Нормативна база

Лікарські засоби

Народний рейтинг лікарів

Інші розділи

Зворотній зв'язок

ВІФЕНД
Назва: ВІФЕНД | Шукати ВІФЕНД в аптеках →
Міжнародна непатентована назва: Voriconazole
Виробник: Пфайзер Пі. Джі. Ем./ДСМ Фармасютикалс Інк/Пфайзер Айленд Фармасьютікалз Лімітед, Франція/США/Ірландія
Лікарська форма: Порошок
Форма випуску: Порошок для приготування розчину для інфузій по 200 мг у флаконах № 1
Діючі речовини: 1 флакон містить вориконазолу - 200.0 мг
Допоміжні речовини: Натрію бета-циклодекстрину сульфобутиловий ефір
Фармакотерапевтична група: Препарати для лікування грибкових захворювань
Показання: Лікування:- інвазивного аспергільозу;- тяжких інвазивних форм кандидозу (включаючи спричинені C. crusei);- кандидозу стравоходу;- тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Scedosporium і Fusarium;- інших важких грибкових інфекцій у пацієнтів, що не переносять інші види терапії або рефрактерні до них.Профілактика спалахів грибкових інфекцій у пацієнтів з пропасницею та високим ризиком виникнення грибкової інфекції (алогенна трансплантація кісткового мозку, рецидив лейкозу).
Термін придатності: 3р.
Номер реєстраційного посвідчення: UA/2666/02/01
Термін дії посвідчення: з 29.01.2010 по 29.01.2015
Термін дії реєстраційного посвідчення закінчився.
Пошук даних про реєстрацію препарату ВІФЕНД
АТ код: J02AC03
Наказ МОЗ: 63 від 29.01.2010


Інструкція для застосування ВІФЕНД

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ВІФЕНД

(VFEND®)


Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: voriconazole; (2R, 3S)-2-(2,4-дифлюорофеніл)-3-(5-флюоро-4-піримідил)-1-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл)-2-бутанол;

основні фізико-хімічні властивості: біла речовина–ліофілізат у прозорому скляному флаконі;

склад: 1флакон містить 200 мг вориконазолу;

допоміжні речовини: натрію β-циклодекстрину сульфобутиловий ефір.


Форма випуску. Порошок для приготування розчину для інфузій.


Фармакотерапевтична група. Протигрибковий препарат для системного застосування. Похідне триазолу. Код АТС J02A C03.


Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Вориконазол in vitro має широкий спектр антимікотичної активності проти видів Candida (включаючи резистентні до флуконазолу C.cruzei та резистентні штами C.Glabrata і C.ablicans), а також фунгіцидної активності проти всіх досліджених видів Aspergillus. Крім того, вориконазол in vitro має фунгіцидну активність щодо патогенних грибків, включаючи Scedosporiun або Fusarium, які є малочутливими до існуючих протигрибкових засобів. Механізм дії полягає в інгібуванні залежного від цитохрому Р 450 14a-стерин-деметилювання, основної ланки біосинтезу ергостерину у грибків. У дослідженнях виявлена кореляція між значеннями мінімальної інгібуючої концентрації та ефективністю лікування експериментальних мікозів, зокрема спричиненими грибками роду Candida, ймовірно, існує зв’язок між значеннями мінімальної інгібуючої концентрації і клінічним результатом.

Клінічна ефективність вориконазолу була доведена щодо видів Aspergillus, включаючи A. ftavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; видів Candida, включаючи C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis та C. dubliniensis, C. inconspicua, C. guilliermondii, видів Scedosporium, включаючи S. apiospermum, S. Prolificans, та видів Fusarium.

Інші грибкові інфекції, в лікуванні яких ефективний вориконазол (часткова або повна ефективність), включають поодинокі випадки, що спричинені видами Alternaria, Blastomyces depmatitidis, Blastoschizomyces capitatus, видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, видами Penicillium, включаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, та видами Trichosporon, включаючи T. beigelli.

Була виявлена активність in vitro щодо патогенних штамів видів Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, причому більшість штамів пригнічувалася концентраціями вориконазолу 0,05–2 мкг/мл.

Була виявлена активність in vitro щодо збудників видів Curvularia та Sporothrix, але клінічне значення цієї активності нез’ясоване.

У дослідженнях виявлена кореляція між мінімальними інгібуючими концентраціями та ефективністю при експериментальних мікозах. Однак в клініці наявність кореляції між мінімальними інгібуючими концентраціями і результатами лікування не встановлено. Крім того, не виявлена кореляція і між плазмовими концентраціями та результатами лікування. Це є типовим для антимікотичних засобів – похідних азолу.

Виявлені патогенні штами із зниженою чутливістю до вориконазолу. Проте підвищення мінімальних інгібуючих концентрацій не завжди корелює з результатами лікування, а ефективність терапії може спостерігатися у пацієнтів, інфікованих збудниками, що резистентні до інших азолів.

Фармакокінетика. Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною у зв’язку з насиченістю його метаболізму. При підвищенні дози спостерігається більш ніж пропорційне зростання його вмісту в організмі. При підвищенні дози з 200 мг 2 рази на добу до 300 мг 2 рази на добу спостерігається збільшення AUCt в 2,5 разу. При застосуванні рекомендованого дозового режиму плазмові концентрації близькі до рівно вагових, досягаються протягом перших 24 годин після введення. Поза рамками цього режиму кумуляція досягається при застосуванні дози 2 рази на добу, а рівно вагові концентрації вориконазолу в плазмі визначаються на 6 день в більшості осіб.

Рівно ваговий об’єм розподілу вориконазолу дорівнює 4,6 л/кг, що свідчить про екстенсивний розподіл в тканинах. Зв’язування з білками плазми становить 58%. Проби спинномозкової рідини виявили наявність вориконазолу у всіх пацієнтів.

Дослідження in vitro свідчать, що вориконазол метаболізується ізоформами печінкового цитохрому Р 450-CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Індивідуальні особливості фармакокінетики вориконазолу є значними.

Дослідження in vitro вказують, що CYP2C19 значною мірою бере участь у біо трансформації вориконазолу. Цей фермент зазнає генетичного поліморфізму. Гетерозиготні особи з екстенсивним метаболізмом мають в 2 рази вищі концентрації вориконазолу, ніж їх гомозиготні родичі з екстенсивним метаболізмом.

Основним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72% радіо мічених циркулюючих метаболітів в плазмі. Цей метаболіт має мінімальну протигрибкову активність і не впливає на загальну ефективність вориконазолу.

Вориконазол виділяється шляхом печінкового метаболізму, менше 2% введеної дози виділяється у незмінному стані з сечею.

Термінальний період напіврозпаду вориконазолу є дозозалежним і становить приблизно 6 годин при пероральній дозі 200 мг. У зв’язку з нелінійною фармакокінетикою термінальний період напіврозпаду не прогнозує кумуляцію або елімінацію вориконазолу.

Позитивної кореляції між середньою, максимальною або мінімальною плазмовими концентраціями вориконазолу та ефективністю у клінічних дослідженнях не виявлено.

Фармакокінетично-фармакодинамічний аналіз результатів клінічних випробувань свідчить про позитивну кореляцію між плазмовими концентраціями вориконазолу та змінами функціональних печінкових проб і порушеннями зору.

При багаторазовому прийомі Cmax та AUCt у здорових молодих жінок були вище на 83% і 113% відповідно, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). Будь-яких достовірних відмінностей Cmax та AUCt між здоровими чоловіками та жінками похилого віку (³65 років) не було виявлено. При багаторазовому прийомі Cmax та AUCt у здорових чоловіків похилого віку (³65 років) були вище на 61% і 86% відповідно, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). Будь-яких достовірних відмінностей Cmax та AUCt між жінками похилого (³65 років) та молодого (18–45 років) віку не виявлено.

Було виявлено взаємозв’язок між плазмовими концентраціями та віком. Однак характеристики безпеки вориконазолу у пацієнтів молодого та похилого віку були тотожними, і тому будь-яка корекція дози залежно від віку непотрібна.

В клінічній програмі випробувань будь-якої корекції дози залежно від статі не проводилося. Характеристики безпеки та плазмові концентрації у чоловіків та жінок були тотожними. Таким чином, корекція дози залежно від статі непотрібна.


Показання для застосування. Лікування:

  1. інвазивного аспергільозу;

  2. тяжких інвазивних форм кандидозу (включаючи спричинені C. crusei);

  3. кандидозу стравоходу;

  4. тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Scedosporium і Fusarium;

  5. інших важких грибкових інфекцій у пацієнтів, що не переносять інші види терапії або рефрактерні до них.

Профілактика спалахів грибкових інфекцій у пацієнтів з пропасницею та високим ризиком виникнення грибкової інфекції (алогенна трансплантація кісткового мозку, рецидив лейкозу).


Спосіб застосування та дози. Вiфенд, порошок для приготування розчину для інфузій, перед введенням внутрішньо венно потребує розчинення. Препарат не призначений для болюсного введення. Максимальна рекомендована швидкість введення дорівнює 3 мг/кг протягом години; рекомендована тривалість інфузії – 1–2 години.

Вориконазол також не слід призначати одночасно з будь-якими препаратами крові або з короткочасними інфузіями концентрованих електролітів, навіть якщо два розчини вводяться через окремі венозні доступи.  


Вориконазол може бути введений одночасно з іншими електролітними розчинами (не концетрованими) для внутрішньо венних ін’єкцій, але повинні вводитися через окремі венозні доступи.


Віфенд може одночасно застосовуватись з загальним парентеральним харчуванням (ЗПХ), але повинні вводитися через окремі венозні доступи. Якщо для інфузії використовується   багатоканальний катетер ЗПХ повинно вводитися через окрему канюлю.


Застосування для лікування дорослих. Терапію слід призначати так, щоб обране дозування Віфенду внутрішньо венно забезпечувало досягнення рівно вагових плазмових концентрацій вже на 1 добу лікування.

Враховуючи високу пероральну біодоступність, можливе переведення з внутрішньо венного на пероральне застосування з врахуванням клінічних показань.

Початковий дозовий режим (протягом першої доби). Рекомендована доза становить 6 мг/кг 2 рази на добу внутрішньо венно.

Підтримуючий дозовий режим (після першої доби). Попередження тяжкої грибкової інфекції – рекомендована доза становить 3 мг/кг 2 рази на добу внутрішньо венно; тяжкі форми кандидозу та інвазивний аспергильоз, інфекції, що спричинені Scedosporium і Fusarium та інші тяжкі грибкові інфекції – рекомендована доза становить 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньо венно. Для лікування кандидозу стравоходу внутрішньо венне введення не рекомендовано.

З метою визначення етіологічного фактора захворювання збудники повинні бути виділені до початку лікування. Також необхідне попереднє проведення лабораторних досліджень (серологічних, патогістологічних). Терапію можна розпочати і до отримання результатів мікробіологічних та лабораторних досліджень, проте в цьому випадку після їх одержання лікування повинно бути відповідно скориговане.

Титрування дози. У разі відсутності адекватного клінічного ефекту, підтримуюча доза може бути збільшена до 4 мг/кг 2 рази на добу (внутрішньо венно).

Якщо в пацієнтів відзначається непереносимість високих доз (4 мг/кг 2 рази на добу), останні можуть становити 3 мг/кг 2 рази на добу (підтримуюча доза).

Рифабутин та фенітоїн може застосовуватися разом з вориконазолом, якщо підтримуюча доза вориконазолу збільшена до 5 мг/кг 2 рази на добу (внутрішньо венно).

Ефавиренз при застосуванні вориконазолу разом із ефавірензом (у адекватному дозуванні), доза вориконазола повинна бути збільшена до 400 мг кожні 12 год.

Тривалість лікування визначається клінічними і мікологічними результатами.

Застосування для лікування літніх хворих (осіб похилого та старечого віку). Для лікування осіб похилого та старечого віку, як правило, корекції дози непотрібно.

Застосування для лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок. У хворих з помірно вираженим і важким порушенням функції нирок (кліренс креатині ну <50 мл/хв.) відбувається кумуляція натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру. Рекомендується постійний контроль рівня креатині ну в сироватці. Для лікування таких хворих у випадку коли ризик переважає користь внутрішньо венного введення, та у випадку збільшення рівня креатині ну в сироватці крові слід призначити препарат перорально.

Вориконазол піддається гемодіалізу з кліренсом 121мл/хв. При сеансі гемодіалізу тривалістю 4 години виведення вориконазолу в кількостях, що вимагає корекції дози, не відбувається.

Застосування для лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки. Корекції в пацієнтів з гострими ураженнями печінки, що проявляються підвищенням показників печінкових проб (АЛТ, АСТ), непотрібно. Однак рекомендується наступний моніторинг динаміки печінкових проб.

У пацієнтів зі слабко і помірно вираженими проявами цирозу печінки (Чайлд-Пьюдж А і В), що одержують Віфенд, рекомендується стандартний стартовий дозовий режим, однак підтримуючі дози слід зменшити вдвічі.

Застосування Віфенду в пацієнтів з важкими формами цирозу печінки (Чайлд-Пьюдж С) не вивчалося.

Застосування Віфенду може бути пов'язано з підвищенням показників печінкових проб і клінічними проявами ураження печінки, зокрема жовтяниці, і може здійснюватися в пацієнтів з важкими ураженнями печінки тільки у випадку, якщо користь перевищує можливий ризик. У пацієнтів з порушеннями функції печінки слід проводити ретельний моніторинг токсичності препарату.

Застосування у дітей. Безпека й ефективність у дітей у віці до 2 років не встановлені. Отже, застосування вориконазолу в цій віковій групі не рекомендовано. У педіатричній популяції в цілому дані для вибору оптимального дозового режиму обмежені. Однак можна рекомендувати наступну схему:

Діти віком від 2 до < 12 років. Початковий дозовий режим (протягом першої доби) складає 6 мг/кг 2 рази на добу внутрішньо венно. Підтримуючий дозовий режим (після першої доби) складає 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньо венно.

Фармакокінетика і переносимість вищих доз у педіатричній популяції не визначалися.

Підлітки (вік 12–16 років). Дозовий режим аналогічний рекомендованому для лікування дорослих.

Приготування розчину для інфузій. Віфенд випускається у флаконах для одноразового застосування. Порошок розчиняється із застосуванням 19 мл води для приготування ін'єкційного розчину. Номінальний об'єм ін фузійного розчину – 20 мл, при цьому номінальна концентрація активного інгредієнта становить 10 мг/мл. Для підготовки ін фузійного розчину може бути рекомендований стандартний шприц відповідного об’єму, який наповнюється 19 мл води для ін'єкцій. Розчин у шприці слід використовувати тільки 1 раз; невикористаний розчин слід утилізувати. Перед застосуванням слід контролю вати прозорість розчину – може бути використаний тільки прозорий розчин. Якщо тиск повітря всередині флакона не дозволяє ввести розчинник, такий флакон слід викинути.

Перед введенням ін фузійного розчину необхідний об'єм концентрованого розчину препарату слід додати до рекомендованого розчину для інфузій; номінальна концентрація готового розчину – 2 – 5 мг/мл.

Розчинники, що можуть бути використані для підготовки ін фузійного розчину:

  • розчин натрію хлориду 0,9% для інфузій;

  • комбінований розчин натрію лактату для інфузій;

  • розчин глюкози 5% та комбінований розчин натрію лактату для інфузій

  • розчин глюкози 5% та розчин натрію хлориду 0,45% для інфузій.

  • розчин глюкози 5% для інфузій;

  • розчин глюкози 5% та 20 mEq калію хлориду для інфузій.

  • розчин натрію хлориду 0,45% для інфузій;

  • розчин глюкози 5% та розчин натрію хлориду 0,9% для інфузій.

Інші розчинники не можуть бути використані для підготовки ін фузійного розчину.


Побічна дія. При застосуванні Віфенду найчастішими побічними ефектами були порушення зору, лихоманка, висипання, нудота, блювання, діарея, головний біль, периферичні набряки та біль у животі. Вираженість побічних ефектів загалом була слабкою та помірною. Будь-якої значущої залежності даних щодо безпеки від віку, раси або статі пацієнтів не встановлено.

Загальні прояви. Дуже часті – периферичні набряки; часті – пропасниця, астенія, біль у грудях, грипоподібний синдром; рідкі – алергічні реакції, анафілактичні реакції. Серцево-судинна система. Часті – гіпотензія, тромбофлебіт, флебіт, запальна реакція в місці введення; рідкі – передсердна аритмія, брадикардія, тахікардія, шлуночкова аритмія, фібриляція шлуночків, суправентрикулярна тахікардія, подовження інтервалу QT, лімфангоїт; дуже рідкі – повна атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, синусова аритмія, вентрикулярна тахікардія (у тому числі тріпотіння/мерехтіння шлуночків). Травний тракт. Дуже часті – нудота, блювання, діарея, біль у животі; часті – підвищення печінкових функціональних проб (включаючи АсАТ, АлАТ, лужну фосфатазу, ГГТ, ЛДГ, білірубін), жовтяниця, холестатична жовтяниця, хейліт, гастроентерит; рідкі – холецистит, холелітіаз, збільшення печінки, гепатит, печінкова недостатність, запор, дуоденіт, диспепсія, гінгівіт, глосит, панкреатит, набряк язика, перитоніт, печінкова кома; дуже рідкі – псевдомембранозний коліт. Ендокринна система. Рідкі – адренокортикальна недостатність; дуже рідкі – гіпертиреоїдизм, гіпотиреоїдизм. Кров та лімфа. Часті – тромбоцит опенія, анемія (включаючи макроцитарну, мікроцитарну, нормоцитарну, мегалобластичну, а пластичну), лейкопенія, панцитопенія; рідкі – лімфаденопатія, агранулоцит оз, еозинофілі я, дисеміноване внутрішньо судинне згортання крові, депресія кісткового мозку. Метаболізм та обмін речовин. Часті – гіпокаліємія, гіпоглікемія; рідкі – гіперхолестеринемія; дуже рідкі – гіпертиреоїдизм, гіпотиреоїдизм. Опорно-рухова система. Рідкі – біль в спині; дуже рідкі – артрит. Нервова система. Дуже часті – головний біль; часті – запаморочення, тремор, парестезії, галюцинації, сплутана свідомість, депресія, тривожність, збудження; рідкі – атаксія, набряк мозку, гіпертонія, гіпоестезії, ністагм, синкопе; дуже рідкі – синдром Гієн-Барре, окуло вестибулярний криз, екстра пірамідний синдром, безсоння, енцефалопатія. Дихальна система. Часті – респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів, синусит. Шкіра та підшкірна клітковина. Дуже часті – висипання; часті – набряк обличчя, свербіння, макулопапулярні висипання, шкірні реакції фото чутливості, алопеція, ексфоліативний дерматит, пурпура; рідкі – лущення, екзема, псоріаз, синдром Стівенса-Джонсона, кропив’янка; дуже рідкі – дискоїдний вовчаковий еритематоз, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз. Органи чуття. Дуже часті – порушення зору (включаючи порушення/підвищення зорової чутливості, затьмарення, зміни кольоросприйняття, фотофобія); рідкі – блефарит, неврит зорового нерва, набряк диска зорового нерва, склерит, диплопія, порушення смакової чутливості, погіршення слуху, шум у вухах; дуже рідкі – крововиливи у сітківку, помутніння рогівки, атрофія зорового нерва. Сечостатева система. Часті – збільшення рівня креатині ну, гостра ниркова недостатність, гематурія; рідкі – нефрит, альбумінурія, збільшення рівня азоту сечовини; дуже рідкі – нирковий тубулярний некроз.

Порушення зору. Порушення зору (порушення/підвищення зорової чутливості, затьмарення зору, зміни кольоросприйняття або фотофобія) при лікуванні вориконазолом спостерігаються часто. Порушення зору були минущі та повністю оборотні, більшість з них спонтанно зникала протягом 60 хвилин. Існують дані про послаблення їх проявів при подовженні лікування вориконазолом. Порушення зору загалом були слабко виражені, дуже рідко вони були приводом для припинення лікування та не мали довготривалих наслідків. Порушення зору можуть бути пов’язані з вищими концентраціями в плазмі та/або збільшенням дози.

Механізм дії препарату в цьому випадку невідомий, хоча найбільш імовірним місцем дії є сітківка. В дослідженні впливу вориконазолу на функції сітківки у здорових добровольців вориконазол викликав зменшення амплітуди хвиль на електроретинограмі (ЕРГ). ЕРГ відображає електричні процеси в сітківці. Зміни ЕРГ не зазнавали прогресу протягом 29 днів лікування і повністю зникали після відміни вориконазолу.

Дерматологічні реакції. Дерматологічні реакції часто відзначалися у пацієнтів, що отримували вориконазол при клінічних випробуваннях, але у цих пацієнтів були важкі захворювання і вони отримували значну кількість супутніх препаратів. У більшості випадків висипи були слабко або помірно виражені. Важкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та мультиформну еритему, під час лікування Віфендом зустрічалися дуже рідко.

При виникненні висипів пацієнтів слід постійно контролю вати, а при прогресу ванні симптомів необхідно відмінити лікування Віфендом.

Печінкові функціональні проби. Дослідження токсичності вориконазолу з використанням багаторазових доз свідчать про його основний вплив на печінку. Загальна частота клінічно значущих змін трансаміназ в клінічній програмі лікування вориконазолом становила 13,4% (200/1493) осіб, що отримували вориконазол. Зміни печінкових функціональних проб можуть бути пов’язані з високими концентраціями в плазмі та/або збільшенням дози. Більшість з цих змін приходила до норми при продовженні лікування без будь-якої корекції дози або після припинення лікування. Прийом вориконазолу зрідка пов’язаний із випадками важких токсичних уражень печінки у пацієнтів з наявністю іншої важкої патології. Ці випадки включають розвиток жовтяниці та дуже рідко – гепатиту і печінкової недостатності, що призводить до летальних наслідків.

Тривалість лікування. В клінічних дослідженнях 561 пацієнт отримував терапію вориконазолом довше, ніж 12 тижнів, а 136 пацієнтів – довше 6 місяців.

Рутинні дослідження безпеки, генотоксичності чи канцерогенного потенціалу не виявили будь-якого специфічного ризику для людини.


Протипоказання.

Віфенд протипоказаний у пацієнтів з відомою гіперчутливістю до вориконазолу чи до будь-якого з наповнювачів.

Одночасне призначення субстратів CYP3A4, терфенадину, астемізолу, цізаприду, пімозиду або квінідину з вориконазолом протипоказане через те, що підвищення концентрації даних препаратів в плазмі крові може привести до пролонгації QTc і поодиноких випадків torsade de pointes (тріпотіння шлуночків).


Одночасне призначення вориконазолу і сіролімусу протипоказане через те, що вориконазол істотно підвищує концентрацію сіролімусу в плазмі крові здорових осіб.


Одночасне призначення вориконазолу з рифампіцином, карбамазепіном і пролонгованої дії барбітуратів (напр. фенобарбітал) протипоказане , тому що дані препарати ймовірно істотно знижують концентрацію вориконазолу в плазмі крові.


Одночасне призначення вориконазолу з високими дозами ритона віру (400 мг і більше двічі на добу) протипоказане, тому що ритонавір в зазначеній дозі значно знижує концентрацію вориконазолу в плазмі крові здорових осіб.


Одночасне призначення алкалоїдів споришу (ерготамін, дигідроерготамін), що є               субстратами CYP3A4, протипоказане, так як підвищені концентрації в плазмі крові даних препаратів може вести до ерготизму.


Протипоказано одночасне застосування звіробою з вориконазолу.


Передозування. Випадкові передозування були відзначені у дітей, які отримали п’ятикратну рекомендовану внутрішньо венну дозу вориконазолу. При цьому було зафіксовано лише один побічний ефект – фотофобію тривалістю 10 хвилин.

Антидот до вориконазолу невідомий, у випадках передозування рекомендується проводити симптоматичну терапію.

Вориконазол підлягає гемодіалізу із кліренсом 121 мл/хв. При передозуванні гемодіаліз можна використовувати з метою виведення вориконазолу з організму.


Особливості застосування. Перед тим як розпочати застосування Віфенду, слід від корегувати такі електролітні розлади, як гіпокаліємію, гіпомагнезіємію і гіпокальціємію.

Гіпер чутливість. При призначенні Віфенду пацієнтам з гіперчутливістю до інших азолових похідних слід бути обережними.

Вплив на функцію серця. Застосування деяких азолів, в тому числі Віфенду, може супроводжуватися подовженням інтервалу QT на ЕКГ. Спостерігалися поодинокі випадки тріпотіння/мерехтіння шлуночків на фоні застосування Віфенду.

Реакції, спричинені інфузією препарату. Під час внутрішньо венної інфузії розчину Віфенду можуть виникати такі прояви, як припливи і нудота. Якщо такі прояви виражені значною мірою, то слід припинити застосування препарату внутрішньо венно.

Токсичний вплив на печінку. При одноразовому пероральному прийомі (200 мг) AUCt у пацієнтів з цирозом печінки легкого та середнього ступеня (Чайлд-Пьюдж А і В) була на 233% вище, ніж в осіб з нормальною функцією печінки, зв’язування вориконазолу з білками плазми не змінювалося залежно від ступеня порушень функції печінки.

При багаторазовому пероральному прийомі у пацієнтів, що отримували підтримуючу дозу 100  мг 2 рази на день, з цирозом печінки середнього ступеня (Чайлд-Пьюдж В) показники AUCt були подібні як і в осіб, що отримували 200 мг 2 рази на добу, з нормальною функцією печінки. Будь-які фармакокінетичні дані у пацієнтів з цирозом печінки важкого ступеня (Чайлд-Пьюдж С) відсутні. У клінічних дослідженнях відзначені рідкі випадки розвитку важких уражень печінки при застосуванні Віфенду (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз і фульмінантні форми печінкової недостатності, у тому числі з летальним наслідком). Подібні реакції відзначалися переважно в пацієнтів з наявністю важких супутніх захворювань (в основному злоякісних захворювань крові). Минущі ураження печінки, включаючи гепатит і жовтяницю, фіксувалися в пацієнтів без супутніх факторів ризику. Порушення функції печінки звичайно нормалізувалися при припиненні лікування.

Моніторинг функцій печінки. Хворим, які отримують Віфенд, рекомендується періодично визначати показники функції печінки і рівень білірубіну. У разі появи проявів порушення функції печінки застосування Віфенду слід припинити.

Вплив на нирки. При одноразовому пероральному прийомі (200 мг) в осіб з нормальною фукцією нирок та у пацієнтів з порушеннями функції нирок середнього (кліренс креатині ну - 41–60 мл/хв) та тяжкого (кліренс креатині ну <20 мл/хв) ступеня фармакокінетика вориконазолу залежно від ступеня порушень функції нирок не змінювалася, зв’язування вориконазолу з білками плазми було однаковим у пацієнтів з різним ступенем порушень функції нирок. У тяжко хворих пацієнтів у процесі лікування Віфендом відзначався розвиток гострої ниркової недостатності. Ці пацієнти до моменту початку терапії вориконазолом отримували супутнє лікування нефро токсичними препаратами і мали стан, що сприяє розвитку порушень функцій нирок.

Моніторинг функції нирок. Щоб запобігти розвитку порушень функцій нирок, слід контролю вати показники їх функції, включаючи лабораторну оцінку, особливо рівня сироваткового креатині ну.

Дерматологічні реакції. У процесі лікування Віфендом зрідка спостерігалися ексфоліативні шкірні реакції, зокрема синдром Стівенса-Джонсона. З появою висипів необхідно проводити моніторинг, а при прогресу ванні уражень лікування Віфендом слід припинити.

Застосування Віфенду може бути пов'язано з розвитком реакцій шкірної фото чутливості, особливо при тривалій терапії. Слід рекомендувати пацієнтам уникати прямих сонячних променів у процесі лікування.

Моніторинг функції підшлункової залози. Діти та дорослі з факторами ризику розвитку гострого панкреатиту (наприклад нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гематопоетичних клітин) потрібні підлягати ретельному спостереженню щодо виникнення панкреатиту протягом періоду застосування Віфенду.


Ритонавір: Слід уникати одночасного застосування вориконазолу і малих доз ритона віру (100 мг двічі на добу), допки   не буде оцінено співвідношення переваги/ризики застосування вориконазолу (Див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).


Ефавіренц (індуктор CYP450; інгібітор і субстрат CYP3A4): При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавіренцу дозу першого слід збільшити до 400 мг двічі на добу, а дозу ефавіренцу – зменшити до 300 мг один раз на добу. (Див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Опіати короткої дії (субстрат CYP3А 4). Слід розглянути зменшення дози альфентанілу або інших опіатів короткої дії подібних за структурою до альфентанілу, що метоболізуються за допомогою CYP3А 4 при одночасному застосуванні їх з Віфендом.

Застосування в педіатрії. Безпека й ефективність у дітей у віці до 2 років не встановлена.

Після впровадження препарату у медичну практику були повідомлення про випадки виникнення панкреатиту у дітей.

Вагітність та лактація. Відповідні дослідження застосування Віфенду у вагітних жінок відсутні. Тому Віфенд не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки користь для матері, безумовно, не перевищує ризик для плоду.

Жінки дітородного віку повинні завжди застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування.

Екскреція вориконазолу з грудним молоком не досліджувалася. Годування груддю повинно бути припинене з початком лікування Віфендом.

Вплив на можливості керувати автомобілем та працювати з технікою. Вориконазол може викликати минущі та оборотні зміни зору, включаючи затьмарення, порушення/підвищення зорової чутливості та/або фотофобію. Пацієнтам слід уникати виконання потенційно небезпечної діяльності, зокрема керування автомобілем та роботи з механізмами під час прояву зазначених симптомів. Пацієнтам, які приймають Віфенд, не слід керувати автомобілем у нічний час.


Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Гіпер чутливість. При призначенні Віфенду пацієнтам з гіперчутливістю до інших азолових похідних слід бути обережними.

Вплив на функцію серця. У хворих, які мали такі фактори ризику, як застосування хіміотерапевтичних препаратів з кардіотоксичної дією,   кардіоміопатією, гіпокаліємією, або застосування препаратів, що здатні спричинити гіпокаліємію, ці прояви призводили до серйозних порушень. Тому застосовувати Віфенд для лікування хворих з вищеназваними факторами ризику слід з обережністю.

Вплив інших лікарських препаратів на вориконазол. Вориконазол метаболізується ізоформами цитохрому P450 – CYP2C19, CYP2C9 і CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоформ можуть відповідно підвищувати або знижувати плазмові концентрації вориконазолу.

Сумісне з Віфендом застосування субстратів CYP3А 4 – терфенадину, астемізолу, цизаприду, пімозиду чи хінідину протипоказане, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських препаратів може сприяти подовженню інтервалу QT і зрідка – виникненню тріпотіння/мерехтіння шлуночків (torsade de pointes).

Сумісне з Віфендом застосування рифампіцину, карбамазепіну і барбітуратів пролонгованої дії (наприклад, фенобарбіталу) протипоказане, оскільки ці препарати можуть істотно знижувати плазмові концентрації вориконазолу.

Сумісне застосування Віфенду з високими дозами ритона віру (400 мг і більше двічі на добу) протипоказане, оскільки ритонавір у зазначеній дозі суттєво знижує концентрацію вориконазолу в плазмі.

Одночасне призначення стандартних доз вориконазолу і препарату Ефавірензу протипоказане, оскільки останній істотно знижує концентрацію вориконазолу в плазмі крові, в той же час вориконазол значно підвищує концентрацію ефавіренз в плазмі крові.


Сумісне застосування алкалоїдів ріжків (ерготаміну, дигідроерготаміну), що є субстратами CYP3A4, протипоказано, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих препаратів може призводити до розвитку ерготизму. Сумісне застосування вориконазолу і сиролімусу протипоказане, оскільки вориконазол може істотно підвищувати плазмові концентрації сиролімусу.

Рифампіцин (індуктор CYP450). Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу) знижує Cmax (максимальну плазмову концентрацію) і AUCt (площа під кривою «плазмова концентрація/час» у межах інтервалу доз) вориконазолу на 93 % і 96 % відповідно. Сумісний прийом вориконазолу і рифампіцину протипоказаний.

Ритонавір. Високі дози ритона віру (400 мг двічі на добу) знижують Сmax та AUCt вориконазолу при пероральному прийманні на 62 % і 82 % відповідно у той час, як малі дози ритона віру (100 мг двічі на добу перорально) знижують Сmax та AUCt вориконазолу   на 24 % та 39 % відповідно. Застосування вориконазолу суттєво не впливає на середнє значення Сmax  та AUCt ритона віру у дослідженнях із застосуванням останнього у високих дозах. Але відмічається незначне зниження значень Сmax  та AUCt ритона віру в середньому на 25 % та    13 % відповідно при вивченні застосування низьких доз ритона віру. У кожному з наведених вище досліджень спостерігалося аномальне підвищення рівнів вориконазолу.

Одночасне застосування вориконазолу і високих доз ритона віру (400 мг та вище двічі на добу) протипоказане. Застосування вориконазолу і ритона віру в малих дозах (100 мг двічі на добу) потрібно уникати, доки   не буде оцінено співвідношення переваги/ризики застосування вориконазолу.

Карбамазепін і барбітурати пролонгованої дії (потужні індуктори CYP450). Хоча прямих досліджень не проводилося, карбамазепін і фенобарбітал можуть істотно знижувати плазмові концентрації вориконазолу. Сумісний прийом вориконазолу і карбамазепіну або барбітуратів пролонгованої дії протипоказаний.

Циметидин (неспецифічний інгібітор CYP450, що підвищує рН шлункового вмісту). Циметидин (400 мг 2 рази на добу) підвищує Cmax і AUCt для вориконазолу. Корекції дози вориконазолу непотрібно.

Макролідні антибіотики. Еритроміцин (інгібітор CYP3A4; 1 г 2 рази на добу) і азитроміцин (500 мг 1 раз на добу) суттєво не впливають на Cmax і AUCt  вориконазолу.

Звіробій (індуктор CYP450, індуктор Р-глікопротеїну): у дослідженні звіробій у здорових добровольців виявляв короткий початковий ефект інгібування, що супроводжувалися індукцією метаболізму Віфенду. Отже одночасне застосування Віфенду та звіробою протипоказано.

Вплив вориконазолу на інші лікарські препарати.   Вориконазол інгібує активність ізоформ цитохрому P450 – CYP2C19, CYP2C9 і CYP3A4. Отже, під впливом вориконазолу можливе збільшення плазмових концентрацій речовин, які метаболізуються цими ферментами.


Пацієнтам, які отримують супутню терапію препаратами, що подовжують QT-інтервал, вориконазол слід застосовувати з обережністю. Вориконазол може підвищувати концентрацію в плазмі крові речовин, які метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP3A4 і тому одночасне застосування з цими препаратами протипоказане.

Терфенадин, астемізол, цизаприд, пімозид і хінідин (субстрати CYP3A4). Хоча прямих досліджень не проводилося, одночасний прийом вориконазолу з терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом або хінідином протипоказаний, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може сприяти подовженню інтервалу QT і зрідка – виникненню тріпотіння/мерехтіння шлуночків.

Сиролімус (субстрат CYP3A4). Вориконазол підвищує Cmax і AUCt сиролімусу (2 мг одноразово) на 556 % і 1014 % відповідно. Сумісний прийом вориконазолу і сиролімусу протипоказаний.

Алкалоїди ріжків (субстрат CYP3A4). Хоча прямих досліджень не проводилося, вориконазол може підвищувати плазмові концентрації алкалоїдів ріжків (ерготаміну і дигідроерготаміну) і сприяти розвитку ерготизму. Сумісний прийом вориконазолу й алкалоїдів ріжків протипоказаний.

Циклоспорин (субстрат CYP3A4). У пацієнтів з пересадженою ниркою у стабільному стані вориконазол підвищує Cmax і AUCt циклоспорину на 13 % і 70 % відповідно. При початку лікування вориконазолом у пацієнтів, які вже одержують циклоспорин, дозу циклоспорину слід зменшити вдвічі, а його рівні в плазмі постійно контролю вати. Підвищення рівнів циклоспорину може призвести до токсичного впливу на нирки. При припиненні лікування вориконазолом слід продовжити моніторинг рівнів циклоспорину і підвищувати його дозу за необхідності.

Такролімус (субстрат CYP3А 4). Вориконазол підвищує Cmax такролімусу (0,1 мг/кг одноразово) і AUCt (область під кривою «плазмова концентрація/час» для останньої кількісно можливої оцінки) на 117 % і 221 % відповідно. На початку лікування вориконазолом у пацієнтів, які вже застосовують такролімус, дозу такролімусу слід зменшити до 1/3 початкової дози, а його рівні в плазмі постійно контролю вати. Підвищення рівнів такролімусу може призвести до токсичного впливу на нирки. При припиненні лікування вориконазолом слід продовжувати моніторинг рівнів такролімусу і підвищувати дозу за необхідністю.

Опіати короткої дії (субстрат CYP3А 4). У дослідженні при пероральному застосуванні вориконаолу, що забезпечувало рівноважні концентрації, останній збільшував AUC∞ альфентанілу (при одноразовому застосуванні) у 6 разів.   Слід розглянути зменшення дози альфентанілу або інших опіатів короткої дії подібних за структурою до альфентанілу, що метоболізуються за допомогою CYP3А 4 при одночасному застосуванні їх з Віфендом.

Варфарин (субстрат CYP2C9). Сумісне застосування вориконазолу (300 мг 2 рази на добу) і варфарину (30 мг одноразово) підвищує максимальний протромбі новий час на 93 %. При обночасному застосуванні вориконазолу і варфарину потрібен постійний моніторинг протромбі нового часу.

Інші пероральні антикоагулянти, у тому числі фенопрокумон, аценокумарол (субстрати CYP2C9, CYP3A4). Хоча прямих досліджень не проводилося, вориконазол може підвищувати плазмові концентрації кумаринів і тим самим подовжувати протромбі новий час. Якщо пацієнтам, які застосовують препарати кумаринів, паралельно призначають вориконазол, слід з короткими інтервалами проводити визначення протромбі нового часу і відповідно коригувати дози антикоагулянтів.

Похідні сульфонілсечовини (субстрати CYP2C9). Хоча прямих досліджень не проводилося, вориконазол може підвищувати рівні похідних сульфонілсечовини (у тому числі тол бутаміду, гліпізиду, глібуриду) у плазмі і спричиняти гіпоглікемію. При сумісному застосуванні рекомендується ретельний моніторинг рівня глюкози в крові.

Статини (субстрати CYP3A4). Хоча прямих клінічних досліджень не проводилося, було показано, що вориконазол інгібує метаболізм лов астатину in vitro (у мікро сомах печінки людини). Отже, вориконазол може підвищувати у плазмі рівні статинів, що метаболізуються CYP3A4. Слід враховувати необхідність корекції дози статинів при одночасному застосуванні. Підвищення рівнів статинів може призводити до рабдоміолізу.

Бензодіазепіни (субстрати CYP3A4). Хоча прямих клінічних досліджень не проводилося, було показано, що вориконазол інгібує метаболізм мідазоламу in vitro (у мікро сомах печінки людини). Отже, вориконазол може підвищувати рівні бензодіазепінів, що метаболізуються CYP3A4 (у тому числі мідазоламу, триазоламу, алпразоламу) у плазмі і призводити до посилення седативного ефекту. Рекомендується враховувати необхідність корекції дози бензодіазепінів при сумісному застосуванні.

Алкалоїди барвінку (субстрати CYP3A4). Хоча прямих досліджень не проводилося, вориконазол може підвищувати рівні алкалоїдів барвінку (у тому числі вінкристину і вінбластину) у плазмі і призводити до нефротоксичності. Рекомендується враховувати можливість корекції дози алкалоїдів барвінку при одночасному застосуванні.

Преднізолон (субстрат CYP3A4). Вориконазол підвищує Cmax і AUCt   преднізолону (60 мг одноразово) на 11 % і 34 % відповідно. Будь-якої корекції дози непотрібно.

Дигоксин (транспорт, опосередкований Р-глікопротеїном). Вориконазол не проявляє значущого ефекту на Cmax і AUCt   дигоксину (0,25 мг 1 раз на добу).

Мікофенолова кислота (субстрат УДФ-глюкуронілтрансфер ази). Вориконазол не впливає на Cmax і AUCt  мікофенолової кислоти (1 г мотилмікофенолату одноразово).

Ефавіренз (ненуклеозидний оборотний інгібітор транскриптази [індуктор CYP450, субстрат і інгібітор CYP3А 4]). Ефавіренз (400 мг перорально 1 раз на добу) зменшував рівні Cmax і AUCt вориконазолу на 61 % і 77 % відповідно.   Вориконазол (400 мг перорально 2 рази протягом першої доби, потім 200 мг перорально 2 рази на добу протягом 8 діб) підвищував рівні Cmax і AUCt ефавірензу на 38 % і 44 % відповідно. Сумісне застосування вориконазолу і ефавірензу у стандартних дозах   не радиться, оскільки ефавіренз значно знижує концентрацію вориконазолу в плазмі, а також призводить до під вишення концентрації в плазмі ефавірензу.

При одночасному застосуванні вориконазолу 300 мг двічі на день з ефавірензом 300 мг перорально один раз на день AUCt і Cmax вориконазолу знижувались на 55 % та 36 % порівняно з застосуванням вориконазолу 200 мг двічі на день у вигляді моно терапії. AUCt ефавірензу не змінювалась, але Cmax знижувалася на 14 % порівняно з моно терапією ефавірензом 600 мг один раз на день. При одночасному застосуванні вориконазолу 400 мг двічі на день з ефавірензом 300 мг один раз на день перорально AUCt вориконазолу знижувалась на 7 %, а Cmax підвищювалась   на 23 %, порівняно з застосуванням вориконазолу 200 мг двічі на день у вигляді моно терапії. AUCt  ефавірензу підвищювалась на 17 % а Cmax не змінювалась порівняно з моно терапією ефавірензом 600 мг один раз на день.

У разі одночасного застосування вориконазолу та ефавірензу, доза вориконазолу повинна бути підвищена до 400 мг двічі на день, а доза ефавірензу знижена до 300 мг один раз на добу.


Фенітоїн (субстрат CYP2C9 і потужний індуктор CYP450). При спільному застосуванні фенітоїну і вориконазолу потрібен ретельний моніторинг рівнів фенітоїну в плазмі. Спільний прийом вориконазолу і фенітоїну повинен бути виключений, якщо тільки користь не перевищує ризик.

Рифабутин (індуктор CYP450). При спільному застосуванні рифабутину і вориконазолу потрібний ретельний моніторинг гемограми і можливого розвитку побічних ефектів рифабутину (наприклад увеїту). Спільний прийом вориконазолу і рифабутину повинен бути виключений, якщо тільки користь не перевищує ризик.

Омепразол (інгібітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 і CYP3A4). Омепразол (40 мг 1 раз на добу) підвищує Cmax і AUCt вориконазолу на 15 % і 41 % відповідно. Будь-якої корекції дози вориконазолу непотрібно. Вориконазол підвищує Cmax і AUCt омепразолу на 116 % і 280 % відповідно. На початку лікування вориконазолом у пацієнтів, які вже застосовують омепразол, рекомендується зменшити дозу омепразолу вдвічі. Метаболізм інших інгібіторів протонної помпи, що є субстратами CYP2C19, також може інгібуватися вориконазолом.

Пероральні контрацептиви (субстрат CYP3A4). Одночасне застосування вориконазолу   і пероральних контрацептивів (1 мг норетистерону і 0,035 мг етинілест радіолу; один раз на добу)   у здорових жінок призвело до підвищення Cmax  і AUCt етинілест радіолу (36 % і 61 % відповідно) і норетистерону (15 % і 53 % відповідно).

Cmax і AUCt вориконазолу підвищувались до 14 % і 46 % відповідно. Пероральні контрацептиви, що містять дози, відмінні від 1 мг норетистерону і 0,035 мг етинілест радіолу, не досліджувались. Так як співвідношення між норетистероном і етиніестрадіолом залишалось подібним під час взаємодії з вориконазолом,   їх протизаплідна активність не порушуватиметься. Протягом одночасного застосування рекомендується повторити моніторинг небажаних випадків, пов’язаних із пероральними контрацептивами.


Індинавір (інгібітор і субстрат CYP3A4). Індинавір (800 мг 3 рази на добу) суттєво не впливає на Cmax і AUCt вориконазолу. Вориконазол суттєво не впливає на Cmax і AUCt індинавіру (800 мг 3 рази на добу). Інші інгібітори ВІЛ-протеази (субстрати й інгібітори CYP3A4). Дослідження in vitro свідчать, що вориконазол може інгібувати метаболізм інгібіторів ВІЛ-протеази (у тому числі саквінавіру, ампренавіру, нелфінавіру). Дослідження in vitro також свідчать, що метаболізм вориконазолу може інгібуватися інгібіторами ВІЛ-протеази. При сумісному застосуванні вориконазолу й інгібіторів ВІЛ-протеази слід проводити ретельний моніторинг будь-яких проявів лікарської токсичності та/або відсутності ефективності.

Ненуклеозидні інгібітори оборотної транскриптази (НІОТ) (субстрати CYP3A4, інгібітори або індуктори CYP450). Дослідження in vitro свідчать, що делавірдин може інгібувати метаболізм вориконазолу. Хоча прямих досліджень не проводилося, метаболізм вориконазолу може індукуватися невірапіном. Вориконазол також може інгібувати метаболізм НІОТ. У зв'язку з відсутністю досліджень in vivo потрібен ретельний моніторинг будь-яких проявів токсичності препарату та/або відсутності ефективності при сумісному застосування вориконазолу і НІОТ.


Несумісність.

Препарати крові й електролітні розчини


Вориконазол не слід призначати одночасно з будь-якими препаратами крові або з короткотривалими інфузіями концентрованих електролітів, навіть якщо два розчини вводяться через окремі венозні доступи.  

Електролітні порушення, такі як гіпокаліємію, гіпомагніємію і гіпокальціємію слід коригувати перед початком терапії вориконазолом.

Вориконазол може бути введений одночасно з іншими електролітними розчинами (не концетрованими) для внутрішньо венних ін’єкцій, але повинні вводитися через   окремі венозні доступи.


Парентеральне харчування.  

Віфенд може одночасно застосовуватись з парентеральним харчуванням (ПХ), але повинні вводитися через   окремі венозні доступи. Якщо для інфузії використовується   багатоканальний катетер ПХ повинно вводитися через окрему канюлю.

Як розчинник для вориконазолу не можна застосовувати 4,2 % натрію бікарбонату. Сумісність з розчинами інших концентрацій бікарбонату натрію для інфузій не досліджувалась.


Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці при температурі 15 – 25°С.

Термін придатності – 3 роки.

Приготований розчин зберігати не більше 24 годин при температурі 2 – 80 С.


Умови відпуску. За рецептом.


Упаковка. Скляний флакон з порошком для приготування розчину для інфузій № 1 в картонній упаковці.


Виробник.  1. Пфайзер Пі. Джі. Ем., Франція.

2. Д. С. М. Фармасютікалс, Інк., США.

3. Пфайзер Айленд Фармасьютікалз Лімітед, Ірландія.


Адреса.  Zone Industrielle de Poce-sur-Cisse. BP 109 37401 Amboise Cedex  France.  

              Greenville, NC 27834. USA. Источник

Pottery Road, Dun Laoghaire, Co Dublin, Ireland.


Смотрите также: Цены на Вифенд в аптеках


Загрузка...



На сайті також шукають: Грипекс, Арава інструкція, Клоназепам застосування, Золев-500 побічні дії, Пульсар протипоказання