ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
БіКНУ
(BiCNU)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: кармустин; 1,3 - біс (2 - хлоретил) -1-нітрозосечовина;
основні фізико-хімічні властивості: блідо-жовті, тонкі та крихкі окремі пластівці або злипла маса блідо-жовтого кольору, легко розчиняється у спирті таліпідах і погано розчиняється у воді; молекулярна маса - 214,06;
склад: 1 флакон містить 100 мг карму стину.
Форма випуску.
Порошок ліофілізований для приготування розчину дляінфузій.
Фармакотерапевтична група.
Протипухлинні засоби. АТС L 01 АD.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Кармустин викликає алкілування ДНК і РНК, однак немає перехресної стійкості щодо інших алкілуючих агентів. Як і інші препарати згрупи нітрозосечовини, він може блокувати ряд ключових ферментативних процесів за рахунок карбамоїлювання амін окислот у білках.
Фармакокінетика.
Після внутрішньо венного введення кармустинпіддається швидкій деградації, причому вже через 15 хвилин препарат у незміненому вигляді не виявляється. Приблизно від 60 % до 70 % загальної дози препарату виділяється із сечею за 96 годин та близько 10 % виділяється у вигляді СО2у процесі дихання, 1% виділяється з жовчю. У зв’язку з високою розчинністю в ліпідах і відносною відсутністю іонізації, при фізіологічних значеннях рН, кармустин ефективно проходить через гематоенцефалічний бар’єр (більше 50 %).
Показання для застосування.
БіКНУ показаний як паліативне лікування у виглядімоно препарату або в апробованих схемах комбінованої терапії з іншими схваленими хіміотерапевтичними агентами при таких захворюваннях:
Злоякісні пухлини головного мозку: гліобластома, гліома стовбура мозку, медулобластома, астроцитома, епендим ома та метастазуючіпухлини мозку.
Множинна мієлома (у комбінації з преднізолоном).
Лімфогранулематоз (як терапія другої лінії в комбінації з іншими апробованими препаратами хворим з рецидивами захворювання під час проведення первинної терапії або при її неефективності).
Неходжкинськи лімфоми (як терапія другої лінії в комбінації з іншими апробованими препаратами у хворих з рецидивом захворювання під час проведення первинної терапії або при її неефективності).
Злоякісна меланома.
Спосіб застосування та дози.
Рекомендована доза БіКНУ, що вводиться внутрішньо венно, для проведення моно терапії у хворих, які раніше не одержували лікування кармустином, становить від 140 до 200 мг/м2 однократно абопо 75-100 мг/м2 два дні підряд. Повторне введення проводят з інтервалом не меньше в 6 тижнів. При з сполученні з іншими мієлосупресивнимипротипухлинними препаратами дозу звеньшують на 25-50%.
Після введення початкової дози варто провести корекцію наступних доз відповідно до гематологічної реакції хворого на введення попередньої дози. У таблиці, що наводиться нижче. пропонуються гематологічні критерії для коректування доз:
| Мінімум після попередньої дози
| Відсоток від попередньої дози
|
| Лейкоцити /мм3
| Тромбоцити /мм3
|
| ≥4 000
| ≥100 000
| 100
|
| 3999-3000
| 99999-75000
| 100
|
| 2999-2000-
| 74999-25000
| 70
|
| <2 000
| <25 000
| 50
|
Повторний курс БіКНУ не слід призначати, доки рівень формених елементів у периферичній крові не повернеться до значень: тромбоцити> 100 000/мм3, лейкоцити > 4 000/мм3, абсолютного числа нейтрофілов - до 2000/мм3.
Запобіжні заходи при введенні
Як і з іншими потенційно токсичними речовинами, прироботі з кармустином і при приготуванні розчину карму стину слід дотримувати обережності. Випадковий контакт розчиненого карму стину зі шкірою може спричинити транзиторну гіперпігментацію уражених ділянок. Рекомендується користатися рукавичками. При попаданні препарату чи його розчинів на шкіру або слизові оболонки треба негайно ретельно промити шкіру і слизові оболонки водоюз милом. Приготований розчин треба вводити тільки шляхом внутрішньо венногокрапельного вливання. Якщо тривалість крапельного введення БіКНУ менше ніж 1-2години, це може спричинити сильний біль і відчуття печіння в місці ін’єкції.
Приготування розчинів для внутрішньо венного вливання
Для приготування розчинів та для введення препарату необхідно користуватися виключно скляним посудом.
Вміст флакона з БіКНУ розчинити стерильним розчинником (3 мл). Потім в асептичних умовах додати 27 мл стерильної води дляін’єкцій. 1 мл приготованого розчину містить 3,3 мг карму стину в 10 % етиловому спирті, рН 5,6-6,0. Приготов ленний розчин є стабільним протягом 24 годин при зберіганні у холодильнику (2-8 °С).
При розчиненні відповідно до Інструкції для застосування має утворитися прозорий, безбарвний чи злегка жовтуватий розчин, що далі можна розбавляти 0,9 % розчином хлористого натрію для ін’єкцій або 5 % розчином глюкози для ін’єкцій. У всіх випадках, коли це можливо, препарати дляпарентерального введення слід перед введенням оглядати (наявність часток, характер забарвлення).
Препарат не містить консервантів, тому він непрезначен для багаторазового використання. Невикористуваний розчин препарату уфлаконі не застосовують.
Побічна дія.
Токсичний вплив на кровотворення
Найбільш частим і найбільш серйозним токсичним ефектомкарму стину є мієлосупресія. Ефект звичайно розвивається через 4-6 тижнів після введення препарату, тяжкість проявів залежить від введеної дози. Тромбоцит опенія розвивається приблизно через 4 тижні після введення препарату і зберігається протягом 1-2 тижнів. Лейкопенія виявляється через 5-6 тижнів після введення дози карму стину і зберігається 1-2 тижні. Тромбоцит опенія звичайно носить більш тяжкий характер, ніж лейкопенія. Однак обидва токсичні ефекти можуть обмежувати дозу препарату.
Кармустин може спричинювати кумулятивнумієлосупресію, що виявляється в більш значному зниженні відповідних показників або у більшій тривалості періоду пригнічення гемопоезу після введення повторних доз.
Повідомлялося про гостру лейкемію і дісплазії кісткового мозку у хворих після тривалого лікування препаратами нітрозосечовини.
Може також розвитись анемія, однак вона є менш частою реакцією і носить менш тяжкий характер у порівнянні з тромбоцит опенієючи лейкопенією.
Токсичній вплив на легені
Легенева токсичність, що характеризується появою інфільтратів у легенях і/чи розвитком фіброзу, спостерігалась у терміни від 9днів до 43 місяців після лікування кармустином і іншими препаратаминітрозосечовини. У більшості випадків це було пов’язано з тривалим лікуваннямкармустином, причому загальна доза препарату становила більше 1 400 мг/м2. Однак повідомлялося про розвиток фіброзу легенів також у хворих, які одержували менші загальні дози препарату. З інших факторів ризику відмічена наявність легеневих захворювань в історії хвороби, а також тривалість лікування. Повідомлялося про випадки легеневої токсичності карму стину з летальним результатом.
Крім того, описані випадки пізнього розвитку фіброзу легенів у терміни до 15 років після лікування у хворих, які одержуваликармустин у дитинстві або ранньому підлітковому віці в кумулятивних дозах від 770 до 1 800 мг/м2 у сполученні з променевою терапією пухлин головного мозку. Така форма фіброзу легенів може носити повільно прогресуючий характер і в ряді випадків призводить до летального результату.
Токсичний вплив на шлунково-кишковий тракт
Після внутрішньо венного введення карму стину часто відмічається нудота і блювання. Ця токсична реакція настає в межах 2 годин після введення препарату і, як правило, продовжується протягом 4-6 годин, залежно від дози. Даний побічний ефект звичайно зменшується, а іноді і зникаєпри премедикації проти блювотними препаратами.
Токсичний вплив на печінку
У невеликого відсотка хворих, які одержуваликармустин, розвивалася оборотна форма токсичної дії на печінку, що виявлялась у підвищенні рівня трансаміназ, лужної фосфатази та білірубіну.
Токсичний вплив на сечостатеву систему
У хворих, які одержували великі кумулятивні дозикарму стину чи інших препаратів нітрозосечовини протягом тривалого часу, спостерігалися порушення функції нирок, що включали прогресуючу азотемію, зменшення розміру нирок, а також ниркову недостатність. У хворих, що одержували менші загальні дози препарату, спостерігалися епізодичні порушення функції нирок. Аменорея, азооспермія.
Алергічні реакції
Висипання, свербіж, набряк та почервоніннякон’юнктиви, припливи крові до обличчя, зниження артеріального тиску, тахікардія.
Місцеві реакції
Печія в місці введення, флебіти у випадках швидноїінфузії, гіперпігментації шкіри в місці контакта препарата со шкирої.
Інші токсичні ефекти
Алопеція, кровотеча, біль у грудної клітині, розвиток вторинних інфекційних захворювань.
Протипоказання.
Гіпер чутливість до карму стину або інших складових препарату.
Вагітність та годування груддю.
Дитячий вік (безпечність та ефективність достатньо не вивчені).
Передозування.
Антидоту для лікування отруєння, що пов’язане зпередозуванням препаратом БіКНУ, не існує. Враховуючи високу мієло токсичність, а також токсичний вплив препарату на легені, нирки та печінку, хворого необхідно госпіталізувати у спеціалізоване відділення для проведеннядезінтоксикаційного та симптоматичного лікування.
Особливості застосування.
БіКНУ необхідно застосовувати під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними хіміотерапевтичними препаратами.
Найбільш частими та тяжкими з токсичних ефектівкарму стину є пригнічення функції кісткового мозку, а саме: тромбоцит опенія та лейкопенія, що можуть призвести до кровотеч і тяжких інфекцій в ослаблених хворих.
Оскільки основним токсичним ефектом може стати пізнє пригнічення кісткового мозку, вміст формених елементів у крові вартоконтролю вати щотижня, принаймні протягом 6 тижнів після введення дози препарату. У рекомендованих дозах курси лікування кармустином можна проводити не частіше, ніж 1 раз на 6 тижнів.
Токсичність карму стину відносно кісткового мозку носить кумулятивний характер, тому на основі визначень мінімального рівня формених елементів крові після введення попередньої дози необхідно коректувати наступну.
Функціональне дослідження легень необхідно проводити перед початком лікування і потім періодично його повторювати. Хворі, в яких вихідні показники форсованого життєвого об’єму легень (ФЖОЛ) і дифузійної здатності легень по дифузії СО становлять менше 70 % від відповідних належних параметрів, належать до групи ризику.
Також у групі ризику знаходятся пацієти що отримуютпрепарат у дозах більше 1 400 мг/м2 (кумулятивна доза). Повідомлялося, що тривале застосування нітрозосечовини може призводити до розвитку вторинних злоякісних пухлин.
При використанні слід періодично проводити функціональне дослідження печінки та нирок.
При інтраартеріальному введенні препарату через сонну артерію спостерігалися токсичні реакції відносно зору.
В усіх випадках, коли вирішується питання про призначення карму стину для хіміотерапії, лікар повинен оцінити необхідність і доцільність застосування препарату і ризик розвитку токсичних ефектів або побічних реакцій. Більшість останніх, є оборотними, якщо виявляються досить рано. З появою таких ефектів чи реакцій доза препарату повинна бути знижена або його застосування припинене, а також за рекомендацією лікаря можуть бути вжиті симптоматичні лікувальні заходи. Повторне призначення карму стину маєпроводитись обережно, з адекватним аналізом необхідності подальшого застосування препарату і готовністю до появи рецидивів побічних ефектів.
Лабораторні аналізи
Оскільки основним токсичним ефектом є пригнічення кровотворної функції кісткового мозку, вміст формених елементів у крові слід контролю вати щотижня, принаймні протягом 6 тижнів після введення дози препарату.
Рекомендується регулярний контроль функціонального стану печінки, оскільки кармустин може спричинювати порушення функції печінки.
Необхідно також періодично проводити дослідження функції нирок.
Канцерогенез, мутагенез
Кармустин має канцерогенний ефект у тварин і тимсамим спричинює помітне збільшення частоти пухлин при дозах, що наближаються дотих, які використовються в клінічній практиці. Лікування препаратаминітрозосечовини пов’язано з ризиком виникнення пухлин у людини.
Вагітність і годування груддю
БіКНУ може спричинювати ушкодження плоду при застосуванні у вагітних жінок. У дослідженнях на тваринах описанаембріотоксична і тератогенна дія препарату у дозах, еквівалентних тим, що використовуються у людей. Адекватних і добре контрольованих досліджень увагітних жінок не проводилось. Призначаючи жінці кармустин під час вагітності, її слід попередити відносно потенційного ризику для плоду. Жінкам у дітородному віці, яких лікують кармустином, необхідно рекомендувати уникати вагітності. Невідомо, чи проникає препарат у жіноче молоко, тому годування дитини груддю необхідно припиняти.
Використання в педіатрії
Безпека та ефективність застосування препарату удітей достатньо не вивчені.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Не рекомендується призначать одночасно з іншими препаратами, що оказують мієлосупресивну дію або нефротоксичну та гепатотоксичну дію.
БіКНУ знижує утворення антитіл на введення ін активованої вірусної вакцини та живій вірусної вакцини (крім того, можлива інтенсифікація процесу реплікації вакцинного вірусу, посилення його побічних ефектів). Інтервал між останнім введенням карму стину та вакцинацією повинен бути від 3 місяців до 1року.
Умови та термін зберігання.
Зберігати у холодильнику (2–8 °С).
ЗБЕРІГАТИ В НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ДІТЕЙ МІСЦІ.
Приготовані відповідно до Інструкції для медичного застосування, розчини препарату стабільні протягом 24 години у холодильнику (2–8 °С).
Розведені розчини препарату 5 % розчином глюкози для ін’єкцій або 0,9 % розчином натрію хлориду дляін’єкцій до концентрації 0,2 мг/мл необхідно використовувати протягом 6 годинабо протягом 24 годин при збереженні в холодильнику. Розчини захищати від діїсвітла. Для приготування розчинів і для введення препарату необхіднокористуватись тільки скляним посудом.
Увага
Кармустин має низьку температуру плавлення. При температурі від 30,5 °С і вище препарат плавиться і виглядає у флаконах якмасляна плівка. Це є ознакою розпаду, і такі флакони повинні бути знищені. Перед застосуванням вміст флакона переглядають при доброму освітленні. БіКНУповинен мати вигляд сухих пластівців або сухої спеченої маси. Тільки в такому вигляді препарат придатний для використання. Залишати флакони не в холодильнику не можна. Источник
Термін зберігання – 3 роки.