ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
АВОДАРТ
(AVODART)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: дутастерид, 5 alpha, 17 beta-N-2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3oxo-4-azaandrost-1-ene-17-carboxamide.
основні фізико-хімічні властивості: жовті, непрозорі, довгасті м´ які желатинові капсули з червоним відбитком GX CE2 на одному боці;
склад: 1 капсула містить дутастериду 0,5 мг;
допоміжні речовини: монодигліцериди каприлової/каприновоїкислоти, гідрокситолуол бутильований;
оболонка капсули: желатин, гліцерин, титану діоксид, заліза оксид жовтий, чорнила червоні (що містять полівінілу ацетатфталат, полі етиленгліколь, пропіленгліколь, заліза оксид червоний як барвник), три гліцериди та лецитин.
Форма випуску. Капсули м´ які желатинові.
Фармакотерапевтична група. Засіб для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози, інгібітор тестостерон-5a-редуктази. Код АТС G04CB02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Дутастерид – подвійний інгібітор 5a-редуктази, який гальмує як тип 1, так і тип 2 ізоферментів 5a-редуктази, що відповідають за перетворення тестостерону на 5a-дигідротестостерон. Дигідротестостерон – це андроген, що у першу чергу відповідає за гіперплазію тканини передміхурової залози. Максимальне зменшення дигідротестостерону нафоні прийому Аводарту залежить від дози і спостерігається у перші 1-2 тижні. Після 1-го та 2 –го тижня лікування Аводартом у добовій дозі 0,5 мг середня концентрація дигідротестостерону зменшується на 85% та 90% відповідно.
У хворих на доброякісну гіперплазію передміхурової залози, які отримували 0,5 мг дутастеріду на добу, середнє зниження рівнядигідротестостерону становило 94% через 1 рік та 93% - через 2 роки лікування, середній рівень тестостерону підвищувався на 19% через 1 і через 2 роки. Це передбачуваний наслідок гальмування 5a-редуктази, і він не приводить до появибудь-яких відомих побічних ефектів.
За даними багато центрових плацебо контрольованих подвійних сліпих клінічних досліджень за участі 4 325 чоловіків хворих на гіперплазію передміхурової залози (більше 30 см3), застосування Аводарту у дозі
0,5 мг/добу мало результатом запобігання прогресу ванню хвороби як шляхом зменшення ризику гострої затримки сечі і необхідності у хірургічному втручанні, так і статистично достовірним покращанням стану нижніх сечових шляхів, збільшенням максимуму швидкості сечовиділення та зменшенням об´ єму передміхурової залози порівняно з плацебо. Всі вищезазначені зміниспостерігались протягом 24 місяців.
Фармакокінетика. Дутастерид застосовується перорально у вигляді розчину у м´ яких желатинових капсулах. Після прийому разової дози 0,5 мг пік концентрації препарату у сироватці крові спостерігається через 1-3 години. Абсолютнабіодоступність становить 60% відносоно 2-годинної внутрішньо венної інфузії. Біодоступність не залежить від прийому їжі.
Дутастерид після одноразового чи багаторазового прийому має великий об´ єм розподілення (від 300 до 500 л). Процент зв´ язування з білками високий - більше 99,5%.
При застосуванні у добовій дозі 60% постійної стійкої концентрації дутастериду у сироватці крові досягається через 1 місяць лікування і приблизно 90% - через 3 місяці. Стійка постійна концентрація дутастериду приблизно 40 нг/мл у сироватці досягається після 6 місяців лікування у добовій дозі 0,5 мг. Аналогічно до сироватки крові стійка концентрація дутастериду у сім´ яній рідині досягається через 6місяців. Після 52 тижнів лікування середня концентрація дутастериду усім´ яній рідині становить 3,4 нг/мл ( у межах від 0,4 до 14 нг/мл). Процент розподілення дутастериду із сироватки до сім´ яної рідини -приблизно 11,5%.
In vitroдутастерид метаболізується ферментами CYP 450-3A4 цитохрому Р 450 людини до двохмоно гідроксильних метаболітів, але не метаболізується за допомогою ферментівCYP 450-1A2, 2С 9, 2С 19 або 2D6.
У сироватці людини, за даними спектрометричного аналізу, виявляється незмінений дутастерид,3 головних метаболіти (4´-гідроксиду тастерид, 1,2-дигідродутастерид та 6-гідроксиду тастерид) і 2 малих метаболіта (6,4´-дигідроксиду тастерид і 15 гідроксиду тастерид).
Дутастерідінтенсивно метаболізується. Після перорального прийому дутастеріду у дозі 0,5мг/добу від 1% до 15,4% (в середньому 5,4%) прийнятої дози виводиться з фекаліями у вигляді незміненого дутастериду. Решта прийнятої дози виводиться увигляді метаболітів.
У сечі виявляються лише сліди незміненого дутастериду (менше 0,1% прийнятої дози). Кінцевий період напів виведення дутастериду становить 3-6 тижнів. Залишкидутастериду у сироватці крові можуть бути виявлені через 4-6 місяців після закінчення лікування.
Показання для застосування.
Аводарт застосовується для лікування та запобігання прогресу ванню доброякісної гіперплазії передміхурової залози шляхом зменшення розмірів передміхурової залози, пом´ якшення симптомів хвороби, покращання відтоку сечі, зменшення ризику виникнення гострої затримки сечі та необхідності хірургічного втручання.
Спосіб застосування та дози.
Дорослі чоловіки (включаючи хворих похилого віку)
Рекомендованою дозою Аводарту є 1 капсула (0,5 мг) на добу для перорального прийому. Капсулу слід ковтати цілою.
Аводарт можна приймати незалежно від прийому їжі.
Незважаючи на те, що полегшення від прийому препарату можеспостерігатись на ранній стадії, для об´ єктивної оцінки ефективності дії препарату лікування слід продовжувати не менше 6 місяців.
Ниркова недостатність
Для хворих з нирковою недостатністю дозу змінювати не треба.
Печінкова недостатність
Фармококінетикадутастериду у хворих на печінкову недостатність не вивчалась.
Побічна дія.
Такі побічні реакції спостерігались, за даними клінічних досліджень, з частотою виникнення більше 1%
| Побічна реакція
| Частота виникнення протягом 1-го року лікування
| Частота виникнення протягом 2-го року лікування
|
| | Плацебо
(n = 2158)
| Аводарт
(n = 2167)
| Плацебо
(n = 1736)
| Аводарт
(n = 1744)
|
| Імпотенція
| 3 %
| 6 %
| 1 %
| 2 %
|
| Зміна
(зменшення) лібідо
| 2 %
| 4 %
| <1 %
| < 1 %
|
| Порушення еякуляції
| < 1 %
| 2 %
| < 1 %
| < 1 %
|
| Гінекомастія+
| < 1 %
| 1 %
| < 1 %
| 1 %
|
| +
| Включаючи болісність молочної залози та її гіпертрофію.
|
Протипоказання.
Аводарт протипоказаний хворим з підвищеною чутливістю додутастериду, інших інгібіторів 5a-редуктази або інших компонентів препарату.
Аводарт протипоказаний для лікування жінок та дітей.
Передозування.
За даними клінічних досліджень, у волонтерів разові дози дутастериду до 40 мг/добу (у 80 разів вищих за терапевтичні) протягом 7 днів не спричинювализа непокоєнь з огляду на безпеку їх застосування. У клінічних дослідженнях застосовувались дози дутастериду по 5 мг/добу протягом 6 місяців без появи додаткових побічних реакцій у порівнянні зі застосуванням дутастериду у дозах 0,5 мг/добу.
Специфічного антидоту немає, тому у випадку можливого передозування проводиться симптоматична та підтримуюча терапія.
Особливості застосування.
Дутастерид може абсорбуватись через шкіру, тому жінки та діти повинні уникати контакту з негерметичними капсулами. Якщо рідина з капсули потрапила на шкіру, її слід негайно промити водою з милом.
Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику дутастериду не вивчений. Оскільки дутастеридінтенсивно метаболізується і має період напів виведення від 3 до 5 тижнів, препарат слід з обережністю призначати пацієнтам із захворюваннями печінки.
Вплив наспецифічний антиген передміхурової залози (PSA) та виявлення раку передміхурової залози.
Перед початком курсу лікування дутастеридом та періодично під час лікування пацієнту повинно бути проведене пальцеве ректальне обстеження, як і інші методи виявлення раку передміхурової залози.
Концентрація специфічного антигену передміхурової залози (PSA) є важливим компонентомскринінгового процесу для виявлення раку передміхурової залози. Звичайно концентрація PSA у сироватці крові вища за 4 нг\мл (Hybritech) потребує подальшого вивчення та проведення біопсії простати. Лікар також повиненпам´ ятати, що вихідний рівень PSA нижче 4 нг/мл у хворих, які лікуютьсядутастеридом, не виключає можливості діагностування у них раку простати.
ЛікуванняАводартом знижує рівень сироваткового PSA у хворих на доброякісну гіперплазію передміхурової залози приблизно на 50% через 6 місяців, навіть за наявності раку передміхурової залози. Хоча можуть бути індивідуальні коливання, прогнозується зниження PSA приблизно на 50%, оскільки воно спостерігалось вусьому діапазоні вихідних значень PSA (від 1,5 до 10 нг/мл). Таким чином, длятого щоб інтерпретувати значення специфічного антигену передміхурової залози у чоловіків, які лікувались Аводартом протягом 6 місяців і більше, значення PSAслід подвоювати для порівняння з нормальними діапазонами PSA у чоловіків, якіне лікувались.
Це уточнення необхідно для того, щоб кількісне визначення PSA залишалось чутливим та специфічним методом виявлення раку передміхурової залози. Будь-яке стійке підвищення PSA під час лікування Аводартом слід вивчити, включаючи можливість невідповідності терапії Аводартом.
Загальний рівеньPSA у сироватці крові повертається до вихідного рівня через 6 місяців після закінчення лікування. Співвідношення вільного PSA до загального рівня PSAзалишається сталим навіть під час лікування Аводартом. Тому, якщо лікар вирішить використати як визначення раку передміхурової залози процент вільногоPSA у хворого, який лікується Аводартом, ніякого подвоєння значення вільногоPSA проводити не треба.
Аводарт протипоказаний для лікування жінок.
Вплив на здатність керувати автомобілем і іншими механізмами.
Виходячи з фармакокінетичних та фармакодинамічних властивостей, дутастерид не має впливу на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Вивчення метаболізму in vitro показало, що дутастерид метаболізується ізоферментомCYP3A4 цитохрому Р 450 людини. Тому концентрації дутастериду у сироватці кровіможуть збільшуватись у присутності інгібіторів CYP3A4.
У дослідженнях другої фази було показано зменшення кліренсу дутастериду при одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A4 верапамілом (37%) і дилтіаземом (44%) , алене спостерігалось зменшення кліренсу при одночасному застосуванні замлодипіном, іншим антагоністом кальцієвих канальців.
Зменшення кліренсу і відповідне збільшення впливу дутастериду в присутності
інгібіторів CYP3A4 не має великого клінічного значення у зв´ язкуз широким спектром безпеки препарату (пацієнти протягом 6 місяців отримували дозу препарату, що в 10 разів перевищувала рекомендовану), тому необхідності у коректуванні дози немає.
In vitro дутастерид не метаболізується ізоферментами CYP1A2, CYP2С 9,CYP2С 19 та CYP2В 6 цитохрому Р 450 людини.
Дутастерид не пригнічує ферменти цитохрому Р 450 людини in vitro і неіндукує ізоферменти CYP1A, CYP2B, CYP3A цитохрому Р 450 щурів та собак in vivo.
У дослідженнях in vitro було показано, шо дутастерид не витісняєварфарин, діазепам або фенітоїн із зв´ язку з білками плазми, як і ці компоненти не заміщують дутастерид. Було проведено вивчення взаємодіїдутастеририду з тамсулозином, теразоцином, варфарином, дигоксином тахолестераміном. Клінічно значущої взаємодії виявлено не було.
Хоча специфічних досліджень з вивчення взаємодії з іншими препаратами не проводилось, близько 90% всіх пацієнтів у клінічних дослідженнях дутастеридуотримували інші медикаменти. Ніяких клінічно значущих побічних реакцій не було відмічено при одночасному застосуванні дутастериду з антигіперліпідемічнимипрепаратами, з інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту, бета-адрено блокаторами, блокаторами кальцієвих каналів, кортикостероїдами, діуретиками, не стероїднимипротизапальними препаратами, інгібіторами фосфодіестерази типу V та хіноліновими антибіотиками.
За даними дослідження з вивчення взаємодії тамсулозину або теразоцину у комбінації з Аводартом протягом 2 тижнів, ніяких ознак фармакокінетичної абофармакодинамічної взаємодії не виявлено. За даними більш тривалого дослідження (протягом 9 місяців) дутастериду у комбінації з тамсулозином, було показано, що комбінація Аводарту з альфа-блокаторами добре переноситься хворими.
Умови та термін зберігання. Источник
Зберігати при температурі не вище 30°С в недоступному для дітей місці. Термін придатності – 3 роки.