання препарату хворим літнього віку можливе тільки при наявності інвалідізуючого атопічного дерматиту за умови ретельного контролю функції нирок.
Доброякісна лімфаденопатія зазвичай асоціюється із загостренням атопічного дерматиту і, як правило, проходить самостійно або у випадку загального поліпшення перебігу захворювання. Лімфаденопатія, що виникла на тлі лікування циклоспорином, потребує регулярного контролю. Якщо лімфаденопатія зберігається, незважаючи на зниження активності захворювання, необхідне проведення біопсії як попереджувального заходу для виключення лімфоми.
Інфекції, спричинені вірусом простого герпесу, які мають активний перебіг, необхідно вилікувати до початку терапії циклоспорином, проте їх виникнення під час лікування препаратом не є приводом для його відміни, за винятком тяжких інфекцій.
Шкірні інфекції, спричинені Staphylococcus aureus, не є абсолютним протипоказанням для терапії Екворалом®, але їх слід контролювати шляхом застосування відповідних антибактеріальних засобів. Слід уникати перорального використання еритроміцину через його здатність підвищувати концентрацію циклоспорину в крові, але, у разі відсутності альтернативної терапії, рекомендується проводити ретельний моніторинг рівня циклоспорину в крові, перевірку функції нирок та наявності побічних ефектів, пов’язаних із застосуванням циклоспорину.
Пацієнтам, які лікуються циклоспорином, не слід одночасно отримувати ультрафіолетове В-опромінення або ПУВА-терапію (PUVA).
Масова доля етанолу в капсулах Екворалу® становить 14,7 %; тобто 1 доза (175 мг циклоспорину) містить до 280 мг етанолу (при використанні дозування 5 мг/кг маси тіла/добу, двічі на добу). Це слід враховувати при застосуванні пацієнтам зі схильністю до алкоголізму, що мають хвороби печінки чи епілепсію, вагітним, жінкам, які годують груддю та дітям.
Лікарський засіб містить гліцеромакроголгідроксистеарат, який може спричиняти шлункові розлади та діарею.
Пацієнтам з рідкими спадковими проблемами непереносимості фруктози слід уникати застосування цього препарату через вміст у ньому сорбіту.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Дані щодо впливу циклоспорину на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами відсутні.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Харчові взаємодії
Флавони, що містяться у грейпфрутовому соку, негативно впливають на цитохром Р450 ІІІА. Є повідомлення про те, що грейпфрутовий сік при одночасному вживанні підвищує біодоступність циклоспорину.
Є свідчення про те, що їжа з високим вмістом жиру підвищує біологічну доступність пероральних форм циклоспорину.
Вживання концентрованих алкогольних напоїв у великих кількостях може сприяти підвищенню рівня циклоспорину в крові у пацієнтів після трансплантації нирок.
Медикаментозні взаємодії
З-поміж великої кількості лікарських засобів, які взаємодіють з циклоспорином, у наведеному далі переліку представлено тільки ті, взаємодія яких належним чином доведена й має клінічні прояви.
Різні препарати можуть підвищувати або знижувати концентрації циклоспорину у плазмі або крові зазвичай за рахунок пригнічення або індукції ферментів, що беруть участь у метаболізмі циклоспорину, зокрема цитохрому CYP3A4. Циклоспорин також є інгібітором цитохрому CYP3A4 та перешкоджає транспортній функції Р-глікопротеїну з транспортування багатьох лікарських засобів, внаслідок чого може підвищуватись рівень супутніх препаратів у плазмі крові, які є субстратами для цього ферменту та/або переносяться ним.
Препарати, що знижують концентрацію циклоспорину
Барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн; нафцилін, сульфадимідин в/в; ріфампіцин, октреотид, пробукол, триметоприм внутрішньовенно, орлістат, препарати звіробою, тиклопідин, сульфінпіразон, тербінафін, бозентан.
Препарати, що підвищують концентрацію циклоспорину
Макролідні антибіотики (еритроміцин, азитроміцин та кларитроміцин); кетоконазол, флюконазол, ітраконазол, вориконазол; дилтіазем, нікардипін, верапаміл; метоклопрамід; пероральні контрацептиви; даназол; метилпреднізолон (високі дози); алопуринол; аміодарон; холієва кислота та її похідні; інгібітори протеази; іматиніб; колхіцин; нефазодон, хлорхін.
Циклоспорин може знижувати кліренс преднізолону.
Інші важливі медикаментозні взаємодії
Препарати, що є причиною розвитку синергічної нефротоксичності
Слід з обережністю призначати циклоспорин одночасно з препаратами, що виявляють нефротоксичну дію, такими як аміноглікозиди (включаючи гентаміцин, тобраміцин), амфотерицин Б, ципрофлоксацин, ванкоміцин, триметоприм (+сульфаметаксазол); нестероїдні протизапальні засоби (у тому числі диклофенак, напроксен, суліндак); мелфалан; антагоністи гістамінових Н2-рецепторів (зокрема циметидин, ранітидин); метотрексат; ацикловір; фуросемід; манітол; індометацин.
Слід уникати супутнього використання з такролімусом через високу вірогідність розвитку нефротоксичності.
Застосування ніфедіпіну у комбінації з циклоспорином може викликати більші прояви гіперплазії ясен, ніж монотерапія циклоспорином.
Після одночасного застосування циклоспорину та лерканідипіну значення для площі під кривою (AUC) лерканідипіну збільшується втричі, а значення AUC циклоспорину – на 21 %. Таким чином, слід з обережністю призначати циклоспорин одночасно з лерканідипіном.
Циклоспорин є досить потужним інгібітором Р-глікопротеїну (Pgp) і може викликати підвищення концентрації в крові супутніх препаратів, які є субстратами Р-глікопротеїну, таких як аліскірен. Після одночасного застосування циклоспорину та аліскірену середня максимальна концентрація (Cmax) аліскірену збільшується майже в 2,5 раза, а значення AUC – майже в 5 разів. Проте фармакокінетичний профіль циклоспорину при цьому суттєво не змінюється. Слід з обережністю призначати циклоспорин одночасно з аліскіреном.
Встановлено, що одночасне використання диклофенаку та циклоспорину приводить до суттєвого збільшення біодоступності диклофенаку, що може спричинити порушення функції нирок зворотного характеру. Підвищення біодоступності диклофенаку, імовірно, викликане зниженням його первинно високого пресистемного метаболізму. При одночасному застосуванні з циклоспорином нестероїдних протизапальних препаратів з низьким пресистемним метаболізмом (як ацетилсаліцилова кислота) не спостерігається підвищення біодоступності таких препаратів.
Циклоспорин може знижувати кліренс діоксину, колхіцину, інгібіторів HМG-CoA-редуктази (статинів) та етопозиду.
У деяких пацієнтів спостерігалася тяжка дигіталісна інтоксикація протягом кількох днів після початку прийому циклоспорину на тлі терапії дигоксином. Також є свідчення про те, що циклоспорин може посилювати токсичні реакції колхіцину, такі як міопатія та нейропатія, особливо у пацієнтів з порушеннями функції нирок. Одночасне застосування дигоксину або колхіцину з циклоспорином рекомендується проводити під ретельним клінічним наглядом з метою раннього виявлення токсичних проявів дигоксину чи колхіцину та відповідного зниження їх дози або повної відміни.
У літературі та постмаркетингових спостереженнях повідомляється про розвиток міотоксичності, включаючи появу м’язових болей та слабкості, міозиту та гострого некрозу скелетних м’язів при одночасному застосуванні циклоспорину та ловастатину, симвастатину, аторвастатину, правастатину та рідко – флувастатину. При одночасному застосуванні з циклоспорином доза згаданих статинів має бути зменшена відповідно до інструкції. Підвищення показників креатиніну в сироватці крові спостерігалося у ході досліджень з використанням еверолімусу чи сіролімусу у комбінації з циклоспорином у повній дозі для мікроемульсії. Часто при зниженні дози циклоспорину відбувалася нормалізація згаданих показників. Еверолімус та сіролімус чинять справляють незначний вплив на фармакокінетичні властивості циклоспорину. Супутнє застосування циклоспорину суттєво збільшує рівень еверолімусу та сіролімусу в крові.
Слід з обережністю призначати одночасно з циклоспорином калійзберігаючі препарати (як калійзберігаючі діуретики, інгібітори ангіотензин-перетворювальних ферментів, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ) та препарати, що містять калій, через вірогідність суттєвого збільшення рівня сироваткового калію.
Циклоспорин може підвищувати концентрацію у плазмі репаглініду і тим самим збільшувати ризик розвитку гіпоглікемії.
Рекомендації
Якщо неможливо уникнути одночасного застосування препаратів, відомих як такі, що вступають у взаємодію з циклоспорином, необхідно дотримуватись наступних основних рекомендацій:
протягом одночасного застосування препарату, що може проявляти нефротоксичний синергізм, слід контролювати показники функції нирок (зокрема рівень креатиніну в сироватці крові). При суттєвому погіршенні функції нирок дозу супутнього препарату необхідно зменшити або розглянути можливість застосування альтернативної терапії.
У реципієнтів трансплантату після одночасного використання циклоспорину з похідними фіброєвої кислоти (як безафібрат, фенофібрат) відзначено поодинокі випадки суттєвого ураження функції нирок (з відповідним збільшенням рівня сироваткового креатиніну), які, проте, мали зворотний характер.
Отже, у таких пацієнтів необхідно ретельно контролювати показники функції нирок. У разі суттєвого ураження функції нирок супутній препарат слід відмінити.
Препарати, які можуть знижувати чи підвищувати біодоступність циклоспорину: у пацієнтів після трансплантацій необхідно проводити часте вимірювання рівня циклоспорину і, у разі необхідності, здійснювати коригування доз циклоспорину, особливо під час введення чи відміни супутніх препаратів. У пацієнтів, яким не проводились трансплантації, важливість проведення моніторингу рівня циклоспорину в крові є сумнівною, оскільки у таких хворих зв'язок між рівнем препарату в крові та клінічним ефектом остаточно не з’ясований. При одночасному застосуванні лікарських засобів, які підвищують рівень циклоспорину, більш доцільним може виявитись багаторазова перевірка показників функції нирок та ретельний моніторинг побічних ефектів, пов’язаних із прийомом циклоспорину, ніж вимірювання рівня препарату в крові.
Слід уникати одночасного застосування ніфедипіну пацієнтам з гіпертрофічним гінгівітом, що виник як побічний ефект використання циклоспорину.
Нестероїдні протизапальні препарати з доведеним потужним пресистемним метаболізмом (як диклофенак) слід застосовувати у нижчих дозах порівняно з пацієнтами, які не отримують циклоспорин.
Використання дигоксину, колхіцину або інгібіторів HМG-CoA-редуктази (статинів) одночасно з циклоспорином слід проводити під ретельним клінічним наглядом з метою раннього виявлення токсичних проявів препаратів та відповідного зниження їх дози чи відміни.
Взаємодія між лікарськими засобами з більшою вірогідністю виникає у пацієнтів літнього віку.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Імунодепресивна дія циклоспорину полягає у його здатності блокувати ранню активацію Т-лімфоцитів та інгібувати синтез цитокінів (зокрема інтерлейкіну-2) або активацію їх генів на рівні транскрипції. У результаті дослідження механізму дії було доведено, що циклоспорин діє як неактивний попередник лікарського засобу. У поєднанні зі своїм внутрішньоклітинним зв’язуючим протеїном (циклофіліном) він утворює комплекс, який з’єднується з внутрішньоклітинною фосфатазою (кальцинейрин) та інгібує її ферментну активність, необхідну для активації цитоплазматичної субодиниці нуклеарного фактора активованих Т-лімфоцитів (NFAT). Неактивована клітинна складова NFAT не може проникнути в ядро клітини, у результаті зберігається блокування дозрівання NFAT і транскрипція гена для ІЛ-2.
Циклоспорин є потужним імуносупресивним засобом, який збільшує час життя алогенних трансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, тонкого кишечнику та легень у тварин. Циклоспорин пригнічує розвиток реакцій клітинного типу, включаючи імунні реакції стосовно алотрансплантату, шкірну чутливість уповільненого типу, експериментальний алергічний енцефаломієліт, артрит, зумовлений ад'ювантом Фройнда, реакцію «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ) та утворення антитіл, залежних від Т-лімфоцитів. На клітинному рівні пригнічує формування та вивільнення лімфокінів, у тому числі інтерлейкіну-2 (фактор росту Т-клітин/TCGF). Циклоспорин блокує лімфоцити у стані спокою у фазі G0 або G1 клітинного циклу і пригнічує антиген-залежне вивільнення лімфокінів за допомогою активованих Т-лімфоцитів. Вплив циклоспорину на лімфоцити є специфічним і зворотним. На відміну від цитостатиків, він не пригнічує гемопоез і не впливає на функцію фагоцитів. Пацієнти, які отримують циклоспорин, є менш схильними до інфекцій, ніж ті, які отримують інші імуносупресивні препарати. Були проведені успішні операції з пересадки паренхіматозних органів та кісткового мозку у людини з використанням циклоспорину для запобігання і лікування відторгнення та розвитку реакції «трансплантат проти хазяїна». Терапевтична дія циклоспорину також проявилася при лікуванні різних захворювань, які за своєю природою є аутоімунними або вважаються такими.
Фармакокінетика.
Абсорбція та біодоступність.
Абсорбція циклоспорину характеризується значною інтраіндивідуальною та інтеріндивідуальною мінливістю. Проте головним чином впливає на абсорбцію препарату його лікарська форма. Абсорбція циклоспорину переважно відбувається у дванадцятипалій та тонкій кишках, але деякі кількості препарату можуть абсорбуватися у клубовій та товстій кишках. Середня біологічна доступність циклоспорину у здорових добровольців становить 30 %. Максимальна концентрація циклоспорину в організмі спостерігається через 1-6 годин після його перорального застосування. У деяких пацієнтів крива концентрації може мати два піки, що є результатом прискореної абсорбції після прийому їжі або ентерогепатичної циркуляції. Наявність цитохрому P450 III A у стінці кишечнику призводить до зниження біологічної доступності внаслідок пресистемного метаболізму циклоспорину. Абсорбція циклоспорину знижується при діареї та підвищується при збільшенні швидкості випорожнення шлунку. На абсорбцію циклоспорину значною мірою впливає довжина тонкої кишки. Дітям знижують дозу, необхідну для підтримання терапевтичної концентрації, оскільки з часом їхня тонка кишка подовжується. Абсорбція циклоспорину знижується внаслідок порушення функції кишечнику при єюноілеальному анастамозі, хворобі Крона, недостатній секреції жовчі, ентериті, спричиненому хіміо- та променевою терапією, та РТПХ. Рівень абсорбції циклоспорину у темношкірих пацієнтів менший (приблизно 30 %), ніж у представників білої раси (приблизно 39 %). Біодоступність зростає при збільшенні рівня тригліцеридів у сироватці крові і знижується при підвищенні рівня гемоглобіну. Їжа з високим вмістом жиру може сприяти індукції ліпази печінки, внаслідок чого підвищується концентрація циклоспорину в крові. Біологічна доступність циклоспорину при його пероральному застосуванні дітям значно підвищується при одночасному використанні циклоспорину та альфа-токоферил-поліетилен-гліколю 100 (TRGS) – форми вітаміну Е, розчинної у воді.
Розподіл.
Приблизно 33-47 % від загальної кількості циклоспорину виявляють у плазмі, з них близько 90 % зв’язуються з білками плазми крові, насамперед з ліпопротеїнами. 4-9 % циклоспорину міститься у лімфоцитах, 5-12 % – у гранулоцитах і 41-58 % – в еритроцитах. Циклоспорин належить до ліпофільних речовин, тому він накопичується в жирах. Печінка, підшлункова залоза та нирки містять більшу кількість циклоспорину порівняно з плазмою. Циклоспорин також виявляють у ретикулоендотеліальній та ендокринній системах. Він розподіляється у багатьох органах та тканинах людини і проникає в материнське молоко. Найбільші концентрації циклоспорину спостерігаються в жирових тканинах та підшлунковій залозі, проте велика кількість препарату також може міститися у нирках, печінці, селезінці, кістковому мозку, серці, аорті, шкірі, очах та синовіальній рідині. Об’єм розподілу циклоспорину коливається у діапазоні від 3,5 до 13 л/кг. У жінок об’єм розподілу трохи вищий, ніж у чоловіків, через більший вміст жиру в організмі.
Біотрансформація.
Циклоспорин в організмі людини повністю метаболізується ферментною системою монооксидаз, що каталізується цитохромом Р 450 ІІІ А з утворенням великої кількості первинних метаболітів. Наразі за хімічним складом ідентифіковано понад 25 таких метаболітів. Ферменти, які беруть участь у біотрансформації циклоспорину, містяться переважно в ендоплазматичному ретикулумі клітин печінки та у травному тракті. Біотрансформація починається з утворення трьох первинних метаболітів, два з яких є моногідроксильними похідними (АМ1 та АМ9), а третій – N-диметиловим похідним (АМ4N) оригінального циклоспорину. Унаслідок наступного окислення згаданих метаболітів утворюється друга група первинних метаболітів на стереоспецифічних точках 1, 4, 6 та 9 амінокислоти циклічного ундекапептиду. Вторинні метаболіти, які є глюкуроновими і сульфатними кон’югатами, виникають на гідроксильній групі бета-С першої амінокислоти оригінального циклоспорину. Інші гідроксильні та карбоксильні групи, придатні для кон’югації, утворюються на первинних метаболітах. Незважаючи на існування значних інтеріндивідуальних відмінностей, у людини найчастіше зустрічаються метаболіти АМ1, АМ9, АМ1с та АМ4N. Імуносупресивна активність метаболітів циклоспорину є значно нижчою, ніж згадана активність основної речовини. Найбільш активний метаболіт АМ1 зберігає 10-20 % активності циклоспорину. При підвищенні полярності метаболітів їх імуносупресивна активність відповідно зменшується. Розподіл метаболітів циклоспорину у тканинах має нерівномірний характер. Порівняно з кров’ю, суттєво більші концентрації виявляють у жирових тканинах та підшлунковій залозі (у 40 разів більше). Найвищі концентрації можуть бути відзначені у печінці та нирках (у 190 разів більше). Хоча токсичність метаболітів циклоспорину, виявлена під час досліджень на тваринах, є низькою, не можна одностайно сказати, чи визначає вона гепатотоксичність та нефротоксичність циклоспорину.
Одночасне застосування лікарських препаратів, які вступають у взаємодію з цитохромною системою Р450, може вплинути на метаболізм циклоспорину. Індуктори цитохрому Р450 знижують концентрацію циклоспорину в крові, тоді як інгібітори цитохрому Р450 підвищують її. Грейпфрутовий сік також впливає на метаболізм циклоспорину, і пацієнтам не рекомендується його вживати.
Виведення.
Кліренс циклоспорину коливається у діапазоні від 0,28 до 3 л/год/кг. Циклоспорин виводиться головним чином з жовчю. Частина циклоспорину, яка виділяється з жовчю, повторно абсорбується. Виведення циклоспорину з крові має двофазний характер. Кінцевий біологічний період напіввиведення Екворалу знаходиться у межах від 8 до 18 годин (у середньому – 8,4 години). Циклоспорин проникає у материнське молоко. Виявлені концентрації циклоспорину у грудному молоці перевищують у діапазоні від 16 до 263 нг/мл. Тому не рекомендується годування груддю пацієнткам, які приймають циклоспорин. Невелика кількість циклоспорину виводиться із сечею (0,1-6 % дози) у незміненому стані. У пацієнтів із тяжкими опіками біологічний період напіввиведення становить 1-2 години. Менш тривалий період напіввиведення було відзначено у пацієнтів з розладами функції печінки чи нирок, у дітей, пацієнтів літнього віку та хворих на діабет. Гемодіаліз суттєво не впливає на кліренс циклоспорину. У діалізаті виявлено менше 1 % дози циклоспорину. Плазмаферез має незначний вплив на кліренс циклоспорину.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості:
капсули 25 мг: жовтого кольору м’які желатинові капсули (Oval 5), що містять маслянисту рідину від жовтуватого до жовтувато-коричневого кольору. Кожна капсула ідентифікується за написом з логотипом у вигляді пісочного годинника та текстом «25 mg»;
капсули 50 мг: м'які желатинові капсули (Oblong 11) кольору охри, що містять маслянисту рідину від жовтуватого до жовтувато-коричневого кольору. Кожна капсула ідентифікується за написом з логотипом у вигляді пісочного годинника та текстом «50 mg»;
капсули 100 мг: коричневого кольору м'які желатинові капсули (Oblong 20), що містять маслянисту рідину від жовтуватого до жовтувато-коричневого кольору. Кожна капсула ідентифікується за написом з логотипом у вигляді пісочного годинника та текстом «100 mg».
Термін придатності.
3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці. Не заморожувати.
При температурі вище 40 °С можливе розм'якшення або деформація капсули. Відносна вологість вище 75 % може спричинити розм'якшення, деформацію капсули тощо, особливо забруднення желатину мікроорганізмами.
Упаковка.
По 10 капсул у блістері, по 5 блістерів у картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник. Тева Чех Індастріз с.р.о.
Місцезнаходження. Вул. Остравска 29, 747 70 Опава-Комаров, Чеська Республіка. Источник
Представник в Україні, Азербайджані, Грузії, Вірменії і Молдові – ТОВ «Тева Україна», тел.: +38 044 240 17 67, www.teva.ua.
Смотрите также: Цены на Экворал в аптеках