І Н С Т Р У К Ц І Я
для медичного застосування препарату
ЕНЗИКС®
(ENZIX®)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: еналаприл, L-пролін,1-[N-[1-(етокскaрбоніл)-3-фенілпропіл]-L-aлa-ніл]-,(S)-,(Z)-2-бутендіонaт (1:1). 1-[N-[(S)-1-кaрбокси-3-фенілпропіл]-L-aлaніл]-L-пролін 1'-складний етиловий ефір, мaлеaт (1:1);
індапамід, (RS)-4-хлоро-3-сульфaмол-N-(2-метіл-2,3 дигідро-1Н-індол-1-іл)бензaмід;
основні фізико-хімічні властивості:
Еналаприл малеат: круглі, двоопуклі таблетки білого кольору з рискою з одного боку.
Індапамід: круглі, двоопуклі таблетки , вкриті оболонкою, білого кольору;
склад:
1 таблетка еналаприлу малеату (таблетка більшого розміру) містить еналаприлу малеату 10 мг;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, магнію карбонат важкий, желатин, кросповідон, магнію стеарат;
1 таблетка, вкрита оболонкою, індапаміду (таблетка меншого розміру) містить індапаміду 2,5 мг;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, повідон К 30, кросповідон, магнію стеарат, натрію лaурилсульфaт, тальк, метилгідроксипропілцелюлоза, макрогол-6000, титану діоксид.
Форма випуску. Таблетки; таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). Еналаприл і діуретики. Код АТС С09В А02.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. ЕНЗИКС® містить два окремі лікарські засоби в одній упаковці: інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту (AПФ) еналаприл і діуретичний засіб індапамід.
Еналаприл
Антигіпертензивний препарат, механізм його дії пов'язаний із зменшенням утворення ангіотен-зину II, зниження вмісту якого веде до прямого зменшення виділення альдостерону. При цьому знижується загальний периферичний судинний опір і діастолічний артеріальний тиск (АТ), післянавантаження на міокард. Розширює артерії, при цьому рефлекторного підвищення частоти серцевих скорочень практично не спостерігається. Зменшує деградацію брадикініну, збільшує синтез простагландину.
Зниження АТ в терапевтичних межах не впливає на мозковий кровообіг. Підсилює коронарний і нирковий кровотік. При тривалому застосуванні зменшується гіпертрофія лівого шлуночка міокарда і міоцитів стінок артерій резистентного типу, зупиняє прогресування серцевої недостатності і уповільнює розвиток дилатації лівого шлуночка.
Знижує агрегацію тромбоцитів. Еналаприл є "проліком": у результаті його гідролізу утворюється активний метаболіт еналаприлат, який і інгібує ангіотензинперетворюючий фермент (АПФ).
Час настання гіпотензивного ефекту при пероральному прийомі - 1 година, він досягає максимуму через 4-6 годин і зберігається протягом 24 годин.
Індапамід
Гіпотензивний засіб, тіазидоподібний діуретик з помірною за силою і тривалою дією, похідний бензамідів. Знижує тонус гладенької мускулатури артерій, зменшує загальний периферичний опір судин. Має помірний салуретичний і діуретичний ефект, пов'язаний з блокадою реабсорбції іонів натрію, хлору, водню, і меншою мірою - іонів калію в проксимальних канальцях і кортикальному сегменті дистального канальця нефрону. Судинорозширюючий ефект і зниження загального
периферичного опору судин має в своїй основі такі механізми: зниження реактивності судинної стінки до норадреналіну і ангіотензину II; збільшення синтезу простагландинів, що мають судинорозширюючу активність; зменшення потоку кальцію в гладком'язові клітини судин. Сприяє зменшенню гіпертрофії лівого шлуночка серця. У терапевтичних дозах практично не впливає на ліпідний і вуглеводний обмін (зокрема у хворих з супутнім цукровим діабетом).
Антигіпертензивний ефект розвивається в кінці першого/на початку другого тижня при постійному прийомі препарату і зберігається протягом 24 годин на фоні одноразового прийому.
Одночасне застосування енaлaприлу і індапаміду зумовлює посилення їх антигіпертензивного ефекту.
Фармакокінетика.
Еналаприл
Після перорального прийому близько 60% всмоктується з шлунково-кишкового тракту. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування еналаприлу. Зв'язок з білками плазми крові для еналаприлату становить 50-60 %. Еналаприл швидко і повністю гідролізується в печінці з утворенням активного метаболіту - еналаприлату, який є більш активним інгібітором АПФ, ніж еналаприл. Біодоступність препарату - 40%.
Максимальна концентрація еналаприлу в плазмі крові досягається через 1-2 години, еналаприлату - через 3-4 години. Еналаприлат легко проходить крізь гістогематичні бар'єри, за винятком гематоенцефалічного, невелика кількість проникає крізь плаценту і в грудне молоко.
Період напіввиведення еналаприлату - близько 11 годин. Виводиться еналаприл в основному через нирки - 60% (20% - у вигляді еналаприлу і 40% - у вигляді еналаприлату), через кишечник - 33% (6% - у вигляді еналаприлу і 27% - у вигляді еналаприлату).
Видаляється під час гемодіалізу (швидкість 62 мл /хв) і перитонеального діалізу.
Індапамід
Після перорального прийому швидко і повністю всмоктується з шлунково-кишкового тракту; біодоступність висока (93%). Вживання їжі трохи уповільнює швидкість абсорбції, але не впливає на її повноту. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 1-2 години після перорального прийому. Рівноважна концентрація встановлюється через 7 днів регулярного прийому. Період напіввиведення становить у середньому 14-18 годин, зв'язок з білками плазми крові – 79 %. Зв'язується також з еластином гладеньких м'язів судинної стінки. Має високий об'єм розподілу, проходить крізь гістогематичні бар'єри (в т.ч. плацентарний), проникає в грудне молоко.
Метаболізується в печінці. Нирками виводиться 60 - 80% у вигляді метаболітів (у незміненому вигляді виводиться близько 5%), через кишечник - 20%. У хворих з нирковою недостатністю фармакокінетика практично не змінюється. Не кумулює.
Показання для застосування. Артеріальна гіпертензія.
Спосіб застосування та дози. ЕНЗИКС®: 1 таблетку енaлaприлу малеату (10 мг) і 1 таблетку індапаміду (2,5 мг) приймають внутрішньо, вранці, одночасно. Залежно від динаміки показників артеріального тиску доза еналаприлу малеату може бути збільшена до двократного прийому на добу.
Максимальна добова доза еналаприлу малеату складає 40 мг (4 таблетки по 10 мг), індапаміду – 2,5 мг (1 таблетка).
При хронічній нирковій недостатності кумуляція еналаприлу настає при зниженні фільтрації менше 10 мл/хв. При кліренсі креатиніну 30-80 мл/хв доза еналаприлу малеату повинна становити 5-10 мг/добу (1/2 - 1 таблетка по 10 мг).
Побічна дія.
Еналаприл
З боку центральної нервової системи: головний біль, запаморочення, слабкість, безсоння, тривога, сплутаність свідомості, стомлюваність, сонливість (2-3%), дуже рідко при застосуванні високих доз - нервозність, депресія, парестезії, порушення вестибулярного апарату, порушення слуху і зору, шум у вухах.
З боку дихальної системи: непродуктивний сухий кашель, інтерстиціальний пневмоніт, бронхоспазм, задишка, ринорея, фарингіт.
З боку травного тракту: сухість у роті, анорексія, диспептичні розлади (нудота, діарея або запор, блювання, болі у ділянці живота), кишкова непрохідність, порушення функції печінки і жовчовиділення, гепатит, жовтуха, панкреатит.
З боку серцево-судинної системи: надмірне зниження АТ, ортостатичний колапс, рідко - загруднинний біль, стенокардія, інфаркт міокарда (звичайно пов'язані з вираженим зниженням АТ), аритмії (передсерцева бради- або тахікардія, мерехтіння передсердь), серцебиття, болі у ділянці серця, непритомність.
З боку лабораторних показників: гіперкреатинемія, підвищення вмісту сечовини, підвищення активності "печінкових" ферментів, гіпербілірубінемія, гіперкаліємія. Відмічається в окремих випадках зниження гематокриту і концентрації гемоглобіну, підвищення ШОЕ, тромбоцитопенія, нейтропенія, агранулоцитоз (у хворих з аутоімунними захворюваннями), еозинофілія.
Алергічні реакції: шкірний висип, ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини і/або гортані, дисфонія, поліморфна еритема, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, пемфігус, свербіж, кропив'янка, фотосенсибілізація, серозит, васкуліт, міозит, артралгія, артрит, стоматит, глосит.
З боку сечовидільної системи: порушення функції нирок, протеїнурія.
Інші: алопеція, зниження лібідо, припливи.
Індапамід
З боку шлунково-кишкового тракту: можливі нудота/анорексія, сухість у роті, гастралгія, блювання, діарея, запор, відчуття дискомфорту в ділянці живота.
З боку центральної нервової системи: астенія, нервозність, головний біль, запаморочення, сонливість, вертиго, безсоння, депресія; інколи - підвищена стомлюваність, загальна слабкість, нездужання, спазм м'язів, напруженість, дратівливість, тривога.
З боку органів чуття: кон'юнктивіт, порушення зору.
З боку дихальної системи: кашель, фарингіт, синусит, інколи - риніт.
З боку серцево-судинної системи: ортостатична гіпотензія, зміни на електрокардіограмі, характерні для гіпокаліємії, аритмії, відчуття серцебиття.
З боку сечовидільної системи: збільшення частоти розвитку інфекцій, ніктурія, поліурія.
Алергічні реакції: шкірний висип, кропив'янка, свербіж, геморагічний васкуліт.
Лабораторні показники: гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпохлоремічний алкалоз, підвищення азоту сечовини в плазмі крові, гіперкреатинемія, глюкозурія, гіперкальціємія.
Інші: грипоподібний синдром, біль у грудній клітці, біль у спині, інфекції, зниження потенції, зниження лібідо, ринорея, пітливість, зменшення маси тіла, парестезії, панкреатит, загострення системного червоного вовчака.
Протипоказання.
Еналаприл
Підвищена чутливість до еналаприлу і інших інгібіторів АПФ; наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку ідіопатичного, спадкового, пов'язаного з лікуванням інгібіторами АПФ; порушення функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв); вагітність; період лактації; вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені).
Індапамід
Підвищена чутливість до препарату, інших похідних сульфанаміду або інших компонентів препарату; анурія; гіпокаліємія, виражена печінкова (в т.ч. з енцефалопатією) і/або ниркова недостатність; гостре порушення мозкового кровообігу; вагітність; період лактації; вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені).
Передозування.
Еналаприл
Симптоми: виражене зниження АТ.
Лікування: хворого переводять в горизонтальне положення з низьким узголів'ям. У легких випадках показано промивання шлунка і прийом внутрішньо сольового розчину. У більш тяжких випадках рекомендовані заходи, спрямовані на стабілізацію АТ: внутрішньовенне введення фізіологічного розчину, плазмозамінників, а за необхідності - ангіотензину II, гемодіаліз.
Індапамід
Симптоми: нудота, блювання, слабкість, порушення функції шлунково-кишкового тракту, водно-електролітні порушення, зниження АТ, запаморочення, сонливість, сплутаність свідомості, пригнічення дихання. У хворих на цироз печінки можливий розвиток печінкової коми.
Лікування: промивання шлунка і/або застосування активованого вугілля, корекція водно-електролітного балансу, регідратаційна терапія. Специфічного антидоту немає.
Особливості застосування.
Еналаприл
З обережністю слід призначати еналаприл при двосторонньому стенозі ниркових артерій, стенозі артерії єдиної нирки, гіперкаліємії, стані після трансплантації нирки, аортальному стенозі, мітральному стенозі (з порушеннями гемодинаміки), при ідіопатичному гіпертрофічному субаортальному стенозі, системних захворюваннях сполучної тканини, ішемічній хворобі серця, цереброваскулярних захворюваннях, при цукровому діабеті, печінковій недостатності, пацієнтам, що дотримуються дієти з обмеженням солі або знаходяться на хронічному гемодіалізі з одночасним прийомом імунодепресантів і салуретиків, людям похилого віку (старше 65 років).
Пацієнти повинні перебувати під медичним спостереженням протягом 2 годин після прийому початкової дози препарату і додатково 1 годину до стабілізації артеріального тиску.
З обережністю призначають пацієнтам з порушеннями функції нирок. Зниження виведення активних інгібіторів АПФ призводить до збільшення їх концентрацій в плазмі крові; до підвищення ризику гіперкаліємії, протеїнурії, нейтропенії і агранулоцитозу. Таким пацієнтам можуть бути необхідними нижчі дози або менш часте їх застосування і понижене збільшення доз.
У разі попереднього лікування салуретиками, зокрема у хворих з хронічною серцевою недостатністю, підвищується ризик розвитку ортостатичної гіпотензії, тому перед початком лікування необхідно компенсувати втрату рідини і солей.
Перед дослідженням функції паращитовидних залоз еналаприл слід відмінити.
У разі розвитку ангіоневротичного набряку обличчя і шиї препарат слід відмінити і призначити антигістамінні засоби. Тяжкі випадки ангіоневротичного набряку язика, голосової щілини і/або гортані потребують екстреного застосування епінефрину і підтримки прохідності верхніх дихальних шляхів (інтубація, трахеотомія).
При хірургічних втручаннях у період лікування еналаприлом можливий розвиток артеріальної гіпотензії, яку слід коригувати введенням достатньої кількості рідини.
Не рекомендується призначати препарат хворим, які знаходяться на гемодіалізі із застосуванням поліакрилонітрильних мембран, перед застосуванням препаратів декстрану або проведенням специфічної десенсибілізації до отрути бджіл і ос, оскільки застосування еналаприлу може призвести до анафілактоїдних реакцій.
Пацієнтам, які приймають еналаприл, не слід вживати алкоголь через ризик розвитку артеріальної гіпотензії.
У процесі тривалої терапії показаний контроль картини периферичної крові (концентрації гемоглобіну, кількості еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів, підрахунок лейкоцитарної формули, визначення швидкості осідання еритроцитів).
Вплив на здатність керувати автомобілем, іншою технікою.
Необхідна обережність при керуванні транспортними засобами або виконанні іншої роботи, що вимагає підвищеної уваги, оскільки можливі запаморочення, особливо після прийому початкової дози препарату.
Індапамід
З обережністю призначають при цукровому діабеті у стадії декомпенсації, гіперурикемії (особливо що супроводжуються подагрою і уратним нефролітіазом).
Хворим, які приймають серцеві глікозиди, проносні засоби на фоні гіперальдостеронізму, а також особам похилого віку показаний регулярний контроль вмісту іонів K+ і креатиніну.
На фоні прийому індапаміду слід систематично контролювати концентрацію іонів K+, Na+, Mg2+ у плазмі крові (можуть розвинутись електролітні порушення), рH, концентрацію глюкози, сечової кислоти і залишкового азоту.
Найбільш ретельний контроль показаний щодо хворих на цироз печінки (особливо з набряками або асцитом - ризик розвитку метаболічного алкалозу, що посилює прояви печінкової енцефалопатії), ішемічну хворобу серця, із серцевою недостатністю, а також осіб похилого віку. До групи підвищеного ризику також належать хворі із збільшеним інтервалом QТ на електрокардіограмі (уродженим або набутим).
Перше вимірювання концентрації К+ у крові слід провести протягом першого тижня лікування. Гіперкальціємія на фоні прийому індапаміду може бути наслідком недіагностованого раніше гіперпаратиреозу.
У хворих на цукровий діабет потрібно контролювати рівень глюкози в крові, особливо за наявності гіпокаліємії.
Значна дегідратація може призвести до розвитку гострої ниркової недостатності (зниження клубочкової фільтрації). Хворим необхідно компенсувати втрату води і на початку лікування ретельно контролювати функцію нирок.
Індапамід може дати позитивний результат при проведенні допінг-контролю.
Хворим на артеріальну гіпертензію із гіпонатріємією (внаслідок прийому діуретиків) необхідно за 3 дні до початку прийому інгібіторів ангіотензин перетворюючого ферменту (еналаприлу) припинити прийом діуретиків (індапаміду), прийом індапаміду відновлюють дещо пізніше або їм призначають початково низькі дози інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту.
Похідні сульфанамідів можуть загострювати перебіг системного червоного вовчака (це необхідно мати на увазі при призначенні індапаміду).
Ефективність і безпека у дітей не встановлені.
Одночасне застосування енaлaприлу і індапаміду зумовлює посилення їх антигіпертензивного ефекту.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Еналаприл
Одночасне застосування еналаприлу з нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) може призвести до зниження гіпотензивного ефекту еналаприлу. Застосування разом з калійзберігаючими діуретиками (із спіронолактоном, тріамтереном, амілоридом), а також з калійвмісними препаратами підсилює ризик гіперкаліємії, із солями літію - до уповільнення виведення літію (показаний контроль концентрації літію в плазмі крові).
Еналаприл послаблює дію лікарських засобів, що містять теофілін.
Гіпотензивну дію еналаприлу підсилюють діуретики, бета-адреноблокатори, метилдопа, нітрати, блокатори "повільних" кальцієвих каналів, гідралазин, празозин.
Імунодепресанти, алопуринол, цитостатики підсилюють гематотоксичність. Препарати, що спричинюють пригнічення функції кісткового мозку, підвищують ризик розвитку нейтропенії і/або агранулоцитозу.
Індапамід
Салуретики, серцеві глікозиди, глюко- і мінералокортикоїди, тетракозактид, амфотерицин В (внутрішньовенно), проносні засоби підвищують ризик розвитку гіпокаліємії.
При одночасному прийомі з серцевими глікозидами підвищується ймовірність розвитку дигіталісної інтоксикації; з препаратами кальцію - гіперкальціємії; з метформіном - можливе посилення ацидозу.
Підвищує концентрацію іонів літію в плазмі крові (зниження виведення із сечею), літій справляє нефротоксичну дію.
Астемізол, еритроміцин внутрішньовенно, пентамідин, сультоприд, терфенадин, вінкамін, антиаритмічні препарати Iа класу (хінідин, дизопирамід) і III класу (аміодарон, бретиліум, соталол) можуть призвести до розвитку аритмії за типом "пірует".
Нестероїдні протизапальні препарати, глюкокортикостероїдні засоби, тетракозактид, симпатоміметики знижують гіпотензивний ефект, баклофен - підсилює. Комбінація з калійзберігаючими діуретиками може бути корисною для деяких хворих, однак при цьому повністю не виключається можливість розвитку гіпо- або гіперкаліємії, особливо у хворих на цукровий діабет і з нирковою недостатністю.
Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту збільшують ризик розвитку артеріальної гіпотензії і/або ниркової недостатності, особливо при наявному стенозі ниркової артерії.
Збільшує ризик розвитку порушень функції нирок при застосуванні йодовмісних контрастних засобів у високих дозах (зневоднення організму). Перед застосуванням йодовмісних контрастних речовин хворим необхідно відновити втрату рідини. Іміпрамінові (трициклічні) антидепресанти і антипсихотичні препарати підсилюють гіпотензивну дію і збільшують ризик розвитку ортостатичної гіпотензії.
Циклоспорин підвищує ризик розвитку гіперкреатинемії, гіперкаліємії.
Знижує ефект непрямих антикоагулянтів (похідних кумарину або індандіону) через підвищення концентрації факторів згортання внаслідок зменшення об'єму циркулюючої крові і підвищення їх продукції печінкою (може знадобитися корекція дози).
Посилює блокаду нервово-м'язової передачі, що розвивається під дією недеполяризуючих міорелаксантів.
Дає позитивну реакцію на допінг-контроль.
Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі 15-25 °С у захищеному від вологи і недоступному для дітей місці.
Термін придатності - 3 роки.
Умови відпуску. За рецептом.
Упаковка. Комбіупаковка: таблетки еналаприлу малеату по 10 мг № 15 (5*3) і таблетки, вкриті оболонкою, індапаміду по 2,5 мг № 15 (5*3): по 5 таблеток і 5 таблеток, вкритих оболонкою - у блістері; по 3 блістери у картонній упаковці.
Виробник. «Хемофарм» АД, Сербія.
Адреса. 26300, м. Вршац, Белградський шлях б/н, Источник
тел./факс: 381/13/812345.