ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ГЕРЦЕПТИН
(HERCEPTIN)
Загальна характеристика:
міжнародна назва: trastuzumab;
основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок білого абоблідо-жовтого кольору у флаконах з нейтрального безкольорового скла (тип 1), зачинені бутил гумовою пробкою для “ліофілізату”;
склад:
1 однодозовий флакон містить трастузумабу 150 мг;
допоміжні речовини: L-гістидину гідро хлорид, L-гістидин,α,α-дигідротрегалоза, полісорбат 20;
1 багатодозовий флакон містить трастузумабу 440 мг;
допоміжні речовини: L-гістидину гідро хлорид, L-гістидин,α,α-дигідротрегалоза, полісорбат 20;
розчинник: бактеріостатична вода для ін’єкцій, що містить 1,1% бензилового спирту як антимікробний консервант. Розчинник являє собою прозору безбарвну рідину.
1 мл приготовленого (відновленого) розчину містить трастузумабу 21 мг.
Форма випуску. Ліофілізований порошок для приготування концентрату для ін фузійного розчину.
Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби. Код АТС L01X C03.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Трастузумаб - рекомбінантні гуманізовані моноклональніантитіла, похідні ДНК, що селективно взаємодіють з позаклітинним доменом білка, що є рецептором-2 до епідермального ростового фактора людини (HER2). Антитіла належать до класу ІgG1 і містять рамкові регіони людини і регіони мишачих антитіл, що комплементарно визначають, р 185 HER2, що зв’язуються з HER2.
Протоонкоген HER2, або c-erB2, кодується одиночним трансмембранним переносником, рецептороподібним білком з масою 185 кДа, що структурно близький до рецептора епідермального ростового фактора. У 25 - 30% випадках первинного раку молочної залози існує гіперекспресія HER2. Її наслідком є збільшення експресії білка HER2 на поверхні цих пухлинних клітин, що приводить до конституціональної активації рецептора HER2.
Дослідження показують, що у пацієнтів з ампліфікацією абогіперекспресією HER2 у тканині пухлини тривалість без рецидивної виживаності менше, ніж у хворих без пухлинної ампліфікації або гіперекспресії HER2. В експериментах іn vіtro було показано, що трастузумаб пригнічує проліферацію пухлинних клітин людини, що характеризуються гіперекспресією HER2. Іn vіtroвдалося показати, що спричинена трастузумабом клітинноопосередкованацито токсичність (АЗКОЦ) більше впливає на ракові клітини, які гіперекс пресуютьHER2, у порівнянні з клітинами, в яких гіперекспресія HER2 відсутня.
Фармакокінетика. При введенні препарату один раз на тиждень фармакокінетика його має дозозалежний характер. Із зростанням дози середні на півперіоди виведення збільшувалися, а кліренс препарату зменшувався.
Після введення навантажувальної дози трастузумабу (4 мг/кг) і щотижневої підтримуючої терапії в дозі 2 мг/кг середній період напів виведеннядорівнює 5,8 дня (діапазон 1 - 32 дні).
Між 16-м і 32-м тижнем концентрації трастузумаба в сироватці досягають рівноважного стану, при цьому середня мінімальна і максимальна концентрації становлять приблизно 79 мкг/мл і 123 мкг/мл відповідно.
У комбінованій терапії H0648g середні мінімальні і максимальні концентрації трастузумабу на 20-му тижні становили 85,2 і 131,5 мкг/мл відповідно. У пацієнток, що одержують Герцептин у комбінації з антрациклінами, ці показники дорівнюють 70,8 і 115,2 мкг/мл, а в комбінації, з паклітакселом –99,8 і 147,7 мкг/мл відповідно.
Фармакокінетика в особливих клінічних групах хворих. Вік не впливає на розподіл трастузумабу.
Показання для застосування. Лікування хворих на метастазую чий рак молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2:
а) у вигляді моно терапії, якщо пацієнтка вже одержала одну або більше схем хіміотерапії з приводу метастатичної стадії захворювання;
б) у комбінації зпаклітакселом, якщо пацієнтка ще не одержувала хіміотерапію з приводу метастатичної стадії захворювання.
Спосіб застосування та дози. Тестування на пухлинну експресію HER2 допочатку лікування Герцептином є обов’язковим.
Стандартний режим дозування.
Навантажувальна доза: 4 мг/кг маси тіла у вигляді 90-хвилинноївнутрішньо венної інфузії. Хворих слід спостерігати щодо появи пропасниці, ознобу або інших ін фузійних реакцій. Ці симптоми можна усунути, перервавшиінфузію. Після зникнення симптомів інфузію відновляють.
Підтримуючі дози: 2 мг/кг на тиждень. Якщо попередня доза переносилася добре, то препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної інфузії.
Вводити препарат венно струминно не можна.
У клінічних дослідженнях хворі одержували Герцептин аж до початку прогресу вання захворювання. У ході клінічних досліджень дозу Герцептину не зменшували. У період зворотної мієлосупресії, яка спричинена хіміотерапією, хворі можуть продовжувати лікування Герцептином. При цьому потрібно дотримуватися правила зі зменшення дози або відстрочення хіміотерапії.
Дозування в особливих випадках.
У клінічних дослідженнях дозу Герцептину хворим похилого віку не зменшували.
Безпека і ефективність Герцептинупри лікуванні дітей не встановлені.
Особливі вказівки з дозування.
Поводження з препаратом.
Підготовка препарату до введення повинна проводитися в асептичних умовах.
Флакони 150 мг
Вміст одного флакона з 150 мг Герцептину розводять з 7,2 мл стерильної води для ін’єкцій (не постачається разом з препаратом).
Застосування інших розчинників слід уникати.
У результаті виходить концентрат розчину придатний для одноразового введення, що містить 21 мг трастузумабу в 1 мл і що має приблизно рН 6.
Надлишковий об’єм заповнення становить 4% і гарантує, що маркірована доза 150 мг відповідає заповненню кожного флакона.
Флакони 440 мг
Вміст одного флакона з 440 мг Герцептину розводять у 20 мл бактеріостатичної води для ін’єкцій, що містить 1,1% бензилового спирту (постачається разом з препаратом). У результаті виходить концентрат розчину, придатний для багаторазового введення, що містить 21 мг трастузумабу в 1 мл іщо має рН 6.
Застосування інших розчинників слід уникати.
При приготуванні розчину поводитися з Герцептином потрібно обережно. При надлишковому утворенні піни при розведенні або струшуванні розчиненогоГерцептину можуть виникнути утруднення з набором потрібної дози препарату зфлакона.
ІНСТРУКЦІЯз приготування розчину.
1. Стерильним шприцом повільно ввести 7,2 мл для 150 мг або 20 мл для 440 мг стерильної води для ін’єкцій у флакон з ліофілізованим порошкомГерцептину, направляючи струмінь рідини прямо на спресований ліофілізат.
2. Для розчинення акуратно колихати флакон обертальними рухами. Не струшувати!
При розчиненні препарату нерідко утворюється невелика кількість піни. Необхідно дати препаратові постояти близько 5 хвилин. Приготовлений концентрат розчину прозорий і може бути безбарвним або мати забарвлення до блідо-жовтого.
ІНСТРУКЦІЯз подальшого розведення препарату.
Об’єм розчину, необхідний для введення навантажувальної дозитрастузумабу, що дорівнює 4 мг/кг маси тіла, або підтримуючої дози, що дорівнює 2 мг/кг, визначається за такою формулою:
маса тіла (кг) x необхідна доза (4мг/кг навантажувальна або 2 мг/кг підтримуюча)
Об’єм (мл) = ------------------------------------------------------------------------------------------------------------
21 (мг/мл) (це концентрація приготовленого розчину)
З флакону з приготовленим концентратом розчину слід набрати відповідний об’єм і ввести його в ін фузійний пакет з 250 мл 0,9% розчином хлориду натрію. Потім ін фузійний пакет слід обережно перевернути для перемішування розчину безпіноутворення. Препарати, призначені для парентерального введення, слід попередньо оглянути щодо механічних домішок і зміни забарвлення. Ін фузійнийрозчин треба вводити відразу ж після приготування. Якщо розведення проводилося в асептичних умовах, ін фузійний розчин у пакеті можна зберігати при температурі 2 - 8°С протягом 24 годин.
Розчин Герцептину сумісний з полівінілхлорид ними і поліетиленовимиін фузійними пакетами.
Побічна дія. Небажані явища спостерігались приблизно у 50% хворих. Найчастіші побічні явища інфузійні реакції, такі як пропасниця і озноб, що звичайно виникають після першої інфузії Герцептину.
Побічні реакції, що можуть відмічатися у 10% і більше пацієнтів: біль уживоті, діарея, нудота, блювання, астенія, біль у грудній клітці, пропасниця, озноб, головний біль, біль у суглобах, біль у м’язах, висипання.
Побічні реакції, що можуть відмічатися у >1%, але < 10% хворих: біль у попереку, грипоподібний синдром, інфекції, біль у ділянці шиї, нездужання, алергічні реакції, вазодилатація, тахікардія, гіпотонія, серцева недостатність, кардіоміопатія, серцебиття, анорексія, запор, диспепсія, лейкопенія, набряки, біль у кістках, неспокій, депресія, запаморочення, сонливість, безсоння, парестезія, гіпертензія, нейропатія, астма, кашель, задишка, носова кровотеча, патологія легень, плевральний випіт, фарингіт, риніт, синусит, цистит, уретрит, свербіж, пітливість, ураження нігтів, сухість шкіри, випадання волосся, акне, макуло-папульозний висип.
Інфузійніреакції .
У ході першої інфузії Герцептину часто виникає озноб, пропасниця. Інші симптоми можуть включати нудоту, блювання, біль, тремор, головний біль, кашель, запаморочення, задишку, гіпотонію, висип та астенію. Як правило, ці симптоми виражені слабко або помірно і при повторних інфузіях Герцептину виникаютьрідко. Вони можуть купіруватися за допомогою аналгетиків або жарознижувальних засобів типу меперидину, або парацетамолу, або антигістамінних препаратів, наприклад дифенгідраміну. Іноді інфузійні реакції на введення Герцептину, що виявляються задишкою, гіпотонією, появою хрипів у легенях, бронхоспазмом, тахікардією, зниженням насичення киснем і респіраторним дистрес-синдромом, можуть бути тяжкими і, у рідких випадках приводити до летального кінця. Притяжких реакціях інфузію Герцептину варто перервати і спостерігати пацієнта до усунення цих симптомів. Тяжкі інфузійні реакції знімалися шляхом підтримуючої терапії (кисневої терапії, введення бета-адреноміметиків і кортикостероїдів).
Реакціїгіпер чутливості.
В окремих випадках відмічалися анафілактоїдні реакції.
Кардіо токсичність.
У ході терапії Герцептином можуть розвиватися ознаки серцевої недостатності, такі як задишка, ортопное, посилення кашлю, набряк легенів, тричленний ритм галопу і зниження фракції викиду.
Частота серцевої недостатності при лікуванні Герцептином у комбінації зпаклітакселом становила 8,8%, при моно терапії паклітакселом – 4,2%, примоно терапії Герцептином – 8,5%.
Серцева недостатність (ІІ - IV класу за NYHA), що відмічалася у хворих, які одержували моно- або комбіновану терапію Герцептином (з паклітакселом) після хіміотерапії, що включала антрацикліни (доксорубіцин або епірубіцин), уряді випадків призводила до летального кінця.
Гематологічна токсичність.
При терапії Герцептином гемато токсичність розвивається рідко. Лейкопенія, тромбоцит опенія та анемія 3-го ступеня за класифікацією ВОЗвідмічаються менш, ніж у 1% хворих. Ознак гематотоксичності 4-го ступеня не відмічалося.
У хворих, що одержували Герцептин у комбінації з паклітакселом, відмічалося збільшення частоти гематотоксичності порівняно з такою у пацієнтів, що одержували моно терапію паклітакселом (34% і 21% відповідно). Ймовірніше завсе, це було зумовлено більш тривалим прийомом паклітакселу в групі комбінованої терапії, оскільки у хворих цієї групи час до прогресу вання захворювання був більшим, ніж при моно терапії паклітакселом.
Гепато-та нефро токсичність.
При моно терапії Герцептином гепато токсичність 3-го або 4-го ступеня за класифікацією ВООЗ відмічалась у 12% хворих. У 60% хворих явищагепатотоксичності супроводжувались прогресу ванням метастазую чого ураження печінки. У хворих, що одержували Герцептин і паклітаксел, гепато токсичність 3-го і 4-гоступеня по класифікації ВОЗ виникала рідше, ніж при моно терапії паклітакселом (7% і 15% відповідно). Нефро токсичність 3-го і 4-го ступеня не розвивалася.
Діарея.
При моно терапії Герцептином діарея відмічалась у 27% хворих. Збільшення частоти діареї, головним чином легкого та помірного ступеня тяжкості, відмічалося також у пацієнтів, що одержували комбінацію Герцептину зпаклітакселом порівняно з такою у пацієнтів, що одержували моно терапіюпаклітакселом.
Інфекції.
Частота інфекцій, головним чином легких інфекцій верхніх дихальних шляхів, що не мали великого клінічного значення, а також катетер них інфекцій, була більшою при лікуванні Герцептином у комбінації з паклітакселом, ніж примоно терапії паклітакселом.
Серйозні небажані явища.
Нижченаведені серйозні небажані явища, що у клінічних дослідженнях були зафіксовані хоча б одноразово, хоча б водного пацієнта на моно терапії Герцептином або на комбінованій терапії зпаклітакселом: алергічна реакція, анафілаксія та анафілактичний шок, атаксія, сепсис, озноб і пропасниця, астенія, тремор, головний біль, парез, біль угрудній клітціі, слабкість, кардіоміопатія, застійна серцева недостатність, зменшення фракції викиду, артеріальна гіпотонія, випіт у перикарді, брадикардія, цереброваскулярні розлади, гепатит, діарея, нудота і блювання, лейкемія, фебрильна нейтропенія, нейтропенія, тромбоцит опенія, бронхоспазм, респіраторний дистрес-синдром, гострий набряк легенів, дихальна недостатність, висип.
При застосуванні препарату в рутинній клінічній практиці, упозаклінічних дослідженнях описані такі серйозні небажані явища: інфузійніреакції, периферичні набряки, біль у кістках, кома, менінгіт, набряк мозку, порушення мислення, серцева недостатність, кардіогенний шок, перикардит, панкреатит, печінкова недостатність, жовтуха, анемія, зниження рівня протромбіну; біль у м’язах, задишка, гіпоксія, набряк гортані, гострий респіраторний дистрес-синдром, плевральний випіт, легеневі інфільтрати, дерматит, кропив’янка, глухота.
Протипоказання. Гіпер чутливість до трастузумабу або будь-якого іншого компонента препарату.
Передозування. У клінічних дослідженнях випадків передозування препарату не було. Введення Герцептину в разових дозах більше 10 мг/кг не вивчалося.
Особливості застосування. Лікування Герцептином треба проводити тільки піднаглядом онколога.
Під час інфузії хворих необхідно спостерігати щодо появи пропасниці йознобу або інших симптомів ін фузійних реакцій. Ризик фатальних ін фузійнихреакцій вище у пацієнтів із задишкою у стані спокою, яка спричинена метастазами в легенях або супутніми захворюваннями, тому при лікуванні таких хворих потрібно виявляти надзвичайну обережність, ретельно спів ставляючи користь і ризиквід застосування препарату. При лікуванні хворих, у яких наявна серцева недостатність, артеріальна гіпертензія або ішемічна хвороба серця, слід виявляти особливу обережність. Хворі, яким планується призначення Герцептину, особливо хворі, що раніше одержували препарати антрациклінового ряду тациклофосфамід, повинні спочатку пройти ретельне кардіологічне обстеження, щовключає збір анамнезу, фізикальний огляд та один або більше з таких методів інструментального обстеження: електрокардіографію, ехокардіографію,MUGA-сканування. До початку лікування Герцептином необхідно ретельноспів ставити можливу користь і ризик від його застосування. У ході лікуванняГерцептином необхідно моні торувати функцію серця (кожні 3 місяці). За наявностібезсимптомного порушення функції серця може бути доцільним більш частий моніторинг (наприклад кожні 6 - 8 тижнів). За наявності стійкого зниження фракції викиду лівого шлуночка, навіть за відсутності клінічних симптомів, необхідно розглянути доцільність переривання терапії Герцептином за умови, що у конкретної пацієнтки вона не дає явних клінічних переваг. З появою симптомів серцевої недостатності в ході терапії Герцептином необхідно призначити терапію, яка може включати сечогінні, серцеві глікозиди або інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту. Більшість пацієнток з кардіальними симптомами, в яких лікуванняГерцептином давало ефект, продовжували щотижневу терапію Герцептином без погіршення стану серця.
Хворим з клінічно значущими симптомами серцевої недостатності слід настійно рекомендувати перервати терапіюГерцептином, якщо тільки користь від його застосування для конкретної пацієнтки істотно не перевищує ризик.
Бензиловий спирт, щовходить до складу бактеріостатичної води як консервант (постачається з препаратом 440 мг), впливає токсично на немовлят і дітей до 3 років. При призначенні Герцептину хворому з гіперчутливістю до бензилового спирту препарат потрібно розводити водою для ін’єкцій, при цьому з кожного флакона можна відбирати тільки одну дозу. Препарат, що залишився, треба викидати.
Вагітність і лактація.
Препарат категорії В.
Чи може Герцептин чинити ушкоджуючу дію на плід при його застосуванні вагітною жінкою або вплинути на репродуктивніть - невідомо. ЗастосуванняГерцептину під час вагітності слід уникати, якщо тільки потенційні переваги терапії для матері не перевищують можливого ризику для плоду.
Чи потрапляє трастузумаб у груднемолоко людини - невідомо. Оскільки ІgG людини секретується в грудне молоко, аможлива ушкоджуюча дія на дитину не відома, тому під час лікування Герцептиномслід уникати годування груддю.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Спеціальні дослідження лікарських взаємодійГерцептину у людини не проводилися.
Герцептин не можна змішувати або розводити разом з іншими лікарськими препаратами.
Розводити препарат у 5% розчині глюкози не можна, оскільки він викликає агрегацію білка.
Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі 2 - 8°С у недоступному для дітей місці.
Флакон з концентратом розчину Герцептину, який приготовлений на доданій бактеріостатичній воді для ін’єкцій, стабільний протягом 28 днів при температурі 2 - 8°С. Оскільки бактеріостатична вода містить консервант, приготовлений концентрат розчину може бути використаний багаторазово. Через 28днів невикористаний залишок розчину слід викинути. Якщо Герцептин розводять уводі без консерванта, то приготовлений концентрат треба використовувати негайно. Приготовлений концентрат розчину не можна заморожувати.
Готові (розведені) інфузійні розчини Герцептину в полівінілхлорид нихабо поліетиленових ін фузійних пакетах з 0,9% розчином хлориду натрію стабільні протягом 24 годин при температурі 2 - 8°С, за умови, що його розведення проводилося в гарантованих асептичних умовах. Источник
Термін придатності - 3 роки.