ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЦЕЛ
(CEL)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: ciclophosphamide,N,N-біс-(2-хлоретил)-тетрагідро-2Н-1,3,2-оксаза-фосфорин-2-амін-2-оксиду моногідрат;
основні фізико-хімічні властивості: порошок білого кольору;
склад: 1 флакон містить циклофосфаміду 1 г;
допоміжні речовини: натрію хлорид.
Форма випуску. Порошок для приготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Код АТС L01A А 01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Циклофосфамід – це цитостатик групи оксазафосфоринів. Циклофосфамідin vitro є неактивним. Його активування відбувається за допомогою мікросомнихензимів у печінці, де він перетворюється на 4-гідрокси-циклофосфамід, який знаходиться в рівновазі із його таутомером – альдофосфамідом. Цитотоксична діяциклофосфаміду базується на взаємодії між його алкілуючими метаболітами і ДНК. Це алкілування приводить до розриву та зчеплення поперечних зв’язків ниток ДНКта ДНК-білків.
Фармакокінетика. Після разової внутрішньо венної ін’єкціїциклофосфаміду протягом 24 годин відбувається значне зниження концентраціїциклофосфаміду і його метаболітів у плазмі, але рівні, що виявляються у плазмі, можуть бути наявними аж до 72 годин.
Час напів виведенняциклофосфаміду із сироватки крові становить у середньому 7 годин для дорослих і 4 години – для дітей.
Виведення циклофосфаміду та його метаболітів відбувається переважно нирками.
Показання для застосування. Цел застосовується для моно- абополі хіміотерапії при лікуванні
- лейкозів: гострих або хронічних лімфо- і мієлоїдних лейкозів;
- злоякісних лімфом: хворобиХоджкіна (лімфогрануломатоз), неходж кінських лімфом, плазмоцитоми;
- великих злоякісних пухлин з наявністю метастазів або без них: раку яєчника, тестикулярного раку, раку молочної залози, дрібноклітинного раку легенів, нейробластоми, саркоми Юїнга;
- прогресуючих “ауто імунних захворювань”, таких як ревматоїдний артрит, псоріатична артропатія, системний червоний вовчак, склеродермія, системний васкуліт (наприклад знефротичним синдромом), певні типи гломерулонефриту (наприклад з нефротичнимсиндромом), тяжка міастенія, ауто імунна гемолітична анемія, хвороба холодових аглютинінів.
Целзастосовується також як засіб пригнічення імунітету при трансплантації органів.
Спосіб застосування та дози. Внутрішньо венна інфузія.
Цел може призначати тільки досвідчений онколог. Дозування повиннопідбиратись для кожного пацієнта індивідуально.
Якщо не призначено інакше, рекомендуються такі дозування:
для безперервного лікування дорослих і дітей – від 3 до 6 мг/кг маситіла, щоденно (еквівалентне від 120 до 240 мг/м2 площі поверхні тіла);
для переривчастого лікування – від 10 до 15 мг/кг маси тіла (еквівалентне від 400 до 600 мг/м2 площі поверхні тіла), з інтервалами від 2 до 5 днів;
для переривчастого лікування високими дозами, наприклад від 20 до 40мг/кг маси тіла (еквівалентне від 800 до 1 600 мг/м2 площі поверхні тіла), або із ще більшою дозою (наприклад при кондиціонуванні перед пересаджуванням кісткового мозку), з інтервалами від 21 до 28 днів.
Приготування розчину
Для приготування розчину для інфузій до сухої речовини додають 50 мл фізіологічного розчину. Речовина легко розчиняється при енергійному струшуванні після додавання розчинника. Якщо речовина не розчиняється одразу ж і повністю, рекомендується дати флакону постояти кілька хвилин. Розчин придатний длявнутрішньо венного призначення. При короткочасному внутрішньо венному вливанні розчин Целу додають до розчину Рінгера, фізіологічного розчину або розчину декстрози до загального об’єму близько 500 мл. Тривалість інфузії – від 30хвилин до 2 годин, залежно від об’єму.
Нижченаведені рекомендації відносно дозування можуть використовуватисьдля моно терапії циклофосфамідом. При спільному призначенні інших цитостатиківаналогічної токсичності може стати необхідним зниження дози або подовження паузу лікуванні препаратом.
Рекомендації щодо зниження дози для пацієнтів з пригніченням функції кісткового мозку
| Кількість лейкоцитів (мкл)
| Кількість тромбоцитів (мкл)
| Дозування
|
| > 4000
| > 100 000
| 100% від запланованої дози
|
| 4000 – 2500
| 100 000 – 50 000
| 50% від запланованої дози
|
| < 2500
| < 50 000
| Підбір дози (25% і менше від запланованої дози) до нормалізації показників або прийняття окремого рішення
|
Рекомендації щодо підбору дози для пацієнтів з печінковою або нирковою недостатністю
Тяжка печінкова або ниркова недостатність вимагає зниження дози. Загальною рекомендацією є зниження дози на 25 % при вмісті у сироватці білірубіну від 3,1 до 5 мг/100 мл і на 50 % - при швидкості гломерулярноїфільтрації на рівні менше 10 мл/хв. Цел можна виводити з організму за допомогою діалізу.
Тривалість терапії та інтервали між курсами залежать від показань, застосованого поєднання хіміотерапевтичних препаратів, загального стану здоров’я пацієнта, лабораторних параметрів і відновлення кількості формених елементів крові.
Слід приділяти увагу достатньому вживанню рідини, а також застосуваннюуропротектора “уромітексан”.
Побічна дія. Пацієнти, які проходять лікування Целом, залежно віддози можуть зазнавати побічних дій, які в більшості випадків є оборотними.
Кров і кістковий мозок
Залежно від дози можуть мати місце різні ступені пригнічення кісткового мозку, такі як лейкоцитопенія, тромбоцит опенія і анемія. Взагалі слід враховувати виникнення лейкоцитопенії з пропасницею або без неї і ризик вторинних (іноді загрозливих для життя) інфекцій, а також тромбоцит опенії з підвищеним ризиком кровотечі. Найменша кількість лейкоцитів і тромбоцитів звичайно відмічається протягом 1-го та 2-го тижня, але відновлюється протягом 3–4 тижнів від початку лікування. Анемія звичайно може розвинутися лише після декількох циклів лікування. Більш тяжке пригнічення функції кісткового мозкуслід враховувати у пацієнтів, яких перед цим лікували за допомогою хіміо- і/або променевої терапії, а також у пацієнтів з нирковою недостатністю.
Спільне лікування з іншими речовинами, які пригнічують кровотворення, потребує регулювання дози. Слід користуватися відповідними таблицями регулювання дози для цитотоксичних лікарських препаратів за кількісним складом крові на початку циклу і регулюванням дози за найнижчим рівнем цитостатичнихречовин.
Шлунково-кишковий тракт
Такі побічні дії, як нудота і блювання, є залежними від дозування. Середні і тяжкі їх форми виявляються майже у 50 % пацієнтів. Анорексія, діарея, запор і запалення слизової оболонки (мукозит) від стоматиту до утворення виразок виникають з меншою частотою. В окремих випадках повідомлялося прогеморагічні коліти.
Нирки і сечова система
Після виділення в сечу метаболіти циклофосфаміду спричиняють зміни всечовій системі, зокрема у сечовому міхурі. Геморагічний цистит, мікро гематуріяі макрогематурія є найбільш поширеними ускладненнями, що залежать від дозі, при лікуванні Целом і вимагають переривання терапії. Цистити спочатку розвиваються стерильними, але може статися вторинне мікробне зараження. В окремих випадках повідомлялося про геморагічні цистити, які мали летальний кінець. Також спостерігалися набряки стінок сечового міхура, кровотечі із клітинного шару, інтерстиціальні запалення з фіброзом, а іноді склероз сечового міхура. Дисфункція нирок (особливо у випадках порушенні функції нирок в анамнезі) якпобічна дія при застосуванні високих доз зустрічається рідко.
Примітка. Лікування уромітексаном або вживання великої кількості рідини можуть знизити частоту і тяжкість цих уротоксичних побічних дій.
Статева система
Через свою алкілуючу дію Цел, як вважається, може спричиняти частково необоротне порушення сперматогенезу і призводити до азооспермії або стійкої олігоспермії. Зрідка спостерігалися порушення овуляції, іноді необоротні, які призводили до аменореї та зниження рівнів жіночих статевих гормонів.
Печінка
Рідко повідомлялось про порушення функції печінки, які виявлялись через збільшення певних параметрів лабораторних аналізів (сироваткова трансаміназа, лужна фосфатаза, білірубін).
Об літеруючий ендофлебіт печінкових вен спостерігався приблизно у 15–50% пацієнтів, які отримували високі дози циклофосфаміду в поєднанні з бусулфаномабо опромінюванням усього тіла при алогенній трансплантації кісткового мозку. Інавпаки, це ускладнення лише зрідка спостерігалось у хворих на з а пластичнуанемію, які отримували тільки високі дози циклофосфаміду. Синдром звичайно розвивається через 1–3 тижні після трансплантації і виявляється через різке збільшення маси тіла, гепатомегалію, асцит і гіпербілірубінемію. Може також розвинутися печінкова енцефалопатія.
Відомими факторами ризику, що призводять до розвинення у пацієнтаоблітеруючого ендофлебіту печінкових вен, є наявне порушення печінкової функції, терапія гепато токсичними препаратами у поєднанні з (хіміо) терапією високими дозами та, особливо, якщо алкілуюча сполука бусулфан є елементомкондиціонуючої терапії.
Серцево-судинна система та органи дихання
В окремих випадках можуть розвинутися пневмоніт та інтерстиціальнапневмонія, що переходить у хронічний інтерстиціальний пневмофіброз.
Повідомлялось про випадки вторинної кардіоміопатії, що спричиненацитостатиками, яка виявлялась через аритмію, зміни ЕКГ і недостатність лівого шлуночка (наприклад інфаркт міокарда), особливо після застосування високих дозЦелу (120–240 мг/кг маси тіла). У даному контексті слід пам’ятати про необхідність регулярних перевірок електролітів і приділяти особливу увагу пацієнтам із серцевими захворюваннями в анамнезі.
Вторинні пухлини
Як і взагалі при цитотоксичному лікуванні, застосування Целу супроводжується ризиком появи вторинних пухлин та їх провісників як пізніх ускладнень. Зростає ризик розвитку раку сечового тракту, а також мієлодиспластичних змін, які частково можуть прогресувати в гострі лейкози. Дослідження на тваринах показали, що загрозу раку сечового міхура можна значно зменшити шляхом відповідного застосування уромітексану.
Інші побічні дії
Алопеція, яка є частим побічним ефектом, як правило, оборотна. Такожповідомлялось про випадки зміни пігментації долонь, нігтів на пальцях рук, атакож підошов.
Крім того, спостерігались такі побічні дії:
СНАДГ (синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону, синдромШварц-Барттера) з гіпонатріємією і затримкою виділення води;
запалення шкіри і слизової оболонки;
реакції підвищеної чутливості, що супроводжуються пропасницею, вокремих випадках прогресуючі до шоку;
тимчасове погіршання чіткості зору та епізодичне запаморочення;
в окремих випадках – гострий панкреатит;
у поодиноких випадках (< 0,01 %) повідомлялось про тяжкі реакції, наприклад про синдром Стівена - Джонсона і токсичний епідермальний некроз.
Примітка.
Основне захворювання може також спричиняти певні ускладнення, такі яктромбоемболію, дисеміноване внутрішньо судинне згортання крові або гемолітичний уремічний синдром, але частота цих ускладнень може зростати при хіміотерапії, що включає Цел.
Слід приділяти увагу своєчасному призначенню проти блювотних засобів і ретельному догляду за порожниною рота.
Протипоказання. Цел протипоказаний при
відомій підвищеній чутливості до циклофосфаміду;
тяжких порушеннях функцій кісткового мозку (особливо у пацієнтів, якіперед тим проходили лікування цито токсичними препаратами і/або променевою терапією);
запаленні сечового міхура (цистит);
затримці сечовипускання;
активних інфекціях.
Застосування під час вагітності і годування груддю
Лікування Целом може спричинити у чоловіків і жінок генетичні аномалії.
При необхідності лікування препаратом у перші три місяці вагітності показаний аборт через тератогенну дію препарату.
Після перших трьох місяців вагітності, якщо лікування не можна відкласти і пацієнтка бажає продовжувати виношування плоду, хіміотерапія можепроводитись тільки після повідомлення хворої про невисокий, але ймовірний ризиктератогенних ефектів.
Жінки не повинні вагітніти під час лікування. Якщо ж це станеться, необхідна консультація генетика.
Оскільки циклофосфамід переходить у грудне молоко, не дозволяється годування груддю під час лікування.
Чоловіки, які проходять лікування Целом, повинні бути повідомлені про наявність препарату у спермі під час лікування.
Тривалість контрацепції для чоловіків і жінок після закінчення хіміотерапії залежить від прогнозу розвитку основного захворювання і бажання народити дитину.
Вплив на здатність керувати авто транспортом і механізмами
Унаслідок можливості таких побічних дій при призначенні Целу, як, наприклад, нудота і блювання, що можуть призвести до циркуляторноїнедостатності, лікар повинен індивідуально вирішувати, чи можна дозволити пацієнту брати участь у дорожньому русі або користуватися механізмами.
Передозування. Оскільки ніякий специфічний антидот циклофосфамідуне відомий, слід дотримуватись особливої обережності при його застосуванні. Целможна виводити з організму за допомогою діалізу. Тому при передозуванні, атакож при інтоксикації показаний швидкий гемодіаліз. Кліренс діалізу 78 мл/хвбув обчислений з концентрації циклофосфаміду, що не метаболізувався, у діалізатах (нормальний нирковий кліренс становить близько 5–11 мл/хв). Інша робоча група повідомляла про величину 194 мл/хв. Після 6 годин діалізу 72 % введеної дози циклофосфаміду було знайдено у діалізаті. При передозуванні, поміж інших реакцій, слід припускати пригнічення функції кісткового мозку, найчастіше лейкоцитопенію. Тяжкість і тривалість пригнічення функції кісткового мозку залежать від ступеня передозування. Необхідні часті перевірки показників крові і контроль стану пацієнта. При розвиненні нейтропенії слід вжити заходів щодо профілактики інфекцій; інфекції слід лікувати за допомогою відповідних антибіотиків. При розвиненні тромбоцит опенії слід забезпечити, залежно від потреби, поповнення тромбоцитів. З метою запобігання уротоксичним явищам необхідно вжити заходів щодо профілактики циститу за допомогою уромітексану (месна).
Примітка.
При ненавмисному введенніциклофосфаміду шляхом пара венної ін’єкції загрози цитостатичного ушкодження тканин звичайно не існує, оскільки така загроза не передбачається, доки не відбудеться біоактивування циклофосфаміду у печінці. Якщо ж це відбулося, слід негайно зупинити інфузію, відсмоктати введений препарат за допомогою канюлі, промити ділянку фізіологічним розчином та іммобілізувати кінцівку.
Особливості застосування.
Перед початком лікування слід усунути або вилікувати можливі перешкоди для виведення сечі в сечовивідних шляхах, цистити, санувати можливі інфекції таусунути порушення електролітного балансу.
Цел, як і інші цитостатики, слід обережно застосовувати при лікуванні ослаблених пацієнтів і людей літнього віку, а також таких, хто перед цим отримував променеву терапію.
Пацієнти з ослабленою імунною системою, наприклад хворі на цукровий діабет, хронічний гепатит або з нирковою недостатністю, також потребують особливого догляду.
Якщопри лікуванні Целом спостерігається поява циститу з мікро- або макрогематурією, терапію Целом треба припинити до нормалізації стану.
У процесі лікування необхідно систематично контролю вати кількість лейкоцитів: при початковому лікуванні – з інтервалом 5–7 днів, якщо їх кількість знижується до <3 000 у мм3, то раз на два дні. Запевних обставин можуть знадобитися щоденні перевірки. При тривалому лікуванні звичайно достатньо брати аналіз крові раз на два тижні. При появі ознак пригнічення функції кісткового мозку рекомендується контролю вати числолейкоцітів і тромбоцитів. Слід регулярно аналізувати сечовий залишок на вміст еритроцитів.
Поводження з препаратом і приготування розчину Целу повинні постійно відповідати правилам техніки безпеки при поводженні з цито токсичними речовинами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Може бути підсилений ефект зниження вмісту цукру в крові під впливомсульфонілуреази. Також може посилитися пригнічення функції кісткового мозку при паралельному застосуванні алопуринолу або гідрохлортіазиду.
Попереднє або паралельне лікування фенобарбіталом, фенітоїном, бензодіазепінами або хлор гідратом може спричинити індукцію мікросомальнихферментів печінки.
Оскільки циклофосфамід чинить імуносупресивну дію, слід чекати на зниження реакції у пацієнта на будь-яку вакцинацію; ін’єкція з активованою вакциною може супроводжуватись інфекцією, що індукована вакциною.
Якщо одночасно використовуються деполяризуючі речовини, що розслаблюютьм’язи (наприклад галоген іди сукцинілхолінів), то результатом може стати тривале апное внаслідок зниження концентрації псевдохолін естерази.
Одночасне застосування хлорамфеніколу веде до збільшення періодунапів виведення циклофосфаміду і до затримки метаболізму.
Лікування антрациклінами і пентостатином може інтенсифікувати потенційну кардіо токсичність циклофосфаміду. Інтенсифікація кардіо токсичногоефекту може статися також після попередньго опромінення ділянки серця.
Паралельне застосування індометацину слід проводити дуже обережно, оскільки у цьому випадку спостерігалася гостра водна інтоксикація.
Пацієнти, які лікуються Целом, повинні утримуватися від вживання алкогольних напоїв.
Оскільки у грейпфруті міститься сполука, яка може послабити діюциклофосфаміду, пацієнтам не можна їсти грейпфрути та пити грейпфрутовий сік.
Важлива несумісність. Розчини, що містять бензиловий спирт, можуть зменшувати стабільність циклофосфаміду. Источник
Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С в недоступному для дітей місці. Термін придатності – 2 роки.