ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
Агренокс
(Agrenox)
Загальна характеристика:
основні фізико-хімічні властивості: капсули – тверді желатинові капсули, що складаються з червоної непрозорої кришечки та непрозорої основи кольору слонової кістки; вміст капсул – жовті пелети та круглі, білі, двоопуклі, покриті таблетки зпласкими краями;
склад: 1 капсула з модифікованим вивільненням містить дипіридамолу 200 мг ікислоти ацетил саліцилової 25 мг;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, кремній колоїдний, алюмінію стеарат, цукроза, акація, титану діоксид, тальк, кислота винна (сферична), кислота винна (порошкоподібна), полівідон, євдрагіт S 100, гіпромелози фталат НР 55, гіпромелоза, триацетин, диметоцин 350, кислота стеаринова, желатин.
Форма випуску. Капсули з модифікованим вивільненням.
Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на систему крові та гемопоез. Код АТС В 01А С 07.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Антитромботичний ефект комбінаціїацетил саліцилової кислоти та дипіридамолу базується на дії різних біохімічних механізмів.
Ацетил саліцилова кислота інактивує ензим циклогенази в тромбоцитах, тимсамим попереджуючи утворення тромбоксану А 2, який є сильним індукторомтромбоцитної агрегації та звуження судин.
Дипіридамол блокує поглинання аденозину еритроцитами, тромбоцитами, ендотеліальними клітинами; пригнічення сягає максимум до 80%, залежить від дозиу терапевтичних концентраціях (0,5–2 мкг/мл). Відповідно, спостерігається локальне підвищення концентрації аденозину, який впливає на рецептор тромбоцитів А2, стимулюючи утворення аденілатциклази і тим самим підвищуючи рівень цАМФ.
Відбувається гальмування агрегації тромбоцитів у відповідь на різні подразники, такі як ФАТ (фактор активації тромбоцитів), колаген, АДФ. Послаблення агрегації тромбоцитів зменшує споживання тромбоцитів та приводить до нормалізації їх рівня. Крім того, аденозин має вазодилатацій ну дію, і це єодним із механізмів, завдяки яким дипіридамол спричиняє розширення судин.
Дипіридамол інгібує утворення фосфодіестерази (ФДЕ) у різних тканинах. Хоча гальмування цАМФ-ФДЕ є слабким, терапевтичні концентрації інгібуютьцГМФ-ФДЕ, тим самим покращуючи рівень цГМФ, що продукується ЕДРФ (фактором релаксації, який виробляється ендотелієм та ідентифікується як NO).
Дипіридамол також стимулює біосинтез і вивільнення ендотеліємпроста цикліну.
Дипіридамол зменшує тромбоцит огенез субендотеліальними структурами завдяки підвищенню концентрації захисного медіатора 13-ГОДД (гідроксіоктадекадеїнової кислоти).
Ацетил саліцилова кислота інгібує лише агрегацію тромбоцитів, дипіридамолдодатково інгібує активацію і адгезію тромбоцитів, що сприяє додатковому ефекту комбінації цих двох лікарських засобів.
Фармакокінетика. Немає будь-якої помітної фармакокінетичної взаємодії між тривалим виділенням пелет дипіридамолу і ацетил саліцилової кислоти. Тому фармакокінетика Агреноксу є відображенням фармакокінетики його компонентів.
Дипіридамол
Спостерігається лінійна залежність для всіх терапевтичних доздипіридамолу.
Для довго тривалого лікування дипіридамолом розроблені капсули з модифікованим вивільненням активної речовини - у вигляді пелет. Проблему Ph-залежної розчинності дипіридамолу, яка перешкоджає розчиненню у нижніх відділах шлунково-кишкового тракту (тобто там, де препарат пролонгованої дії повинен продовжувати активно виділяти діючу речовину), було подолано шляхом поєднання його з винною кислотою. Ретардація була досягнута завдяки дифузній мембрані, яка наноситься на пелети у вигляді аерозольного покриття.
Різні кінетичні дослідження на пацієнтах зі стабільним станом показали, що всі фармакокінетичні параметри, що належним чином характеризуютьфармакокінетичні властивості препарату з модифікованим вивільненням при прийомі два рази на добу однакові або дещо кращі порівняно з таблетками дипіридамолупри прийомі три-чотири рази на добу. Біодоступність дещо вища, пікові концентрації аналогічні, найнижчі концентрації западини значно вищі, а пікова флуктуація в них знижена.
Абсорбція
Абсолютна біодоступність становить близько 70%. При першому проходженні вивільняється приблизно одна третина призначеної дози, наступне призначення капсул Агреноксу з модифікованим вивільненням активної речовини припускає майже повне вивільнення дипіридамолу.
Пікові концентрації дипіридамолу у плазмі після прийому добової дози 400 мг Агреноксу (при прийомі 200 мг двічі на добу) досягаються через 2-3 год. після прийому. Середня пікова концентрація у стабільному стані становить 1,98мкг/мл (у діапазоні 1,01–3,99 мкг/мл) і концентрація западини становить 0,53мкг/мл (у діапазоні 0,18–1,01 мкг/мл).
Прийом їжі не впливає на фармакокінетику дипіридамолу у вигляді капсулАгреноксу з модифікованим вивільненням активної речовини.
Розподіл
Завдяки високій ліпофільності, log P 3,92 (n-октанол/0,1 n, NaOH) дипіридамол розподіляється у багатьох органах.
Дипіридамол головним чином потрапляє до печінки, потім розподіляється втканинах легенів, нирок, селезінки і серця.
Допустимий обсяг розподілу у центральному відділі (Vc) становить приблизно 5 літрів (приблизно об’єм плазми). Допустимий обсяг розподілу у стабільному стані становить 100 літрів, відображаючи розподіл у різних відділах організму.
Препарат не проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр у значних кількостях.
Транс плацентарне проникнення дипіридамолу дуже низьке. Препарат у невеликій кількості потрапляє в грудне молоко.
Дипіридамол зв’язується з білками приблизно на 97-99%, перш за все вінзв’язується з альфа-1-кислим глікопротеїном і альбуміном.
Метаболізм
Метаболізм дипіридамолу відбувається насамперед у печінці. Дипіридамолметаболізується насамперед шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою і утворює здебільшого моноглюкоронід та лише невелику кількість диглюкороніду. У плазмі представлено приблизно 80% у вигляді складної сполуки і 20% від загальної кількості у вигляді моноглюкороніду. Фармакодинамічна активність глюкуронідівдипіридамолу є значно нижчою, ніж активність дипіридамолу.
Виведення
Період напів виведення при пероральному введенні переважно становить 40хв., так само як і при внутрішньо венному введенні.
Ниркова екскреція складної сполуки – дуже незначна (<0,5%). Екскреція з сечею глюкуронідових метаболітів низька - 5% (метаболітиздебільшого виводяться з жовчю і калом, з імовірністю ентерогепаторециркуляції. Повний кліренс становить приблизно 250 мл/хв., а середня тривалість знаходження– приблизно 11 год. (що складається з внутрішнього MRT (середнього часувідновлення), що дорівнює приблизно 6,4 год. і середнього часу абсорбції –приблизно 4,6 год.).
Як і при внутрішньо венному введенні, тривале остаточне напів виведення становить приблизно 13 год. Ця фаза тривалого остаточного напів виведення євідносно незначною з огляду на те, що вона представляє собою малу частку загальної AUC, що підтверджується тим фактом, що стабільний стан досягається задва дні при прийомі капсул із модифікованим вивільненням активної речовини двічі на добу.
При повторному призначенні препарату не спостерігається його істотного накопичення в організмі.
Кінетика у осіб літнього віку
Концентрація дипіридамолу у плазмі (визначена як AUC) у літніх людей (>65 років) була приблизно на 50% вищоюпри лікуванні таблетками та приблизно на 30% вищою при прийомі капсул із модифікованим вивільненням активної речовини Агренокс, ніж у молодих людей (<55 років). Ця відмінність спричинена переважно зниженим рівнем кліренса; при цьому рівні абсорбції були подібними.
Кінетика у осіб з порушеннями функції нирок
Оскільки виведення з організму препарату нирками є дуже незначним (5%), не очікується ніяких змін у фармакокінетиці при нирковій недостатності.
Кінетика у осіб з порушеннями функції печінки
У пацієнтів з печінковою недостатністю змін концентрації дипіридамолу в плазмі виявлено не було. Проте було виявлено зростання рівня глюкуронідів з фармакодинамічно низькою активністю. Рекомендується дозувати дипіридамол без обмежень доти, доки немає клінічних ознак печінкової недостатності.
Ацетил саліцилова кислота
Абсорбція
Ацетил саліцилова кислота швидко і повністю абсорбується. Максимальна концентрація препарату в плазмі досягається через 30 хв. після прийому денної дози ацетил саліцилової кислоти у кількості 50 мг отриманої з Агренокс (при призначенні двічі на день по 25 мг), а найвища стабільна концентрація в плазмі становила 319 нг/мл (у діапазоні від 175 до 463). Максимальна концентрація саліцилової кислоти в плазмі досягається через 60 – 90хв.
30 – 40% дози ацетил саліцилової кислоти метаболізується при першому проході через нирки та печінку, розщеплюючись переважно до саліцилової кислоти.
Їжа не впливає істотно на фармакодинаміку ацетил саліцилової кислоти, що міститься в Агреноксі.
Розподіл
Ацетил саліцилова кислота погано зв’язуєтьсяз білками плазми і припустимий обсяг розподілу низький (10 л). Його метаболіт, саліцилова кислота, активно зв’язується з білками плазми, але рівеньзв’язування залежить від концентрації (не є лінійним). При низьких концентраціях (<100 мкг/мл) приблизно 90% саліцилової кислоти зв’язується з альбуміном. Саліцилова кислота легко поширюється в тканинах і фізіологічнихрідинах організму, потрапляє до ЦНС, у материнське молоко і тканини плоду.
Метаболізм
Ацетил саліцилова кислота швидкометаболізується за допомогою неспецифічних естераз у печінці та меншою мірою ушлунку, перетворюючись на саліцилову кислоту і далі на гідроксигіпуриновукислоту після реагування з гліцином.
Виведення
Період напів виведення ацетил саліцилової кислоти становить 15-20 хв.; основний метаболіт - саліцилова кислота - має півперіод виведення 2-3 год., але він може тривати і до 5 - 18 год. при прийоміу високих дозах (>3 г) внаслідок насичення ензимів.
Близько 90% ацетил саліцилової кислоти виводиться у вигляді метаболітів нирками.
Кінетика у осіб з порушеннями функції нирок
Ниркова дисфункція: необхідно уникати призначення ацетил саліцилової кислоти хворим із тяжкою нирковою недостатністю (при швидкості клуб очковоїфільтрації нижче 10 мл/хв.).
Були повідомлення про 2-3 разове подовження періоду її напів виведення у хворих з порушеннями функції нирок.
Кінетика у осіб з порушеннями функції печінки
Печінкова дисфункція: слід уникати призначення ацетил саліцилової кислоти хворим із тяжкою печінковою недостатністю.
Показання для застосування. Агренокс показаний для зменшення ризику виникнення інсультів у пацієнтів, які перенесли транзиторну ішемічну атаку або ішемічний інсульт.
Спосіб застосування та дози. Препарат рекомендується приймати двічі надень по 1 капсулі, одну вранці та одну ввечері, незалежно від прийому їжі.
Капсули слід приймати не розжовуючи і запивати склянкою води.
Тривалість курсу лікування залежить від характеру захворювання та ефективності терапії, що проводиться.
Побічна дія. Як при прийомі дипіридамолу, так і ацетил саліцилової кислоти повідомлялось про підвищену чутливість до препарату, включаючи висипання на шкірі, кропивницю, тяжкий бронхоспазм та ангіо невротичний набряк. Дуже рідко відбувається зменшення кількості тромбоцитів (тромбоцит опенія) після призначення ацетил саліцилової кислоти. Також мали місце окремі випадки подібного впливу при лікуванні у поєднанні з дипіридамолом.
Під час лікування дипіридамолом спостерігалися блювання, діарея та такі симптоми як запаморочення, нудота, головний біль та біль у м’язах. Ці симптоми зазвичай зникали через декілька днів після прийому препарату.
Внаслідок своєї здатності до розширення судин дипіридамол може викликати ґіпотензію, приливи і тахікардію. Спостерігалося погіршення симптомів ішемічної хвороби серця.
Підтверджена здатність дипіридамолу до включення у жовчні камені (див.“Особливості застосування”).
Використання ацетил саліцилової кислоти призводить до подовження тривалості часу кровотечі, та дуже рідко при призначенні дипіридамолу спостерігалося посилення кровотечі під час або після хірургічного втручання.
Ацетил саліцилова кислота може викликати дискомфорт у надчеревній ділянці, нудоту і блювання, виразку шлунка або дванадцяти палої кишки та ерозивні гастрити, що можуть спричинити серйозні шлунково-кишкові кровотечі.
Тривалий прийом ацетил саліцилової кислоти може спричинити приховану шлунково-кишкову кровотечу, яка може викликати залізо дефіцитну анемію.
Протипоказання.
підвищена чутливість до будь-якого з інгредієнтів препарату або саліцилатів.
пацієнти з активною виразкою шлунка або дуоденальною виразкою, або з порушеннями зсідання крові.
вагітність і період лактації.
дитячий вік.
Передозування.
Симптоми
У результаті існуючого співвідношення доз між дипіридамолом таацетил саліциловою кислотою при передозуванні спостерігаються ознаки надмірного вживання дипіридамолу.
Внаслідок невеликої кількості спостережень, кількість повідомлень про випадки передозування дипіридамолу обмежена. Можуть з’являтися такі симптоми якжар, припливи, надмірна пітливість, неспокій, відчуття слабкості, запаморочення та скарги на стенокардію. Також можуть спостерігатися зниження артеріального тиску і тахікардія.
Ознаками та симптомами помірно гострого передозування ацетил саліцилової кислоти є часте дихання, шум у вухах, нудота, блювання, погіршення зору таслуху, запаморочення, затьмарення свідомості.
Запаморочення та шум у вухах – це симптоми передозування, які переважно трапляються у літніх людей.
Терапія
Рекомендовано проводити симптоматичне лікування. Слід розглянути необхідність проведення процедури промивання шлунка. Призначення похіднихксантину (наприклад, амінофіліну) може зняти гемодинамічний ефект відпере дозування дипіридамолу. Внаслідок значного розподілу дипіридамолу утканинах та переважного виведення через печінку активні процедури його виведення не є дієвими.
Особливості застосування.
Вагітність і лактація. Немає достатньої інформації про безпечність використаннядипіридамолу та ацетил саліцилової кислоти у малих дозах під час вагітності.
Дипіридамол і саліцилати проникають у грудне молоко.
Крім інших властивостей, дипіридамол діє як судинорозширювальний засіб. Препарат слід використовувати з обережністю особам, що страждають на тяжкі форми хвороби коронарних артерій, включаючи нестабільну стенокардію, та особам, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда, з порушенням відтоку з лівого шлуночка, чи тим, хто страждає на нестабільну гемодинаміку (наприклад, декомпенсовану серцеву недостатність).
Клінічний досвід вказує на те, що пацієнтам, які приймають дипіридамолперорально, при потребі проведення фармакологічного стрес-тесту навнутрішньо венне введення дипіридамолу необхідно припинити прийом ліків, що містятьдипірамідол, за 24 години до проведення стрес-тесту. Невиконання цієї вимоги може призвести до зменшення чутливості тесту.
Пацієнтам зі злоякісною міастенією після зміни дозування дипіридамолу, можливо, доведеться відрегулювати курс терапії (див.“Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).
Були повідомлення про невелику кількість випадків, при якихнекон’югований дипіридамол визначали в жовчних каменях у різній кількості (до 70% від сухої ваги). Усі пацієнти були літнього віку, мали ознаки висхідних холангітівта приймали дипіридамол впродовж декількох років. Немає жодних доказів того, щодипіридамол був ініціюючим чинником в утворенні каменів у жовчному міхурі утаких пацієнтів. Можливим механізмом, відповідальним за наявність дипіридамолуу жовчних каменях, є бактеріальна деглюкуронідація кон’югованого дипіридамолу ужовчі.
При використанні дипіридамолу у поєднанні ацетил саліциловою кислотою або з варфарином, слід зважати на застереження і враховувати попередження про чутливість до цих засобів. Ацетил саліцилова кислота може посилювати вплив антикоагулянтів (наприклад, похідних кумарину та гепарину) та підвищувати ризик виникнення побічних кишково-шлункових ефектів при одночасному призначенні зНПЗП (не стероїдними протизапальними препаратами) або кортикостероїдами. Комбінація дипіридамолу з ацетил саліциловою кислотою не приводить до збільшення кількості кровотеч.
Внаслідок наявності ацетил саліцилової кислоти у препараті Агренокс, його слід обережно застосовувати хворим на астму, алергічний риніт, носові поліпи, пацієнтам з хронічними чи повторюючи ми скаргами на порушення функції шлунка чи дванадцяти палої кишки, з порушеннями функції нирок або печінки, атакож при недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.
Крім того, препарат з обережністю призначається хворим з підвищеною чутливістю до не стероїдних протизапальних засобів.
Вплив дози ацетил саліцилової кислоти в Агреноксі у вторинній профілактиці інфаркту міокарда не вивчався.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Під впливом дипіридамолу зростає рівень аденозину в плазмі крові та підвищується його вплив на серцево-судинну систему. При цьому слід розглянути можливість регулювання дозування аденозину.
При одночасному призначенні дипіридамолу і варфарину частота кровотечне перевищує частоту чи тяжкість кровотечі порівняно з ізольованим призначеннямварфарину.
Дипіридамол може посилювати гіпотензивну дію лікарських засобів, які зменшують артеріальний тиск, він також може протидіяти інгібіторамантихолін естерази і тим самим потенційно погіршувати стан хворих на злоякісну міастенію.
Дія гіпоглікемічних засобів і токсичність метатрексату можуть посилюватися при одночасному призначенні ацетил саліцилової кислоти.
Ацетил саліцилова кислота може послаблювати натрійуретичну діюспіронолактону та інгібувати вплив урикозуричних агентів (наприклад, пробенециду, сульфінпіразону).
Одночасне призначення ібупрофену, але не інших НПЗП або парацетамолу у пацієнтів з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань може зменшити позитивний вплив аспірину.
Умови та термін зберігання. Зберігати при кімнатній температурі (не вище 25°С) у місці, недоступному для дітей. Источник
Термін придатності - 3 роки.