ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АРИКСТРА (R) 2,5 мг/0,5 мл

(ARIXTRA(R) 2,5 mg/0,5 ml)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: fondaparinux sodium - a-d-глюкопіранозид, метилО-2-дезокси-6-о-сульфо-2-(сульфоаміно)-a-d-глюкопіранозил-(1®4)-О-b-d-глюкопірануронозил-(1®4)-О-2-дезокси-3,3-ди-о-сульфо-2-(сульфоаміно)-a-d-глюкопіранозил-(1®4)-О-2-О-сульфо-a-L-ідопірануронозил-(1®4)-2-дезокси-2-(сульфоаміно),6-(гідросульфат), дека натрієва сіль;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин;

склад: кожний шприц (0,5 мл) містить 2,5 мг фондапаринуксу натрію;

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій, кислота соляна, натрію гідроксид.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій у попередньо наповнених шприцах.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Код АТС В 01А Х 05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Фондапаринукс є синтетичним і селективним інгібітором активованого фактора Х (Ха). Антитромботична активність фондапаринуксу є результатом селективного пригнічення фактора Ха, опосередкованого анти тромбіномIII (АТІІІ). Вибірково зв’язуючись з АТIII, фондапаринукс потенціює (приблизно в 300 разів) вихідну нейтралізацію фактора Ха анти тромбіном III. Нейтралізація фактора Ха перериває ланцюг коагуляції та інгібує як створення тромбіну, так іформування тромбів. Фондапаринукс не інактивує тромбін (активований фактор IIа) та не діє на тромбоцити.

У дозі 2,5 мг Арикстра^(R) 2,5 мг/0,5 мл не впливає ні на результати звичайних коагуляцій них тестів, таких як активований частковийтромбопластиновий час (аЧТЧ), активований час згортання (АЧЗ) абопротромбі новий час (ПЧ)/міжнародна нормалізована пропорція (INR) у плазмі, ніна час кровотечі або фібринолітичну активність.

Фондапаринукс не дає перехресних реакцій із сироваткою хворих згепарин-індукованою тромбоцит опенією.

Клінічні дослідження. Профілактика тромбоемболії вен у хворих, які перенесли ортопедичні операції у зв’язку з переломом стегна та ендопротезуванняколінного або тазостегнового суглоба і які отримували лікування протягом 9 діб. Результати досліджень продемонстрували, що введення Арикстри^(R) 2,5мг/0,5 мл у дозі 2,5 мг на добу через 6-8 годин після операції призводило до достовірного зниження тромбоемболічних ускладнень, які спостерігалися протягом 11 діб після операції.

В дослідженнях порівняно з эноксапарином, що вводився за 12 годин до хірургічного втручання у дозі 40 мг на добу, великі кровотечі відзначалися в 2,8% хворих, які одержували фондапаринукс у рекомендованій дозі, порівняно з 2,6% хворих, які одержували еноксапарин.

Профілактика тромбоемболії вен у хворих після операцій у зв’язку зпереломом стегна та тих, які отримували лікування до 24 діб після початкової профілактики протягом 1 тижня. Застосування Арикстри^(R) 2,5 мг/0,5мл спричиняло достовірне зниження загальної частоти тромбоемболічних ускладнень і частоти симптоматичної тромбоемболії (тромбоз глибоких вен і/аботромбоемболія легень) порівняно з плацебо.

Великі кровотечі з операційної рани спостерігалися у 8 хворих (2,4%), які отримували Арикстру^(R) 2,5 мг/0,5 мл, і у 2 хворих (0,06%), які отримували плацебо.

 Фармакокінетика. Всмоктування. Після підшкірного введенняфондапаринукс цілком і швидко всмоктується (абсолютна біодоступність 100%). При одноразовому підшкірному введенні 2,5 мг Арикстри^(R) 2,5 мг/0,5 млмолодим здоровим добровольцям максимальна концентрація в плазмі (середня С_макс= 0,34 мг/л) досягалася через 2 години після введення дози. Концентрації вплазмі, що становлять половину вищенаведеної максимальної концентрації, досягалися через 25 хвилин після введення.

У здорових осіб похилого віку фармакокінетика фондапаринуксу є лінійноюв діапазоні доз 2–8 мг підшкірно. При введенні один раз на добу стійка рівноважна концентрація в плазмі досягається через 3–4 дні при збільшенні в 1,3раза значень С_макс і ППК (площі під кривою).

Середні (СV%) фармакокінетичні параметри фондапаринуксу в стані рівноваги в хворих, які перенесли операції на тазостегновому суглобі, та одержували Арикстру^(R)

2,5 мг/0,5 мл у дозі 2,5 мг на добу були: С_макс – 0,39 мг/л (31%), Т_макс – 2,8 година (18%) і

С_мін – 0,14 мг/л (56%). У хворих похилого віку, які перенесли операції, пов’язані з переломом стегна, рівноважні концентраціїфондапаринуксу були: С_макс – 0,50 мг/л (32%), С_мін – 0,19мг/л (58%).

Розподіл. Обсяг розподілу фондапаринуксу обмежений (7–11 літрів). Invitro фондапаринукс у високому ступені та специфічно зв’язується з білкомАТIII, причому ступінь зв’язування залежить від концентрації речовини в плазмі (98,6%–97,0% у діапазоні концентрацій 0,5–2 мг/л). Зв’язування фондапаринуксу зіншими білками плазми, у тому числі з тромбоцитарним фактором 4, незначне.

Оскільки зв’язування фондапаринуксу з білками плазми, за виняткомАТIII, незначне, не можна очікувати взаємодії з іншими лікарськими засобами нарівні заміщення з ділянок зв’язування з білками.

Метаболізм. Остаточна оцінка метаболізму фондапаринуксу ще не проведена, але ознак його метаболізму та створення активних метаболітів не виявлено.

Фондапаринукс не інгібує ферменти групи цитохрому Р₄₅₀(CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 і CYP3A4) in vitro. Отже, неслід очікувати взаємодії Арикстри^(R) 2,5 мг/0,5 мл з іншими лікарськими засобами, речовинами на рівні пригнічення метаболізму, опосередкованого CYP, in vivo.

Екскреція / елімінація. На півперіод елімінації (Т_1/2) становить близько 17 годин у молодих здорових осіб, і близько 21 годину – уздорових осіб похилого віку. 64–77% фондапаринуксу виводяться нирками в незмінному вигляді.

Особливі групи хворих.

Педіатричні хворі. У цій групі хворих дія препарату не вивчалася.

Хворі похилого віку. Функція нирок з віком може знижуватися, томуелімінуюча потужність для фондапаринуксу у хворих похилого віку може бути зменшена. У хворих віком старше 75 років кліренс препарату з плазми був у 1,2–1,4 раза нижче, ніж у хворих віком до 65 років.

Порушена функція нирок. Порівняно з хворими з нормальною функцією нирок (кліренс креатині ну > 80 мл/хв), плазмовий кліренс речовини в 1,2–1,4 разанижче в хворих зі слабким порушенням функції нирок (кліренс креатині ну 50 – 80мл/хв) і в середньому в 2 рази нижче в хворих із помірним порушенням функції нирок (кліренс креатині ну 30–50 мл/хв). При тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатині ну < 30 мл/хв) плазмовий кліренс фондапаринуксу приблизно в 5 разів нижче, ніж при нормальній функції нирок. Відповідні остаточні періодинапів виведення становили 29 годин при помірній і 72 години при тяжкій формахниркової недостатності.

Стать. При корекції дози за масою не було виявлено розходжень між статями.

Раса. Заплановані дослідження фармакокінетичних розходжень не проводилися. Однак дослідження, що проводилися за участю здорових осіб азіатського походження (Японія), не виявили розходжень у фармакокінетичномупрофілі порівняно з таким у здорових осіб білої раси. Не спостерігалосьрозходжень у кліренсі препарату з плазми між хворими з чорним та білим забарвленням шкіри, які перенесли ортопедичні операції.

Маса тіла. Кліренс фондапаринуксу з плазми зростає з масою тіла (9% збільшення на 10 кг).

Порушення функції печінки. Фармакокінетика фондапаринуксу при печінковій недостатності не вивчалася.

Показання для застосування. Профілактика тромбоемболії ніг або легень після ортопедичних операцій, таких як операції на стегні або коліні, ендопротезуванняколінного та тазостегнового суглоба.

Спосіб застосування та дози. Рекомендована доза Арикстри^(R)2,5 мг/0,5 мл становить 2,5 мг один раз на добу після операції, у вигляді підшкірної ін’єкції.

Початкову дозу вводять через 6 годин після завершення операції, заумови відновленого гемостазу.

Лікування слід проводити до зниження ризику тромбоемболії, звичайно довиписки хворого, як мінімум 5–9 діб після операції. Досвід показує, що ухворих, які перенесли операцію пов’язану з переломом стегна, ризик тромбозу глибоких вен продовжується більше 9 діб після операції. Таким хворим рекомендується додатково профілактичне застосування Арикстри^(R) 2,5мг/0,5 мл до 24 діб (див. “Фармакокінетика).

Особливі групи хворих. Необхідно строго дотримуватися часу першого введення Арикстри^(R) 2,5 мг/0,5 мл хворим старше 75 років і/або змасою тіла до 50 кг і/або з обмеженою функцією нирок (кліренс креатині ну 20–50мл/хв).

Перша доза Арикстри^(R) 2,5 мг/0,5 мл повинна бути введена нераніше, ніж через 6 годин після завершення операції. Ін’єкцію не слід вводитидо остаточного відновлення гемостазу (див. “Особливості застосування”).

Ниркова недостатність. Арикстра^(R) 2,5 мг/0,5 мл не повинна призначатися хворим з кліренсом креатині ну менше 20 мл/хв. Хворим з кліренсом креатині ну від 20 до 30 мл/хв рекомендується застосування Арикстри^(R) вдозі 1,5 мг.

У хворих з кліренсом креатині ну від 30 до 50 мл/хв можливо застосуванняАрикстри^(R) 2,5 мг/0,5 мл у дозі 1,5 мг для короткострокової профілактики. Для тривалої профілактики доза 1,5 мг може розглядатися як альтернатива дозі 2,5 мг (див. “Особливості застосування”).

Порушення функції печінки. Не потрібно корекції дозування. У хворих зтяжкою формою печінкової недостатності Арикстра^(R) 2,5 мг/0,5 млповинна застосовуватися з обережністю (див. “Особливості застосування”).

Педіатрія. Безпека та ефективність застосування Арикстри^(R)2,5 мг/0,5 мл у хворих віком до 17 років не вивчалися.

Метод застосування. Арикстра^(R) 2,5 мг/0,5 мл застосовується у формі глибокої підшкірної ін’єкції, у положенні хворого лежачи. Місцями введення повинні бути поперемінно ліва та права антеролатеральна або ліва таправа постеролатеральна стінка живота. Щоб уникнути втрати препарату не слід видаляти пухирець повітря з попередньо наповненого шприца перед ін’єкцією. Голка повинна вводитися на всю довжину перпендикулярно в складку шкіри, затиснену між великим і вказівним пальцем; складку шкіри необхідно тримати затисненою протягом всього введення.

Арикстру^(R) 2,5 мг/0,5 мл не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, оскільки дослідження з сумісності не проводилися.

* Підшкірна ін’єкція вводиться так само, як і у випадку застосування класичного шприца.

* Перед застосуванням розчин для ін’єкцій необхідно візуальноконтролю вати на предмет відсутності зважених частинок і знебарвлення.

Побічна дія. Безпечність застосування Арикстри^(R) 2,5мг/0,5 мл оцінювалась на 3 595 хворих, які перенесли “великі” ортопедичні операції на нижніх кінцівках, і які отримували лікування протягом менше 9 діб, а також 326 хворих, які перенесли операції, пов’язані з переломом стегна, та отримували лікування протягом 3 тижнів після початкового профілактичного лікування протягом 1 тижня.

Побічні ефекти, зв’язок яких з Арикстрою^(R) 2,5 мг/0,5 мл дослідники врахували принаймні можливим, представлені за групами частоти (часто спостерігалися:

=> 1% < 10%; рідко спостерігалися: => 0,1% < 1%; поодинокі випадки: => 0,01% < 0,1%) і системам органів, у порядку зменшення ступеня тяжкості; ці побічні явища слід розглядати в хірургічному контексті.

Система органів	Побічні явища
Еритроцити	Часто спостерігалися: анемія
Тромбоцити, кровотеча та порушення зсідання крові	Часто спостерігалися: кровотеча (з операційної рани, шлунково-кишкова, гематурія, легенева, гематома), тромбоцит опенія, пурпура.  Рідко спостерігалися: тромбоцитемія.
Порушення з боку центральної та периферичної нервової системи	Рідко спостерігалися: запаморочення, головний біль.
Порушення з боку серцево-судинної системи (загальні)	Рідко спостерігалися: гіпотензія.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту	Рідко спостерігалися: нудота, блювання, абдомінальні болі, диспепсія, гастрит, запор, понос.
Порушення з боку печінки та біліарної системи	Часто спостерігалися: аномальні результати аналізів функції печінки.
Порушення з боку шкіри та її дериватів	Рідко спостерігалися: еритематозний сип, висип, свербіж, реакції в місці введення.
Організм у цілому – загальні порушення	Часто спостерігалися: набряк.  Рідко спостерігалися: гіпертермія, периферичний набряк, виділення з рани. Поодинокі випадки: алергічні реакції.

В інших дослідженнях і в пост маркетинговому досвіді спостерігалися поодинокі випадки мозкових/внутрішньо черепних, а також за очеревинних кровотеч.

Протипоказання. Встановлена алергія до діючої речовини абобудь-якої з допоміжних речовин препарату. Активна, клінічно значима кровотеча. Гострий бактеріальний ендокардит. Тяжка ниркова недостатність (кліренскреатині ну < 20 мл/хв). Діти до 17 років.

Передозування. Перевищення рекомендованих доз Арикстри^(R)2,5 мг/0,5 мл може призвести до кровотечі. При виникненні кровотечі препарат необхідно відмінити. Для зупинки кровотечі можуть бути використані хірургічний гемостаз, поповнення крововтрати, переливання свіжої плазми, плазмафарез.

Особливості застосування. Арикстра^(R) 2,5 мг/0,5 мл призначена тільки для підшкірного застосування. Не застосовувати внутрішньом’язово!

ІНСТРУКЦІЯ з введення препарату надана в Листку-вкладиші.

* Система захисту голки попередньо наповнених шприців Арикстри^(R)2,5 мг/0,5 мл була розроблена із застосуванням автоматичної системи безпеки для захисту від травм, пов’язаних з уколом голкою після введення препарату.

* З невикористаним препаратом і відходами необхідно поводитися відповідно до розпоряджень місцевих органів охорони здоров’я.

Кровотеча. Арикстру^(R) 2,5 мг/0,5 мл слід застосовувати з обережністю хворим з підвищеним ризиком кровотечі, як, наприклад, при вроджених або придбаних порушеннях кровотечі (наприклад, число тромбоцитів менше 50000/мм³), активної виразкової хвороби шлунка та кишечнику та недавно перенесеного внутрічерепного

крововиливу, відразу після хірургічного втручання на головному або спинному мозку або офтальмологічних операцій, а також в окремих групах хворих, описаних нижче.

Препарати, що можуть збільшувати ризик кровотечі, не слід застосовувати одночасно з Арикстрою^(R) 2,5 мг/0,5 мл. Це такі речовини, якдезирудин, фібринолітики, антагоністи рецепторів GР IIb/IIIа, гепарин, гепариноїди або низь комолекулярні гепарини. При необхідності введення препарату одночасно з терапією антагоністами вітаміну К, повинна враховуватися інформація, наведена в розділі “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”. Іншіантитромбоцитарні засоби (ацетил саліцилова кислота, дипіридамол, сульфинпіразон, тиклопідин або клопідогрель) і не стероїдні протизапальні препарати необхідно застосовувати з обережністю. Якщо комбінована терапія вкрай потрібна, її необхідно проводити під строгим контролем.

Хребетна/епідуральна анестезія. При застосуванні Арикстри^(R)2,5 мг/0,5 мл одночасно з проведенням хребетної/епідуральної анестезії або хребетної пункції є ризик появи епідуральних або спінальних гематом, які можуть призвести до тривалого або остаточного паралічу. Ризик цих поодиноких явищ збільшується при застосуванні після операції постійних епідуральних катетерів або одночасному введенні інших лікарських засобів, які впливають на гемостаз.

Хворі похилого віку. Ризик виникнення кровотечі у хворих похилого вікувищий, ніж у інших хворих. Оскільки функція нирок, звичайно, знижується звіком, у хворих похилого віку елімінація фондапаринуксу може бути знижена, та, таким чином, експозиція препарату збільшена (див. “Фармакокінетика”). ТомуАрикстру^(R) 2,5 мг/0,5 мл слід застосовувати з обережністю хворим похилого віку (див. “Спосіб застосування та дози”).

Низька маса тіла. У хворих, маса тіла яких нижче 50 кг, більший ризик виникнення кровотечі. Елімінація фондапаринуксу знижується з масою тіла. Утаких хворих Арикстру^(R) 2,5 мг/0,5 мл слід застосовувати з обережністю (див. “Спосіб застосування та дози”).

Порушена функція нирок. Відомо, що фондапаринукс виводиться в основному через нирки. Хворі з кліренсом креатині ну < 50мл/хв піддаються підвищеному ризику кровотечі, тому призначати їм препарат слід з особливою обережністю (див. “Спосіб застосування та дози” та “Протипоказання”).

Тяжка недостатність функції печінки. Немає необхідності в корекції дозиАрикстри^(R) 2,5 мг/0,5 мл. Однак у зв’язку з дефіцитом факторівзгортальної системи крові, у хворих з тяжкими формами недостатності печінки, збільшується ризик кровотечі, тому застосовувати Арикстру^(R) 2,5мг/0,5 мл слід з обережністю (див. “Спосіб застосування та дози”).

Тромбоцит опенія. Доти, поки не будуть отримані нові результати, рекомендується проводити контроль числа тромбоцитів на початку та наприкінці лікування препаратом. Це особливо важливо в тих випадках, коли передбачається проведення підтримуючого лікування гепарином або низь комолекулярнимигепаринами.

Не існує клінічного досвіду із застосування Арикстри^(R) 2,5мг/0,5 мл у хворих, які страждають на гепарин-індуковану тромбоцит опенію типуII, тому застосування препарату у таких хворих не рекомендується.

Вплив на здатність керувати автомобілем і виконувати роботи, що потребують підвищеної уваги. Дослідження з вивчення впливу препарату на здатність керувати автомобілем і виконувати роботи, що потребують підвищеної уваги, не проводилися.

Вагітність. Клінічного досвіду із застосування препарату вагітними жінками не існує. Досліджень на тваринах відносно впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріону/плоду, пологів і постнатального розвитку недостатньо у зв’язку з обмеженістю

експозиції. Арикстру^(R) 2,5 мг/0,5 мл не слід призначати вагітним жінкам за винятком випадків крайньої необхідності.

Лактація. Арикстра^(R) 2,5 мг/0,5 мл екскретується в молоко пацюків, але невідомо, чи виділяється препарат у грудне молоко жінки. Під час лікування препаратом годування груддю не рекомендується. Однак пероральне всмоктування вдитини малоймовірне.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Ризик виникнення кровотечі підвищується при одночасному застосуванні Арикстри^(R) 2,5 мг/0,5 мл з речовинами, якіможуть підсилювати ризик геморагії (див. “Особливості застосування”).

Пероральні антикоагулянти (варфарин), інгібітори тромбоцитів (ацетил саліцилова кислота), не стероїдні протизапальні препарати (піроксикам) ідигоксин не впливають на фармакокінетику Арикстри^(R) 2,5 мг/0,5 мл.

Арикстра^(R) 2,5 мг/0,5 мл не впливала ні на активністьварфарину, ні на час кровотечі під час лікування ацетил саліциловою кислотою абопіроксикамом, ні на фармакокінетику дигоксину.

Підтримуюче лікування іншими антикоагулянтами. При необхідності продовження профілактичного лікування гепарином або низь комолекулярнимигепаринами, перша ін’єкція, відповідно до загального правила, повинна вводитися через день після останнього введення Арикстри^(R) 2,5 мг/0,5 мл.

При необхідності підтримуючого лікування антагоністами вітаміну К, лікування Арикстрою^(R) 2,5 мг/0,5 мл повинно продовжуватися до досягнення цільового значення INR (міжнародна нормалізована пропорція). Источник

Умови татермін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі +15° – +25°С. Не заморожувати. Термін придатності – 3 роки.