ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ДЕПАКІНХРОНО 300 мг
(DEPAKINE®CHRONO 300 mg)
Загальна характеристика:
основні фізико-хімічні властивості:майжебілі, довгасті, ділимі таблетки, вкриті оболонкою, майже без запаху або зіслабким запахом;
склад: 1 таблетка містить 199,8 мгвальпроату натрію та 87,0 мг вальпроєвої кислоти;
допоміжні речовини: гіпромелоза 4000 (3000 мПа. с), етилцелюлоза 20 мПа. с, натрію сахаринат, кремнію діоксид колоїдний гідратований, гіпромелоза (6 мПа. с), макрогол 6000, тальк, титану діоксид, 30% дисперсія полі акрилату або сухий екстрат.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою, пролонгованої дії, ділимі.
Фармакотерапевтична група. Проти епілептичні препарати. Код АТС N03A G01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Вальпроат діє переважно на центральну нервову систему. Вальпроат має анти конвульсивні властивості.
В експериментальних і клінічних дослідженнях було виявлено два механізми анти конвульсивної дії вальпроату:
перший – прямий фармакологічний ефект, пов’язаний з концентрацією вальпроату в плазмі крові та тканинах головного мозку;
другий – непрямий –пов’язаний з метаболітамивальпроату, які залишаються в тканинах головного мозку, або з модифікаціяминейротрансмітерів, або з прямою дією на мембрану. Найбільш імовірною є гіпотеза про те, що після прийому вальпроату підвищується рівень гамма-аміномасляної кислоти. Вальпроат знижує тривалість проміжної фази сну та одночасно збільшує фазу повільно-хвильового сну.
Фармакокінетика. Біодоступність вальпроатунатрію при пероральному застосуванні – близько 100%. Об’єм розподілу переважно обмежений кров’ю та позаклітинною рідиною. Вальпроат проникає в цереброспінальну рідину та тканини головного мозку.
Період напів виведення становить 15–17 годин.
Мінімальна концентрація вальпроату в сироватці, необхідна для терапевтичного ефекту, становить 40–50 мг/л, ця концентрація коливається в межах 40–100 мг/л. При концентрації вальпроату в сироватці вище 200 мг/л необхідно знизити дозу препарату.
Концентрація насичення у плазмі досягається через 3–4 доби.
Зв’язування вальпроату з білками плазми стійке ізалежить від дози та насиченості.
Вальпроат натрію переважно виводиться із сечею, після метаболізму глюкурокон’югацією та бета-окислюванням.
Молекула вальпроату може діалізу ватися, алегемодіаліз ефективний тільки відносно вільної фракції вальпроату в крові (приблизно 10%).
Вальпроат не індукує ензими метаболічної системи цитохрому Р 450, тому на відміну від інших проти епілептичних препаратіввальпроат не прискорює ні власної деградації, ні деградації інших речовин, таких як естропрогестагени та антагоністи вітаміну К. Порівняно зкишково розчинною формою вальпроату, для вальпроату у вигляді форми пролонгованої дії характерні:
відсутність латентного часу абсорбції;
пролонгована абсорбція;
ідентична біодоступність;
більш низька загальна та вільна (незв’язана) максимальна концентрація у плазмі (Сmax нижче приблизно на 25%, алевона відносно стабільна, досягає в інтервалі від 4 до 14 годин після прийому). Зниження максимальної концентрації забезпечує більш рівну концентрацію вальпроєвоїкислоти протягом доби; коливання концентрації у плазмі крові знижується вдвічіпри прийомі однакової дози 2 рази на добу;
лінійна залежність між дозою та концентрацією у плазмі крові (загальної і вільної) більш виражена.
Показання для застосування. Дорослим та дітям увигляді моно терапії або в комбінації з іншими проти епілептичними препаратами для:
лікування генералізованої епілепсії: клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні напади; синдромЛеннокса-Гасто;
лікування фокальної епілепсії: локальні напади з вторинною генералізацією або без неї.
Лікування та профілактика маніакального синдрому при біполярних афективних розладах.
Спосіб застосування та дози.
Препарат призначають дорослим і дітям, з масою тілапонад 17 кг та старше 6 років (щоб уникнути ризику попадання таблетки удихальні шляхи).
Початкова добова доза препарату звичайно становить 10–15 мг/кг, потім її підвищують до досягнення оптимальної дози (див. “Початок лікування”).
Середня добова доза становить 20–30 мг/кг. Якщо притакій дозі не спостерігається терапевтичного ефекту, її можна збільшити, забезпечивши ретельний нагляд за станом пацієнта.
Діти – звичайна доза становить 30 мг/кг на добу.
Дорослі – звичайна доза становить 20–30 мг/кг надобу.
Хворі похилого віку – дозу підбирають залежно відстану хворого.
Щоденну дозу призначають залежно від віку та маситіла пацієнта, враховуючи індивідуальну чутливість до препарату.
Точної кореляції між добовою дозою, концентрацією у сироватці та терапевтичним ефектом не встановлено, тому дозу необхідно встановлювати на основі клінічного ефекту. Визначення концентрації вальпроєвоїкислоти в плазмі проводять додатково до клінічного спостереження у випадках, коли не вдається досягти адекватного контролю нападу або коли є загроза розвитку побічних ефектів. Терапевтично ефективний рівень вальпроату в плазмі, звичайно, становить 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л).
Застосування. Таблетку приймають внутрішньо, переважно під час їди, не розкушуючи та не розжовуючи. Добову дозу рекомендується приймати за один або два прийоми. Застосування за один прийом можливе при добре контрольованій епілепсії.
Початок лікування. При заміні лікарських формДепакіну з негайним вивільненням вальпроату, що забезпечувала контроль за захворюванням, на форму пролонгованої дії, добову дозу не змінюють.
Пацієнтам, які вже приймають проти епілептичнізасоби, Депакін Хроно вводять поступово, починаючи, залежно від переносимості, з 5–10 мг/кг на добу. Дозу Депакіну Хроно слід збільшувати кожний тиждень. Тривалість комбінованого лікування залежить від досягнутої клінічної відповіді.
Для пацієнтів, які не приймали інші проти епілептичні препарати, дозу Депакіну Хроно слід збільшувати через 2–3 доби, для того щоб досягти оптимальної дози приблизно протягом тижня.
За необхідності комбінувати Депакін Хроно зпроти епілептичними засобами дозу іншого проти епілептичного засобу слід підвищувати поступово (див. “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).
Побічна дія.
Алергічні реакції, такі як екзантематозні висипання, в окремих випадках – токсичний некроз епідермісу, синдром Стівенса-Джонсона, поліморфна еритема.
Неврологічні розлади: сплутаність свідомості або конвульсії, в окремих випадках – ступор і летаргія, що може призвести до транзиторної коми (енцефалопатії), ізольованої або пов’язаної із парадоксальним збільшенням частоти нападів під час лікування препаратом і зниженням частоти нападів після припинення прийому або при зменшенні дози. Найчастіше такі ефекти виникають при комплексному лікуванні (особливо з фенобарбіталом) або після різкого підвищення дози Депакіну Хроно.
Дуже рідко – розлади пізнавальної здатності з прогресуючим розвитком (з повною картиною деменції) зворотні протягом декількох тижнів або місяців після відміни препарату. Рідко – зворотний паркінсонізм.
Гастроінтестинальні розлади (нудота, блювання, більу шлунку, діарея) часто виникають на початку лікування у деяких пацієнтів; вони звичайно минають протягом кількох днів без відміни препарату.
Часто, особливо при комбінованій терапії, виникає ізольована помірна гіперамоніємія, що не призводить до змін функції печінки тане потребує відміни препарату.
При гіперамоніємії, пов’язаній з неврологічними симптомами, необхідно подальше обстеження хворого. Ризик виникненнягіперамоніємії зростає при застосуванні препарату у хворих з дефіцитом ферментів карбамідного циклу. Повідомлялося про кілька випадків гіперамоніємії, яка супроводжувалася ступором та комою у таких хворих.
В окремих випадках, особливо при високих дозахДепакіну Хроно (вальпроат має переважну дію на другу стадію агрегації тромбоцитів) – зниження рівня фібриногену або збільшення часу кровотечі, звичайно без пов’язаних з ними клінічних симптомів.
Гематологічні побічні ефекти: рідко – анемія, макроцитоз і лейкопенія, вкрай рідко – панцитопенія.
Повідомлялося про випадки дозозалежноїтромбоцит опенії зазвичай без клінічних симптомів. Зниження дози препарату, якщоце дозволяють рівень тромбоцитів і контроль за епілепсією, зазвичай призводить до зменшення тромбоцит опенії.
Випадання волосся, легкий тремор рук і підвищена сонливість мають транзиторний характер і/або залежать від дози препарату.
Тератогений ризик (див. “Вагітність”).
Васкуліт.
Головний біль.
Збільшення маси тіла пацієнтів. Оскільки збільшення маси тіла є причиною ризику розвитку полікістозного синдрому яєчників, рекомендується ретельне спостереження за такими пацієнтами.
Рідко – втрата слуху як зворотна, так і незворотна.
Рідко – порушення функції нирок.
В окремих випадках спостерігалися нетяжкі периферичні набряки.
Аменорея і порушення регулярності менструального циклу.
Порушення функції печінки. Існують поодинокі повідомлення про тяжкі та летальні випадки захворювань печінки при прийоміДепакіну Хроно.
Умови виникнення. При комплексній проти судомнійтерапії групу підвищеного ризику розвитку гепатиту становлять немовлята тадіти, віком до 3 років, з тяжкою епілепсією, особливо пов’язаною з ушкодженням головного мозку, затримкою розумового розвитку та/або метаболічними або дегенеративними захворюваннями генетичного походження. У дітей, старше 3 років, частота таких ускладнень значно зменшується.
У переважній більшості випадків виражені реакції збоку печінки спостерігаються в перші 6 місяців лікування, звичайно протягом 2–12 тижнів, та частіше при комплексному проти епілептичному лікуванні.
Попереджуючі ознаки. Рання діагностика базується переважно на клінічному обстеженні. Насамперед треба брати до уваги симптоми, які можуть передувати жовтусі, особливо у пацієнтів групи ризику:
неспецифічні симптоми, що зазвичай виникаютьраптово: астенія, анорексія, втома, сонливість, які іноді супроводжуються блюванням і болем у животі, що повторюються;
рецидив епілептичних нападів, незважаючи на правильне лікування.
Рекомендується повідомити пацієнта або батьків дитини, що при появі таких клінічних симптомів необхідно одразу ж звернутися долікаря за консультацією та негайно провести клінічне обстеження, включаючи дослідження функції печінки.
Виявлення. Протягом перших 6 місяців лікування необхідно періодично перевіряти функцію печінки. До найважливіших належать тести, що відображають білково-синтетичну функцію печінки, особливопротромбі новий індекс. При виявленні аномально низького рівня протромбіну, що супроводжується значним зниженням рівня фібриногену та факторів згортання крові, підвищенням рівня білірубіну та трансаміназ, лікування Депакіном Хрононеобхідно припинити. Якщо саліцилати були включені до схеми лікування, з метою застережного заходу їх прийом також припиняють (оскільки саліцилати використовують ті ж шляхи метаболізму, що і Депакін Хроно).
Панкреатит. У поодиноких випадках при прийомівальпроату спостерігалися тяжкі форми панкреатиту, який іноді призводив до летального кінця. Захворювання може виникнути незалежно від віку хворого та тривалості лікування, маленькі діти належать до групи особливого ризику.
Панкреатит з летальним кінцем зазвичай спостерігається у маленьких дітей і хворих з тяжкою епілепсією, з ушкодженням головного мозку або при комплексній проти епілептичній терапії.
Ризик летального кінця при панкреатиті вище при недостатності функції печінки.
Запобіжні заходи. Необхідно перевіряти функцію печінки до початку лікування та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів групи ризику.
Протипоказання. Підвищена чутливість довальпроату, дивальпроату, вальпроміду або будь-якого компонента Депакіну Хронов анамнезі. Гострий і хронічний гепатит. Випадки тяжкого гепатиту в пацієнта або в його родині, особливо спричинені лікарськими препаратами. Порфіріяпечінки. Комбінація з мефлохіном і звіробоєм. Не рекомендується комбінація зламотриджином. Дітям з масою тіла до 17 кг. Дітям, віком до 6 років, призначають іншу лікарську форму препарату, щоб уникнути ризику його потрапляння в дихальні шляхи при ковтанні.
Передозування. При значному передозуванні зазвичай виникає кома з гіпотонією м’язів, гіпорефлексією, міозом і пригніченням дихання; повідомлялося про кілька випадків внутрішньо черепноїгіпертензії, пов’язаної з набряком мозку.
Невідкладна допомога повинна проводитися в стаціонарі та включати: промивання шлунка (за необхідності), підтримку ефективного діурезу, спостереження за станом серцево-судинної та дихальної систем. У дуже тяжких випадках за необхідності проводять діаліз.
Зазвичай передозування закінчується сприятливо, однак мають місце повідомлення про поодинокі випадки з летальними наслідками.
Особливості застосування.
Спеціальні попередження. Іноді застосуванняпроти епілептичного препарату може спричинити поновлення більш сильних нападів або розвиток нападів нового типу, незалежно від спонтанних флуктуацій, що спостерігаються у деяких хворих. Відносно Депакіну Хроно це, насамперед, стосується змін у супутньому проти епілептичному лікуванні або фармакокінетичнійвзаємодії, токсичності (захворювання печінки або енцефалопатія) та передозування.
Оскільки діюча речовина Депакіну Хроно в організмі людини перетворюється у вальпроєву кислоту, не слід застосовувати одночасно інші препарати, які піддаються такій же трансформації, щоб уникнути передозування вальпроєвою кислотою (наприклад дивальпроат, вальпромід).
При лікуванні Депакіном Хроно, як й іншимипроти епілептичними препаратами, на початку лікування може спостерігатися ізольоване та тимчасове, помірне підвищення рівня трансаміназ за відсутності клінічних симптомів. У цьому випадку рекомендується провести повне лабораторне обстеження (зокрема визначення протромбі нового індексу), щоб за необхідності переглянути дози та повторити аналізи відповідно до зміни параметрів.
Дітям, віком до 3 років, рекомендується застосування вальпроату тільки у вигляді моно терапії після зважування потенціальної користі лікування та ризику розвитку захворювання печінки у цієї вікової групи.
Необхідно уникати одночасного застосування препарат уз похідними саліцилатів для лікування дітей через ризик гепатотоксичності та кровотеч.
До початку лікування або хірургічної операції, уразі виникнення спонтанних гематом або кровотеч, рекомендується провести аналіз крові (визначити формулу крові, включаючи кількість тромбоцитів, час кровотечі та коагуляцій ні тести).
У пацієнтів з нирковою недостатністю можливе підвищення рівня вальпроєвої кислоти в сироватці крові, тому необхідне відповідне зменшення дози препарату.
При гострому больовому абдомінальному синдромі аботаких шлунково-кишкових симптомах, як нудота, блювання і/або анорексія, необхідно виключити розвиток панкреатиту, а у разі підвищення рівня ферментів підшлункової залози препарат слід відмінити та призначити альтернативне лікування.
У дітей з наявністю в анамнезі печінкових та шлунково-кишкових симптомів нез’ясованої етіології (анорексія, блювання, випадки цитолізу), з летаргією або комою, із затримкою розумового розвитку абоза наявності випадків загибелі немовляти чи дитини в сімейному анамнезі, допочатку лікування препаратом необхідно провести дослідження метаболізму, особливо на наявність амоніємії при голодуванні та після прийому їжі.
Незважаючи на те, що Депакін Хроно спричиняє порушення функції імунної системи дуже рідко, потенційну користь від його застосування необхідно порівняти з потенційним ризиком при призначенні препарату хворим на системний червоний вовчак.
До початку лікування препаратом пацієнтів слід попередити про можливість збільшення маси тіла на початку лікування, уникнути якого можна за умови дотримання дієти.
Вагітність.
Ризик, пов’язаний з епілепсією та із застосуваннямпроти епілептичних препаратів. При застосуванні будь-яких проти епілептичнихпрепаратів жінками, хворими на епілепсію, загальна частота уроджених вад удітей, народжених ними, у 2–3 рази вище, ніж серед загальної популяції (близько 3%). Незважаючи на те, що збільшення кількості дітей з уродженими вадами спостерігається при застосуванні комбінованої терапії, досі не встановлена відповідна роль власне захворювання та застосованих матір’ю препаратів.
Найчастіше спостерігаються такі вади, як щілина губи, вади розвитку серцево-судинної системи.
Проти епілептичне лікування не можна переривати раптово, оскільки це може викликати напади із серйозними наслідками як дляматері, так і для дитини.
Ризик виникнення вад розвитку, пов’язаний із застосуванням препарату. В експериментальних дослідженнях на мишах, щурах ікроликах виявлено тератогенну дію препарату.
У людини препарат спричиняє дефекти закриттяневральної трубки: мієломенінгоцеле, щілина хребта та інші вади розвитку, якіможна діагностувати в пренатальному періоді. Частота подібних ускладнень становить 1–2%. В окремих випадках спостерігалися лицьова дисморфія та вади розвитку кінцівок (особливо укорочення кінцівок). Частота таких ефектів точноне встановлена.
Враховуючи наведене вище, жінкам, які хворі на епілепсію та приймають препарат, не слід радити переривати вагітність.
Якщо жінка, яка приймає Депакін Хроно, планує вагітність, необхідно переглянути необхідність у проти епілептичному лікуванні.
Вагітним жінкам не слід припиняти лікування препаратом, якщо воно було ефективним. Рекомендується моно терапія мінімальною ефективною дозою, яку розподіляють на кілька прийомів на добу.
Дотепер не підтверджено, що застосування фолієвоїкислоти вагітними жінками, які хворі на епілепсію та приймають Депакін Хроно, попереджує розвиток порушень невральної трубки. Тому, незалежно від того, приймає хвора фолієву кислоту чи ні, необхідно проводити пренатальний контроль розвитку невральної трубки протягом першого місяця вагітності.
Ризик для новонароджених. У новонароджених, матері яких у період вагітності приймали Депакін Хроно, можливе виникненнягеморагічного синдрому, не пов’язаного з дефіцитом вітаміну К.
Перед пологами необхідно провести коагуляцій нітести, включаючи кількість тромбоцитів, рівень фібриногену в плазмі, час згортання крові (активований цефалінів час, АЦЧ). Нормальні показники гемостазу матері не виключають можливості патології у новонародженого, тому при народженні необхідно провести аналіз крові, включаючи кількість тромбоцитів, рівень фібриногену в плазмі, час згортання крові (активований цефалінів час, АЦЧ).
Пологова травма може збільшити ризик розвитку кровотечі.
Лактація. Екскреція вальпроату в молоко низька. Зареєстрований тільки один випадок тромбоцит опенії у тримісячної дитини. Побічний ефект зник після припинення годування груддю. Нечисленні літературні дані та клінічний досвід не вказують на розвиток інших побічних реакції удітей, яких годують груддю. Тому можна розглянути можливість годування груддюпід час прийому препарату у вигляді моно терапії, беручи до уваги можливість прояву його побічних ефектів (особливо гематологічні та печінкові).
Вплив на здатність керувати автомобілем і виконувати роботи, що потребують підвищеної уваги. Пацієнта необхідно повідомити про небезпеку виникнення сонливості, особливо у разі комбінованої анти конвульсивноїтерапії або комбінації Депакіну Хроно з іншими лікарськими засобами, які можуть викликати сонливість.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Одночасне застосування Депакіну Хроно з препаратами, якіможуть спричиня судоми або знижувати судомний поріг залежно від можливого ризику, не рекомендується або протипоказано. До таких препаратів належить більшість антидепресантів (трициклічні антидепресанти, інгібітори селективного поглинання серотоніну), нейролептики (фенотіазини та бутирофенони), мефлохін, бупроріон і трамадол.
Протипоказані комбінації.
Мефлохін – ризик виникнення епілептичних нападів ухворих на епілепсію у зв’язку з посиленням метаболізму вальпроєвої кислоти таконвульсантним ефектом мефлохіну.
Препарати звіробою – ризик зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі та зменшення ефективності препарату.
Комбінації, що не рекомендуються.
Ламотриджин – підвищений ризик розвитку тяжких шкірних реакцій (токсичний некроліз епідермісу), підвищення концентраціїламотриджину в плазмі через уповільнення його метаболізму в печінці під дієювальпроату. Якщо така комбінація потрібна, необхідне ретельне спостереження за пацієнтом.
Комбінації, що вимагають особливих застережень при застосуванні.
Карбамазепін – збільшення концентрації активного метаболіту карбамазепіну в плазмі, поява ознак його передозування, зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі через посилення її метаболізму впечінці під дією карбамазепіну. При одночасному застосуванні необхідне клінічне спостереження за пацієнтом, визначення концентрацій вальпроєвої кислоти такарбамазепіну в плазмі, перегляд дозування препаратів.
Карбапенеми, монобактами (меропенем, паніпенем, азреонам, іміпінем) – загроза появи судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі. Рекомендується клінічне спостереження за пацієнтом, визначення концентрації препаратів у плазмі і перегляд дозуванняДепакіну Хроно під час лікування антибактеріальними препаратами та після їхвідміни.
Фелбамат – збільшення концентрації вальпроєвоїкислоти в плазмі та ризик передозування. Рекомендуються клінічний і лабораторний контроль і перегляд дози Депакіну Хроно протягом лікуванняфелбаматом і після його відміни.
Фенобарбітал, примідон – збільшення концентрації фенобарбіталу або примідону в плазмі з симптомами передозування, особливо у дітей; зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі через збільшення її метаболізму впечінці під дією фенобарбіталу або примідону. Рекомендуються клінічне спостереження за пацієнтом протягом перших 15 днів комбінованого лікування танегайне зменшення дози фенобарбіталу або примідону з появою ознак седації; визначення рівня препаратів у крові.
Фенітоїн – зміна концентрації фенітоїну в плазмі; ризик зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі через посилення її метаболізму в печінці під дією фенітоїну. Рекомендується клінічний контроль стану пацієнта, визначення рівня препаратів у плазмі і зміна їх доз.
Топірамат – ризик виникнення гіперамоніємії абоенцефалопатії під дією вальпроєвої кислоти при комбінації з топіраматом. Рекомендується суворий клінічний контроль за станом пацієнта для виявлення появи амоніємії протягом першого місяця лікування та з появою симптомів, які вказують на її виникнення.
Звіробій – ризик зниження концентрації вальпроєвоїкислоті в плазмі та зниження ефективності Депакіну Хроно. Рекомендується суворий клінічний контроль за станом пацієнта на початку лікування та при виявленні будь-яких підозрілих симптомів.
Комбінації, які слід брати до уваги.
Німодипін (перорально та парентерально) – посилення гіпотензивного ефекту німодипіну через підвищення його концентрації в плазмі (через послаблення його метаболізму вальпроєвою кислотою).
Інші форми взаємодій.
Пероральні контрацептиви – вальпроат не має ферментредукую чогоефекту, тому не знижує ефективності естропрогестативних засобів у жінок, які застосовують гормональні засоби контрацепції.
Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати в оригінальній упаковці у сухому місці, при кімнатній температурі (від +15°С до +25°С). Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці. Источник
Термін придатності – 3 роки.