ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
АВАНДІЯ™
(AVANDIA™)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: rosiglitazone;(±)-5-[[4-[2-(метил-2-піридиніламіно) стокси]-2,4-тіазолідиндіон (Z)-2-бутендіоат (1:1);
основні фізико-хімічні властивості: п’ятикутні, вкриті оболонкою оранжеві таблетки з відбитком GSK на одному боці і 4 – на іншому;
склад: 1 таблетка містить розиглітазону 4 мг уформі розиглітазону малеату;
допоміжні речовини: натрію крохмальгліколят, гідроксипропілм етилцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, магнію стеарат, плівка Opadry (оранжева OY-L-23028).
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Пероральні цукрознижувальні засоби.
Код АТС А 10В G02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Діюча речовина препаратурозиглітазон є селективним і потужним агоністом ядерних рецепторів PPARg(активатор пероксисомальної проліферації гамма) і представником класутіазолідиндіонів серед протидіабетичних засобів. Препарат поліпшує глікемічнийконтроль (регуляцію рівня глюкози) шляхом підвищення чутливості до інсуліну ключових ділянок інсулінової резистентності у жировій тканині, скелетній мускулатурі та печінці. Відомо, що розвиток резистентності до інсуліну відіграє провідну роль у патогенезі діабету ІІ типу. Таким чином, розиглітазон поліпшує метаболічний контроль шляхом зниження рівня глюкози в крові, а також зниження концентрації циркулюючого інсуліну та вільних жирних кислот.
Внаслідок різних, але взаємодоповнюючих механізмів дії, комбінована терапія розиглітазоном із сульфанілсечовиною абометформіном призводить до синергічного ефекту поліпшення глікемічного контролюу хворих на діабет ІІ типу.
Експериментально встановлено: розиглітазонзберігає функцію b-клітин, про що свідчить збільшення маси панкреатичних острівців і вмісту в них інсуліну, а також запобігає розвитку гіперглікемії. Розиглітазон також суттєво затримує розвиток ниркових порушень і систолічної гіпертензії.
Відповідно до механізму дії розиглітазону, поліпшення глікемічного контролю поєднується із клінічно значущим зменшенням рівня інсуліну в плазмі. При цьому також знижуються рівні прекурсорів інсуліну, які розглядаються як фактори ризику розвитку серцево-судинних захворювань. Ключовим наслідком лікування Авандією є також значне зниження рівня вільних жирних кислот.
Фармакокінетика.
Абсорбція. Абсолютна біодоступністьрозиглітазону при пероральному прийомі 4 мг і 8 мг становить приблизно 99%. Пік концентрації розиглітазону в плазмі досягається через годину після прийому дози. В діапазоні терапевтичних доз плазмові концентрації є приблизно пропорційними дозам. Прийом препарату разом із їжею не спричинює зміни значеньAUC (площа під кривою “концентрация-час”), хоча спостерігається незначне зниження Cmax (приблизно на 20-28%) і збільшення часу його досягнення Тmax до 1,7 год порівняно з прийомом натжесерце. Ці невеликі зміни не є клінічно значущими і не потребують узгодження прийому розиглітазону з часом приймання їжі. Абсорбція розиглітазону не порушується при підвищенні рН шлункового соку.
Розподіл. Об’єм розподілу у здорових добровольців становить приблизно 14 літрів і загальний плазмовий кліренс – 3л/год. Зв’язування з білками крові – високе (близько 99,8%) і не залежить від концентрації розиглітазону у плазмі крові. При прийомі препарату 1-2 рази надобу розиглітазон не акумулює.
Метаболізм. Розиглітазон піддається інтенсивному метаболізму переважно шляхом N-деметилювання і гідроксилювання з подальшою кон’югацією із сульфатом і глюкуроновою кислотою. Метаболітирозиглітазону не мають клінічно значущої активності.
У дослідженнях in vitro показано, щорозиглітазон головним чином метаболізується за участі ізоферменту CYP2C8системи цитохрому P450 і, незначною мірою – за участі CYP2C9.
Оскільки при застосуванні розиглітазону невиникає суттєвого інгібування in vitro ізоферментів CYP1А 2, 2А 6, 2С 19, 2D6,2E1, 3A або 4A, малоймовірна взаємодія з препаратами, метаболізм яких здійснюється за участі зазначених ізоферментів.
In vitro розиглітазон помірно інгібуєізофермент CYP2C8 і малою мірою – CYP2C9. У дослідженні in vivo з варфариномбуло показано, що розиглітазон не взаємодіє із субстратами CYP2C9.
Виведення. Кінцевий період напів виведення становить приблизно 3–4 год, загальний кліренс – близько 3 л/год. Виводиться увигляді метаболітів, головним чином нирками – приблизно 2/3 прийнятої дози, зкалом – близько 25%.
Спеціальні групи пацієнтів. Неспостерігалось відмінностей фармакокінетики препарату залежно від статі, а такожу дорослих пацієнтів і хворих літнього віку.
Діти. За даними популяційногофармакокінетичного аналізу, істотних відмінностей у фармакокінетиці дітей ідорослих виявлено не було.
Печінкова недостатність. У хворих з помірними і тяжкими порушеннями функції печінки максимальна концентрація препарату в плазмі та AUC підвищувались у 2-3 рази, що відповідно було зумовлено зменшенням ступеня зв’язування з білками крові і зменшенням кліренсурозиглітазону.
Ниркова недостатність. Клінічно значущі відмінності фармакокінетики препарату у пацієнтів із захворюваннями нирок абопри нирковій недостатності у термінальній стадії, що знаходились нагемодіалізі, відсутні.
Показання для застосування.
Лікування цукрового діабету ІІ типу (інсулін незалежний цукровий діабет):
як моно терапія у хворих, де неможливо досягти адекватного контролю шляхом відповідної дієти або фізичних навантажень;
у комбінації із сульфонілсечовиною, метформіном або інсуліном для поліпшення глікемічного контролю;
у комбінації з метформіном разом із сульфонілсечовиною (потрійна терапія) для поліпшення глікемічного контролю.
Спосіб застосування та дози.
Терапія препаратом повинна бути індивідуалізована для кожного пацієнта.
Авандія може призначатись разом з їжею абобез неї.
Дорослі
Рекомендована стартова доза Авандії становить 4 мг (1 таблетка) на добу. Якщо пацієнт потребує посиленняглікемічного контролю після 6 – 8 тижнів лікування, ця добова доза може бути підвищена до 8 мг на день. Коригування дози розиглітазону може знадобитись, коли препарат приймається з деякими іншими препаратами (Див. розділи“Особливості застосування” і “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”). Препарат може прийматись один або два рази на день.
Прийом препарату для лікування хворих злегкою чи помірною серцевою недостатністю або при застосуванні разом зсульфанілсечовиною чи інсуліном
У пацієнтів з легкою чи помірною серцевою недостатністю (клас І або ІІ NYHA) або при застосуванні у комбінації із сульфонілсечовиноюабо інсуліном початковою дозою розиглітазону повинно бути 4 мг на добу. Збільшення дози до 8 мг на добу слід проводити з обережністю після відповідного клінічного обстеження для оцінки ризику виникнення у хворого побічної дії, пов’язаної із затримкою рідини в організмі.
Діти
Відносно лікування дітей 10 – 17 роківрозиглітазоном у комбінації з іншими протидіабетичними препаратами наявних даних немає, однак існують обмежені дані про застосування розиглітазону якмоно терапії у хворих дітей, які ще не лікувались протидіабетичними препаратами. Коригування дози для лікування цих дітей не потрібно.
Хворі літнього віку
Корекція дози не потрібна.
Ниркова недостатність
Для лікування хворих з легкою або помірною нирковою недостатністю коректувати дозу не треба. Оскільки для лікування хворихз тяжкою нирковою недостатністю існують обмежені дані, у цієї групи хворихрозиглітазон слід застосовувати з обережністю.
Печінкова недостатність
Для хворих з легкою печінковою недостатністю (за шкалою Чайлд-П’юдж клас А, 6 балів і менше) коректувати дозу не потрібно. Для лікування хворих з помірною або тяжкою печінковою недостатністю (за шкалоюЧайлд-П’юдж клас В/С, 6 балів і більше) розиглітазон застосовувати не рекомендується.
Побічна дія.
Наведена нижче побічна дія класифікована за органами і системами та за частотою виникнення як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та <1/10), не часто (≥ 1/1 000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10 000та < 1/1 000) та дуже рідко (< 1/10 000), включаючи поодинокі випадки.
Дані клінічних досліджень.
Загальні розлади
Часто: набряк.
Набряк мав загалом дозозалежнийхарактер, був легким або помірним за своєю природою та частіше спостерігався при застосуванні розиглітазону в комбінації з сульфанілсечовиною або інсуліном.
Кров і лімфатична система
Часто: анемія.
Анемія мала загалом дозозалежнийхарактер і була легкою та помірною за своїм характером.
Метаболізм та розлади травлення
Часто: гіперхолістеринемія.
Збільшення загального рівня холестерину спостерігається за рахунок як ліпопротеїнів високої щільності, такі ліпопротеїнів низької щільності, співвідношення рівня загального холестерину і ліпопротеїнів високої щільності залишалось незмінним протягом шести тижнів дослідження.
Часто: збільшення маси тіла.
Збільшення маси тіла мало загаломдозозалежний характер. Механізм збільшення маси тіла не з’ясований, але можливо він пов’язаний із затримкою рідини в організмі та акумуляцією жиру.
Часто: гіпоглікемія.
Гіпоглікемія була загалом легкою або помірною за природою та маладозозалежний характер, якщо розиглітазон застосовувався у комбінації ізсульфонілсечовиною або інсуліном. У пацієнтів, які отримують розиглітазон у комбінації з інсуліном або пероральними гіпоглікемічними засобами, існує ризик розвитку гіпоглікемії, тому може виникнути потреба зменшити дозу супутнього препарату.
Не часто: підвищення апетиту.
Серцево-судинна система
Часто: застійна серцева недостатність/набряк легенів.
При застосуванні розиглітазону (у дозі як 4 мг, так і 8 мг на добу) у комбінації із сульфонілсечовиною або інсуліном збільшується частота випадків серцевої недостатності. Хоча існують лише окремі випадки на підтвердження дозозалежності цього явища, частота виникнення серцевої недостатності вища у хворих, які лікуються розиглітазоном у дозі 8 мг, порівняно з такою у хворих, які лікуються розиглітазоном у дозі 4 мг (загальна добова доза).
Часто: реакції, що типово пов’язані із серцевою ішемією.
Незначна кількість реакцій, типово пов’язаних із серцевою ішемією, спостерігалася при застосуванні розиглітазону разом з інсуліном, і ці реакції відбувалися з більш високою частотою при застосуванні комбінації (2,77 %) порівняно з реакціями при застосуванні тільки одного інсуліну (1,36 %).
За даними ретроспективного аналізу сукупності клінічних досліджень загальна частота реакцій, що типово пов’язані з серцевою ішемією була вищою при застосуванні режиму лікування, що містить розиглітазон (1,99 %) порівняно с препаратами порівняння ( 1,51 %). Ризик співвідношення 1,31 (95 % довірчийинтервал 1.01 – 1.70).
За даними великого дослідження по спостереженню за хворими, які мали рівноцінні вихідні дані, частота складного кінцевого показника “інфаркт міокарда та коронарна реваскуляризація” була 1,75 випадків на 100 осіб на рік при застосуванні режимів лікування, що містять розиглітазон и 1,76 випадків на 100осіб на рік при застосуванні режимів лікування, що містять інші антидіабетичні препарати. Ризик співвідношення 0,93 (95 % довірчий интервал 1.01 – 1.70).
Причинний взаємозв’язок між випадками серцево-судинної ішемії і застосуванням розиглітазону не був установ лений.
Гастроентерологічна система
Не часто: запори.
Пост ліцензійні дані
Категорія частоти виникнення побічної дії визначалась, базуючись начастоті повідомлень про побічну дію під час пост ліцензійного застосування препарату незалежно від дози або супутньої антидіабетичної терапії.
Імунна система
Дуже рідко: анафілактична реакція
Серцево-судинна система
Рідко: застійна серцева недостатність/набряк легенів.
При застосуванні розиглітазону у вигляді моно терапії та в комбінації зіншими антидіабетичними засобами пост ліцензійні повідомлення були поодинокими. Є загальновідомим фактом, що ризик розвитку серцевої недостатності збільшується головним чином у хворих на діабет порівняно з хворими, які не хворіють надіабет.
Гепатобіліарна система
Рідко: печінкова дисфункція, первинною ознакою якої є збільшення рівня печінкових ферментів. Причинний взаємозв’язок з розиглітазоном не встановлений. Порушення рівня печінкових ферментів є звичайним явищем у хворих на діабет. Заданими великої клінічної програми (4 327 хворих, які лікувалисьрозиглітазоном), частота підвищення рівня АЛТ більше ніж у три рази порівняно зверхньою межею норми, була такою ж, як у групі плацебо (0,2%), та меншою, ніж угрупі активного порівняння (0,5% метформін/сульфонілсечовина). Частота виникнення всіх побічних дій з боку печінки та біліарної системи також була низькою та такою ж, як у групі плацебо (0,7%).
Шкіра та підшкірні розлади
Дуже рідко: ангіо невротичний набряк, кропив’янка, висип, свербіж.
Розлади зору
Дуже рідко: макулярний набряк сітківки.
Протипоказання.
Препарат Авандія протипоказаний хворим з наявністю в анамнезі підвищеної чутливості до розиглітазону або допоміжних речовин у складі препарату.
Передозування.
Стосовно передозування Авандії у людини існує обмежена кількість даних. У клінічних дослідженнях на добровольцях прийомАвандії одноразово перорально в дозі до 20 мг не спричинював будь-яких порушень.
У випадках передозування починати відповідну терапію слід, виходячи з клінічного стану певного хворого. Діюча речовина препарату Авандії (розиглітазон) інтенсивно зв’язується з білками і не виводиться шляхом гемодіалізу.
Особливості застосування.
Цукровий діабет І типу
Розиглітазон діє лише у присутності інсуліну і тому не повинензастосовуватись для лікування цукрового діабету І типу.
Діти
При призначенні розиглітазону для лікування дітей особливу увагу слід приділити правильності установки діагнозу цукрового діабету ІІ типу.
Відносно лікування дітей до 10 років данихпро застосування розиглітазону немає, тому призначати розиглітазон хворим цієї вікової групи не рекомендується.
Жінки з передменопаузальним ановуляторним синдромом
Внаслідок підвищення чутливості тканин до інсуліну при лікуванні Авандією жінок, резистентних до інсуліну, зпередменопаузальним ановуляторним синдромом (наприклад у хворих із синдромомполікістозу яєчників) може відновитися процес овуляції і в результаті підвищитися ризик настання вагітності.
Хворі з порушенням функції нирок
Хворі зі слабкими та помірно вираженими проявами ниркової недостатності не потребують будь-якої корекції режиму дозування. Дані щодо хворих з тяжким ступенем ниркової недостатності є обмеженими, і тому слід з обережністю призначати Авандію цій категорії хворих.
Хворі з порушенням функції печінки
Для хворих із слабкими проявами порушень функції печінки (за шкалою Чайлд-П’юдж клас А, 6 балів і менше) не потрібна корекція режиму дозування. Виходячи з особливостей фармакокінетичного профілю (див. “Фармакокінетика”) та обмеженої кількості даних, прийом Авандії не рекомендований хворим з помірними та тяжкими порушеннями функції печінки (зашкалою Чайлд-П’юдж клас В/С, більше 6 балів).
Серцево-судинні захворювання
Розиглітазон, як і інші тіазолідиндіони, може спричиняти затримку рідини, що може загострювати або призводити до появи ознак і симптомів застійної серцевої недостатності. У поодиноких випадках затримка рідини виявляється збільшенням маси тіла. Всі пацієнти, особливо ті, що отримують супутнє лікування сульфонілсечовиною або інсуліном, пацієнти злегким або помірним ступенем серцевої недостатності (клас І та ІІ NYHA) або пацієнти з факторами ризику розвитку серцевої недостатності повинні знаходитисьпід наглядом для виявлення симптомів і ознак побічної дії, пов’язаної із затримкою рідини (включаючи серцеву недостатність).
Пацієнти із серцевою недостатністю тяжкого ступеня (клас ІІІ та ІV NYHA) не досліджувались під час клінічних іспитів. Розиглітазон не рекомендується для лікування цієї групи хворих, за винятком випадків, коли потенційна користь від застосування препарату буде більшою за потенційний ризик.
Розлади зору
За даними після ліцензійного спостереження, при застосуванні розиглітазону існує ймовірність розвитку або погіршеннядіабетичного макулярного набряку сітківки, що супроводжується погіршенням зору. Багато з цих хворих мають також периферичні набряки. У деяких випадках розлади зору минали або зір поліпшувався після припинення лікування препаратом. Лікар повинен мати на увазі можливість розвитку макулярного набряку сітківки, якщо ухворого виникли скарги на розлади зору.
Гіпоглікемія
У пацієнтів, які отримують розиглітазон у комбінації з інсуліном абосульфонілсечовиною, існує ризик розвитку гіпоглікемії, тому може виникнути потреба зменшити дозу супутнього препарату.
Застосування разом з іншими лікарськими засобами
При сумісному застосуванні розиглітазону разом з інгібіторами або індукторами CYP2C8 слід проводити глікемічний контроль і може знадобитись корекція дози розиглітазону.
Вагітність
Є повідомлення, що розиглітазон проникає крізь плаценту і може бути виявлений у тканинах плода. Немає достатніх даних застосування розиглітазону в період вагітності. В період вагітності звичайно рекомендується застосування інсуліну для лікування хворих на діабет. Розиглітазон у цей період може застосовуватисьлише у випадку, коли потенційна користь буде більшою за потенційний ризик дляплода.
Лактація
Немає достатніх даних застосування розиглітазону вперіод лактації. Невідомо, чи екскретується розиглітазон у грудне молоко. Вперіод лактації звичайно рекомендується застосування інсуліну для лікування хворих на діабет. Розиглітазон у цей період може застосовуватись лише увипадку, коли потенційна користь буде більшою за потенційний ризик для дитини.
Впливна здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами
Авандія не спричинює сонливості або седативного ефекту. Препарат не порушує здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.
Взаємодія зіншими лікарськими засобами.
У дослідженнях in vitro показано, щорозиглітазон головним чином метаболізується за участі ізоферменту CYP2C8системи цитохрому P450 і невеликою мірою – за участі CYP2C9. Сумісне застосування розиглітазону та інгібіторів CYP2C8 (наприклад гемфіброзилу) збільшує концентрацію розиглітазону у плазмі крові. Оскільки існує потенційний ризик збільшення дозозалежних побічних реакцій, при сумісному застосуванні розиглітазонута інгібіторів CYP2C8 може знадобитись зменшення дози розиглітазону.
Сумісне застосування розиглітазону таінукторів CYP2C8 (наприклад рифампіцину) зменшує концентрацію розиглітазону уплазмі крові. Тому слід ретельно проводити глікемічний контроль і розглядати можливість зміни у протидіабетичному лікуванні при сумісному застосуваннірозиглітазону і індукторів CYP2C8.
За клінічними даними, розиглітазон не має відповідного клінічного впливу на фармакокінетику S-варфарину (субстратуCYP2C9).
Авандія не впливає на фармакокінетичніпараметри дигоксину та варфарину, а також на антикоагуляційну активністьварфарину.
Авандія в терапевтичних дозах не виявляє клінічно значущих ефектів щодо зміни фармакокінетичних параметрів абофармакодинаміки інших пероральних антидіабетичних засобів, включаючи метформін, глібенкламід та акарбозу при одночасному застосуванні.
Авандія не впливає на дію ніфедипіну або пероральних контрацептивів (компонентів етинілест радіолу та норетиндрону) при спільному прийомі, що підтверджує малу ймовірність взаємодії Авандія з ліками, що метаболізуються за участі CYP3A4.
Вживання алкоголю в помірних дозах разом з прийомомАвандія не впливає на ступінь та якість глікемічного контролю. Источник
Умови та термін зберігання.
Зберігатиу сухому, недоступному для дітей місці при температурі 15 – 25°С.
Термін придатності – 24 місяці.