І Н С Т Р У К Ц І Я
для медичного застосування препарату
ЕФФІЕНТ
(EFFIENT)
Склад:
діюча речовина: 1 таблетка містить 5 мг або 10 мг прасугрелю (у формі гідро хлориду);
допоміжні речовини:
ядро таблетки: мікрокристалічна целюлоза, маніт (E 421), натрію кроскармелоза, гіпромелоза (E 464), магнію стеарат;
оболонка таблетки: лактози моногідрат, гіпромелоза (E 464), титану діоксид (E 171), триацетин (E 1518), оксид заліза червоний (E 172) (для таблеток 10 мг), оксид заліза жовтий (E 172), тальк.
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Антиагреганти.
Код АТС В 01А С 22.
Клінічні характеристики.
Показання. Еффіент у комбінації з ацетил саліциловою кислотою призначається для запобігання/зменшення атеротромботичних явищ у пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ГКС) (наприклад, нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда без підйому сегмента ST (ІМБПСST) або інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST(ІМЗПСST), коли проводиться крізь шкірне коронарне втручання (ККВ)).
Протипоказання. Гіпер чутливість до діючої речовини або до будь-якого допоміжного компонента. Активна патологічна кровотеча. Інсульт або транзиторний ішемічний напад в анамнезі. Виражена печінкова недостатність (клас С за шкалою Чайлда-П’ю).
Спосіб застосування та дози. Застосовують внутрішньо незалежно від вживання їжі. Не подрібнювати і не ламати таблетку.
Дорослі. Застосування Еффіенту починають з ударної разової дози 60 мг, а потім продовжують лікування прийомом 10 мг один раз на добу. Пацієнтам, які застосовують Еффіент, необхідно застосовувати ацетил саліцилову кислоту (від 75 мг до 325 мг) щодня.
У пацієнтів з ГКС, яким проводиться ККВ, передчасне припинення застосування будь-якого антитромбоцитарного лікарського засобу, включаючи Еффіент, може призводити до зростання ризику тромбозу, інфаркту міокарда або до фатального наслідку залежно від основного захворювання. Рекомендується продовжувати лікування протягом 12 місяців, якщо припинення застосування Еффіенту не показано клінічно.
Пацієнти літнього віку (≥75 років). Застосування Еффіенту у пацієнтів
≥75 років не рекомендується. Якщо після ретельної індивідуальної оцінки користь/ризик лікарем вирішується, що лікування необхідне у пацієнтів вікової групи ≥75 років, то варто призначити прасугрел в разовій ударній дозі 60 мг, а потім можна розглянути можливість застосування дози 5 мг.
Пацієнти з масою тіла <60 кг. Еффіент варто застосовувати в разовій ударній дозі 60 мг, а потім продовжувати введення дози 5 мг один раз на добу.
Ниркова недостатність. Коректування дози не потрібно для осіб з порушеннями функцій нирок, включаючи осіб з термінальною стадією ниркової недостатності. Досвід лікування пацієнтів з нирковою недостатністю обмежений.
Печінкова недостатність. Коректування дози не потрібно у пацієнтів з легкими та середньої тяжкості порушеннями функцій печінки (класи A і B за шкалою Чайлда-П’ю), досвід лікування обмежений.
Побічні реакції. Кровотеча
Кровотеча, не пов'язана з аортокоронарним шунтуванням (АКШ)
Таблиця 1
Поширеність кровотеча, не пов'язаних з АКШ (% хворих)
| Побічні реакції |
Прасугрелb
|
|
(N=6741) |
| Великі кровотечі за класифікацією ТІМІс
|
2,2 |
| Загрозливі для життяd
|
1,3 |
| Летальні |
0,3 |
| Виражені клінічні ВЧКe
|
0,3 |
| Потребують інотропних засобів |
0,3 |
| Потребують хірургічного втручання |
0,3 |
Потребують переливання крові
(≥4 одиниці) |
0,7 |
| Малі кровотечіf
|
2,4 |
a Зафіксовані випадки, визначені за критеріями класифікації TIMI.
b Інші варіанти стандартної терапії застосовувалися належним чином.
c Будь-який внутрішньо черепний крововилив або будь-яка клінічно наявна кровотеча, пов'язана із зниженням рівня гемоглобіну >5 г/дл.
d Загрозливі для життя - підгрупа великих кровотеч по TIMI, яка в тому числі включає типи кровотеч, виділені нижче. Пацієнти можуть враховуватися більше ніж в одній групі.
e ВЧК = внутрішньо черепна кровотеча.
f Клінічно виражена кровотеча, пов'язана зі зниженням гемоглобіну >3 г/дл до <5 г/дл.
Кровотеча, пов'язана з АКШ
У ході клінічних досліджень 437 пацієнтам було зроблено АКШ. У цих пацієнтів частота великих і малих кровотеч за TIMІ, пов'язаних з АКШ, була 14,1 % у групі прасугрелю. Найвищий ризик кровотеч у пацієнтів, які застосовували прасугрел, зберігався до 7 днів після введення останньої дози лікарського засобу.
У таблиці 2 підсумовано геморагічні та негеморагічні небажані реакції.
Таблиця 2
Розповсюджені геморагічні та негеморагічні небажані реакції
| Органи та системи |
Дуже поширені
(≥1/10) |
Непоширені
(від ≥1/1000 до ≤1/100) |
Рідко поширені (від ≥1/10000 до ≤1/1000) |
| З боку кровоносної та лімфатичної системи |
Анемія |
|
|
| З боку органа зору |
|
Крововилив в око |
|
| З боку судинної системи |
Гематома |
|
|
| З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння |
Носова кровотеча |
Кровохаркання |
|
| З боку шлунково-кишкового тракту |
Шлунково-кишкова
кровотеча |
Ретроперитонеальна кровотеча
Ректальна кровотеча
Криваві випорожнення Кровоточивість ясен |
|
| З боку шкіри та підшкірної тканини |
Висипання
Екхімоз |
|
|
| З боку нирок та сечовидільної системи |
Гематурія |
|
|
| Загальні розлади та стан зони введення |
Гематома в місці ін’єкції
Кровотеча в місці ін’єкції |
|
|
| Травми, отруєння й процедурні ускладнення |
Контузія |
Кровотеча після проведеної процедури |
Підшкірна гематома |
Передозування.
Симптоми. Передозування Еффіенту може призвести до подовження часу кровотечі та до подальших ускладнень кровотечі.
Лікування. Відсутні дані про зворотний розвиток фармакологічного ефекту прасугрелю; однак, якщо потрібна швидка корекція при подовженому часі кровотечі, можна розглянути можливість переливання тромбоцитарної маси і/або інших препаратів крові.
Застосування у період вагітності або годування груддю. Клінічних досліджень у вагітних і жінок, які годують груддю, не проводилося.
Еффіент слід застосовувати при вагітності тільки у тих випадках, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Не відомо, чи виділяється прасугрел у грудне молоко. Застосування прасугрелю в період годування груддю не рекомендується.
Діти. Не рекомендується застосовувати прасугрел дітям через недостатність даних з безпеки та ефективності.
Особливості застосування.
Ризик кровотечі. Терапію Еффіентом у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч слід проводити у випадку, якщо переваги профілактики ішемічних ускладнень перевищують ризик серйозних кровотеч. Особливо це стосується наступних груп пацієнтів:
віком ≥75 років (див. нижче);
зі схильністю до кровоточивості (наприклад, через недавню травму або хірургічні втручання, недавню або повторну шлункову-кишкову кровотечу, активну пептичну виразкову хворобу);
з масою тіла <60 кг. У даної групи пацієнтів підтримуюча доза 10 мг не рекомендується. Слід застосовувати підтримуючу дозу 5 мг;
із супутнім уведенням лікарських засобів, які можуть підвищувати ризик кровотечі, включаючи пероральні антикоагулянти, не стероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЗЗ) і фібринолітики.
Для зворотного фармакологічного ефекту Еффіенту у пацієнтів з активними кровотечами може призначатися переливання тромбоцитарної маси.
Застосування Еффіенту у пацієнтів ≥75 років не рекомендується і повинно проводитися після ретельної індивідуальної оцінки користь/ризик лікарем, яка показує, що переваги у вигляді запобігання ішемічним ускладненням перевищують ризик серйозних кровотеч. Дані пацієнти мали вищий ризик кровотеч, у тому числі летальних, порівняно з пацієнтами <75 років.
Досвід лікування прасугрелем недостатній у пацієнтів з нирковою недостатністю та у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю. Дані пацієнти можуть мати підвищений ризик кровотеч. Тому слід з обережністю застосовувати прасугрел цим пацієнтам.
Досвід застосування прасугрелю обмежений у пацієнтів азіатської раси. Тому слід з обережністю застосовувати прасугрел у даної групи пацієнтів.
Пацієнти повинні бути поінформовані, що зупинка кровотечі може тривати довше, ніж звичайно, якщо пацієнт приймає прасугрел (у комбінації з ацетил саліциловою кислотою), і вони повинні повідомляти лікарю про будь-які кровотечі (місце або тривалість кровотечі).
Хірургія. Пацієнтам слід порадити поінформувати лікарів, у тому числі дантистів, про те, що вони приймають прасугрел, перед будь-яким запланованим хірургічним втручанням та перед застосуванням будь-якого нового лікарського засобу. Якщо у пацієнта запланована операція та антитромбоцитарний ефект небажаний, уведення Еффіенту слід припинити принаймні за 7 днів до хірургічного втручання. Підвищення частоти (у 3 рази) і тяжкості кровотеч може виникнути у пацієнтів, яким проводиться АКШ, впродовж 7 днів до припинення застосування прасугрелю. Переваги та ризик від застосування прасугрелю повинні бути ретельно оцінені у пацієнтів, у яких коронарна анатомія не визначена, а термінове АКШ необхідне.
Тромбоцит опенічна пурпура (ТПП). Про ТПП повідомлялося при застосуванні інших тієнопіридинів. ТПП - небезпечний стан, що вимагає термінового лікування. У клінічних дослідженнях розвиток ТПП під час застосування Еффіенту не встановлено.
Лактоза. Пацієнти із рідкісними вродженими проблемами не сприйняття галактози, саамського дефіциту лактози або порушення всмоктування глюкози-галактози не повинні застосовувати Еффіент.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами. Досліджень стосовно здатності керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами не проводилося. Очікується, що прасугрел не впливає або впливає неістотно на здатність керувати автомобілем або іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Варфарин. Одночасне з Еффіентом застосування похідних кумарину, крім варфарину, не вивчалося. У зв'язку зі здатністю підвищувати ризик кровотечі варфарин (або інші похідні кумарину) і Еффіент слід застосовувати після оцінки ризик/користь від такої комбінації.
НПЗЗ. Одночасне застосування прасугрелю з НПЗЗ не вивчалося. У зв'язку із здатністю підвищувати ризик кровотечі, застосування Еффіенту на тлі тривалого застосування НПЗЗ проводиться враховуючи ризик/користь.
Еффіент може застосовуватися разом із лікарськими засобами, що метаболізуються ізоферментами цитохрому P450 (включаючи статини), або з лікарськими засобами, які є індукторами або інгібіторами ферментів цитохрому P450. Еффіент може також застосовуватися разом з ацетил саліциловою кислотою, гепарином, дигоксином і лікарськими засобами, які підвищують pН у шлунку, включаючи інгібітори протонного насоса та H2-блокатори.
У ході клінічних досліджень Еффіент застосовувався разом з низь комолекулярним гепарином, бівалірудином та інгібіторами глікопротеїну IIb/IIIa, причому були відсутні ознаки клінічно істотних небажаних лікарських взаємодій.
Вплив інших лікарських засобів на Еффіент.
Ацетил саліцилова кислота (АСК). Еффіент повинен застосовуватися разом з АСК. Хоча фармакодинамічна взаємодія з АСК призводить до підвищення ризику кровотеч, ефективність і безпека прасугрелю спостерігалася у пацієнтів, які одночасно застосовували АСК.
Гепарин. Разова внутрішньо венна болюсна доза нефракційованого гепарину (100 ОД/кг) істотно не впливає на інгібіцію Еффіентом агрегації тромбоцитів. Так само Еффіент істотно не змінював вплив гепарину на показники коагуляції. Таким чином, обидва лікарські засоби можуть застосовуватися спільно. Можливе підвищення ризику кровотечі при застосуванні Еффіенту з гепарином.
Статини. Аторвастатин (80 мг щодня) не змінював фармакокінетику Еффіенту та пригнічення ним агрегації тромбоцитів. Тому не очікується, що статини, які є субстратом для CYP3A, будуть впливати на фармакокінетику Еффіенту або пригнічення ним агрегації тромбоцитів.
Лікарські засоби, що підвищують pН у шлунку. Щоденне супутнє застосування з ранітидином (H2-блокатор) або з ланзопразолом (інгібітор протонного насоса) не змінювало AUC і Тmax активних метаболітів прасугрелю, але зменшувало Cmax на 14 % і 29 % відповідно, тому застосування 60 мг ударної дози без супутнього призначення інгібіторів протонного насоса може призвести до швидшого настання дії.
Інгібітори CYP3A. Кетоконазол (400 мг на добу), селективний і потужний інгібітор цитохромів CYP3A4 і CYP3A5, не впливав на пригнічення Еффіентом агрегації тромбоцитів або показники AUC і Tmax активного метаболіту прасугрелю, але знижував Cmax з 34 % до 46 %. Таким чином, не очікується, що такі інгібітори CYP3A, як азолові протигрибкові засоби, інгібітори протеази ВІЛ, кларитроміцин, телітроміцин, верапаміл, дилтіазем, індинавір, ципрофлоксацин і сік грейпфрута, будуть впливати на фармакокінетику активного метаболіту.
Індуктори цитохрому P450. Рифампіцин (600 мг на добу), потужний індуктор CYP3A і CYP2B6, та індуктор CYP2C9, CYP2C19 і CYP2C8, не змінював фармакокінетику прасугрелю. Отже, відомі індуктори CYP3A, такі як рифампіцин, карбамазепін та інші індуктори цитохрому P450, як очікується, істотно не вплинуть на фармакокінетику активного метаболіту.
Вплив Еффіенту на інші лікарські засоби.
Дигоксин. Прасугрел не мав суттєвого впливу на фармакокінетику дигоксину.
Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2C9. Прасугрел не пригнічував CYP2C9, оскільки він не впливав на фармакокінетику S-варфарину. Внаслідок наявності потенціалу для зростання ризику кровотечі варфарин та Еффіент варто застосовувати одночасно з обережністю.
Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2B6. Еффіент є слабким інгібітором CYP2B6. У здорових добровольців Еффіент знижував вплив гідроксибупропіону, опосередковуваного через CYP2B6 метаболіту бупропіону, на 23 %. Не очікується, що Еффіент буде впливати на фармакокінетику лікарських засобів, які метаболізуються переважно за допомогою CYP2B6 (наприклад, циклофосфамід, ефавіренз).
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Прасугрел є інгібітором активації та агрегації тромбоцитів, діє за допомогою необоротного зв'язування його активного метаболіту з P2Y12 рецепторами аденозиндифосфату (АДФ) на тромбоцитах. Оскільки тромбоцити беруть участь у запуску й/або в розвитку тромбоцитарних ускладнень атеросклеротичної хвороби, пригнічення функції тромбоцитів може призводити до зниження частоти кардіоваскулярних явищ, таких як смерть, інфаркт міокарда або інсульт.
Через 1 годину після прийому 60 мг ударної дози прасугрелю, приблизно 90% пацієнтів мали щонайменше 50%-е інгібування функції агрегації тромбоцитів. Максимальне пригнічення агрегації тромбоцитів становило близько 80%. В середньому, після 3 - 5 днів прийому 10 мг прасугрелю на добу після прийому 60 мг ударної дози, пригнічення агрегації тромбоцитів становило близько 70%.
Агрегація тромбоцитів поступово відновлюється після лікування до значень вихідного рівня протягом від 7 до 9 днів при застосуванні ударної дози 60 мг прасугрелю і через 5 днів після припинення застосування підтримуючої дози.
Фармакокінетика. Всмоктування. Всмоктування та метаболізм прасугрелю відбуваються швидко, з досягненням пікової плазмової концентрації (Cmax) приблизно за 30 хвилин. Виділення активного метаболіту (AUC) збільшується пропорційно дозі в межах терапевтичного дозового діапазону. AUC активного метаболіту був незмінним внаслідок дії жирів, висококалорійної їжі, але Cmax була знижена на 49% та час досягнення Cmax (Тmax) зростав з 0,5 до 1,5 години. У клінічних дослідженнях Еффіент застосовувався без їжі. Тому Еффіент може застосовуватися незалежно від вживання їжі; проте застосування ударної дози прасугрелю натще може призвести до швидкого настання ефекту.
Розподіл. Зв'язування активного метаболіту з сироватковим альбуміном людини становить 98 %.
Метаболізм. Прасугрел не виявляється в плазмі крові після перорального застосування. У кишечнику він піддається швидкому гідролізу до тіолактону, що потім перетворюється на активний метаболіт за один етап метаболізму цитохрому P450, головним чином за рахунок CYP3A4 і CYP2B6, і у меншій
мірі – за рахунок CYP2C9 і CYP2C19. Цей активний метаболіт далі метаболізується до двох неактивних сполук шляхом S-метилювання або кон'югації з цистеїном.
Виведення. Приблизно 68 % дози прасугрелю виділяється із сечею, а 27 % - з фекаліями у вигляді неактивних метаболітів. Період напів виведення активного метаболіту становить близько 7,4 години (інтервал - від 2 до 15 годин).
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості.
5 мг: овальні таблетки жовтого кольору. З одного боку таблетки нанесено ідентифікаційну позначку "4760", з іншого - "5 MG".
10 мг: овальні таблетки бежевого кольору. З одного боку таблетки нанесено ідентифікаційну позначку "4759", з іншого - "10 MG".
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 0С в оригінальній упаковці, в недоступному для дітей місці.
Упаковка. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 5 мг, 10 мг № 14 або 28 у блістерах.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Елі Ліллі енд Компані, США. Источник
Пакувальник. Ліллі С. А., Іспанія.