ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЦЕЛЕБРЕКС

(CELEBREX)

Склад:

діюча речовина: celecoxib;

1 капсула містить 200 мг целекоксибу;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; натрію лаурилсульфат; повідон; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; желатин; титану діоксид (Е 171); шелак; етанол безводний; спирт ізопропіловий; спирт бутиловий; пропіленгліколь; аміаку розчин концентрований; заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Капсули.

Фармакотерапевтична група.

Протизапальні та антиревматичні засоби. Коксиби. Код АТС М01А Н01.

Клінічні характеристики.

Показання.

Целебрекс® застосовують для полегшення симптомів остеоартриту (ОА), ревматоїдного артриту (РА) та анкілозуючого спондиліту (АС).

Протипоказання.

Гіперчутливість до целекоксибу або до будь-якого іншого компонента препарату в анамнезі.

Відома гіперчутливість до сульфонамідів.

Активна пептична виразка або кровотеча шлунково-кишкового тракту.

Пацієнти з астмою, гострим ринітом, поліпами носа, ангіоневротичним набряком, кропив’янкою або іншими алергічними реакціями після прийому ацетилсаліцилової кислоти або нестероїдних протизапальних засобів (НПЗП), включаючи інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) в анамнезі.

Період вагітності або годування груддю.

Жінкам репродуктивного віку, що можуть завагітніти, які не застосовують ефективну контрацепцію.

Порушення функції печінки тяжкого ступеня (рівень альбуміну у сироватці крові
< 25 г/л або оцінка за шкалою Чайлд-П’ю ≥ 10).

Пацієнти зі встановленим кліренсом креатиніну < 30 мл/хв.

Запальні захворювання кишечнику.

Застійна серцева недостатність (клас II-IV за критеріями NYHA).

Діагностована ішемічна хвороба серця, облітеруючі захворювання периферичних артерій та/або цереброваскулярні захворювання.

Спосіб застосування та дози.

Оскільки ризик розвитку серцево-судинної патології при застосуванні целекоксибу може підвищуватися при збільшенні дози та тривалості лікування, слід у разі можливості застосовувати найменші ефективні дози протягом найкоротшого курсу лікування. Необхідно періодично оцінювати потребу пацієнта у полегшенні симптомів та реакцію на терапію, особливо у пацієнтів, хворих на остеоартрит.

Целебрекс можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Остеоартрит.

Зазвичай рекомендована добова доза становить 200 мг за 1 або 2 прийоми. У деяких пацієнтів у випадку недостатнього полегшення симптомів збільшення дози до
200 мг 2 рази на добу може підвищити ефективність препарату. Якщо протягом 2-х тижнів терапевтична ефективність не зростає, слід розглянути інші схеми лікування.

Ревматоїдний артрит.

Початкова рекомендована добова доза становить 200 мг, за 2 прийоми. При необхідності пізніше цю дозу можна збільшити до 200 мг 2 рази на добу. Якщо протягом 2-х тижнів терапевтична ефективність не зростає, слід розглянути інші схеми лікування.

Анкілозуючий спондиліт.

Рекомендована добова доза становить 200 мг за 1 або 2 прийоми. У деяких пацієнтів у випадку недостатнього полегшення симптомів збільшення дози до 400 мг за 1 або
2 прийоми може підвищити ефективність препарату. Якщо протягом 2-х тижнів терапевтична ефективність не зростає, слід розглянути інші схеми лікування.

Пацієнти літнього віку (> 65 років).

Як і у дорослих пацієнтів молодшого віку, лікування слід розпочинати з дози 200 мг на добу. При необхідності дозу можна збільшити до 200 мг 2 рази на добу.

Препарат слід призначати з особливою обережністю пацієнтам літнього віку з масою тіла менше 50 кг.

Порушення функції печінки.

У пацієнтів із діагностованими порушеннями функції печінки помірного ступеня та рівнем альбуміну у сироватці крові 25-35 г/л лікування слід розпочинати з половини рекомендованої дози. Досвід застосування препарату у таких пацієнтів обмежується застосуванням у пацієнтів з цирозом печінки.

Порушення функції нирок.

Досвід застосування целекоксибу пацієнтам із легкими або помірними порушеннями функції нирок обмежений, тому застосовувати препарат таким пацієнтам слід з обережністю.

Пацієнти зі зниженим метаболізмом CYP2С9.

Целекоксиб слід з обережністю застосовувати пацієнтам з відомим чи очікуваним зниженням активності CYP2С9, що базується на попередньому досвіді/анамнезі застосування інших субстратів CYP2С9, оскільки існує ризик розвитку дозозалежних побічних ефектів. Таким пацієнтам на початку лікування слід застосовувати половину найнижчої рекомендованої дози.

При необхідності призначення препарату у дозі 100 мг застосовують целекоксиб у відповідному дозуванні або лікарській формі.

Побічні реакції.

Побічні реакції, перелічені нижче в таблиці 1, наведені за системами органів і частотою виникнення та відображають інформацію, отриману з наступних джерел:

• Побічні реакції, про які повідомлялося у пацієнтів із остеоартритом та ревматоїдним артритом з частотою понад 0,01 % і частіше, ніж при застосуванні плацебо при застосуванні целекоксибу у дозах 100-800 мг у 12 контрольованих (за допомогою плацебо або препарату порівняння) клінічних досліджень тривалістю до 12 тижнів. У додаткових дослідженнях при застосуванні неселективних НПЗП як препаратів порівняння, приблизно 7400 пацієнтів із артритом застосовували целекоксиб у дозах до 800 мг, та з них приблизно 2300 пацієнтів застосовували целекоксиб протягом 1 року або довше. Побічні реакції, що спостерігалися при застосуванні целекоксибу у додаткових дослідженнях, були аналогічними побічним реакціям, наведеним в таблиці 1, що спостерігалися у пацієнтів з остеоартритом та ревматоїдним артритом.

• Побічні реакції, про розвиток яких повідомлялося частіше, ніж при застосуванні плацебо у довготривалих дослідженнях профілактики утворення поліпів тривалістю до 3 років (дослідження APC та PreSAP; див. розділ «Фармакодинаміка: Кардіоваскулярна безпека – тривалі дослідження за участю пацієнтів зі спорадичними аденоматозними поліпами») за участю пацієнтів, які застосовували целекоксиб у дозі 400 мг на добу.

• Побічні реакції, про які повідомлялось у вигляді спонтанних повідомлень у ході постмаркетингового спостереження протягом періоду, коли очікувана кількість пацієнтів, що застосовували целекоксиб у різних дозах, з різною тривалістю та за різними показаннями, склала понад 70 млн. осіб. Оскільки не всі побічні явища повідомлені власнику реєстраційного посвідчення та внесені до бази даних з безпеки, частоту виникнення цих реакцій достовірно визначити неможливо.

Побічні реакції у клінічних дослідженнях целекоксибу та протягом періоду спостереження (терміни, рекомендовані MedDRA)^1,2

Таблиця 1

Частота розвитку побічних реакцій
Дуже часто (≥1/10)	Часто (≥1/100 до < 1/10)	Нечасто (≥1/1000 до < 1/100)	Рідко (≥1/10000 до < 1/1000)	Частота невідома (постмаркетинговий досвід)3
Інфекції та інвазії
	Синусит, інфекції верхніх відділів дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів
З боку системи крові та лімфатичної системи
		Анемія	Лейкопенія, тромбоцитопенія	Панцитопенія
З боку імунної системи
	Загострення алергічних проявів			Серйозні алергічні реакції, анафілактичний шок, анафілаксія
З боку метаболізму та харчування
		Гіперкаліємія
Психічні розлади
	Безсоння	Тривога, депресія, стомленість	Сплутаність свідомості	Галюцинації
З боку нервової системи
	Запаморочення, гіпертонія	Парестезія, сонливість, церебральний інфаркт1	Атаксія, зміна смакових відчуттів	Головний біль, загострення епілепсії, асептичний менінгіт, агевзія, аносмія, внутрішньочерепний крововилив із летальним наслідком
З боку органа зору
		Нечіткість зору		Кон’юнктивіт, крововилив в око, оклюзія артерій або вен сітківки
З боку органа слуху та лабіринту
		Дзвін у вухах, гіпоакузія1
З боку серця
	Інфаркт міокарда1	Серцева недостатність, відчуття серцебиття (пальпітація), тахікардія		Аритмія
З боку судинної системи
Артеріальна гіпертензія1		Загострення артеріальної гіпертензії		Припливи, васкуліт, легенева емболія
З боку респіраторного тракту, органів грудної клітки та середостіння
	Фарингіт, риніт, кашель, диспное1			Бронхоспазм
З боку шлунково-кишкового тракту
	Біль у животі, діарея, диспепсія, метеоризм, блювання1, дисфагія1	Запор, відрижка, гастрит, стоматит, загострення запальних захворювань шлунково-кишкового тракту	Виразка дванадцятипалої кишки, виразка шлунка, виразка стравоходу, виразка кишечнику, виразка товстої кишки, перфорація кишечнику, езофагіт, мелена, панкреатит	Нудота, шлунково-кишкова кровотеча, коліт/загострення коліту
З боку гепатобіліарної системи
		Порушення функції печінки, підвищення АСТ та АЛТ	Підвищення рівнів ферментів печінки	Печінкова недостатність (іноді з летальним наслідком або  при якій виникає  необхідність у трансплантації печінки), фульмінантний гепатит (іноді з летальним наслідком), некроз печінки, гепатит, жовтяниця
З боку шкіри та підшкірної клітковини
	Висип, свербіж	Кропив’янка	Алопеція, фоточутливість	Екхімоз, бульозний висип, ексфоліативний дерматит, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, ангіоневротичний набряк, гострий генералізований екзантематозний пустульоз
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини
		Судоми ніг		Артралгія, міозит
З боку сечовидільної системи
		Підвищення рівня креатиніну, підвищення рівня азоту сечовини крові		Гостра ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит, гіпонатріємія
З боку репродуктивної системи та молочних залоз
				Порушення менструального циклу
Загальний стан та реакції у місці введення препарату
	Грипоподібні симптоми, периферичний набряк/ затримка рідини			Біль у грудині
1 Побічні явища, які спостерігалися у ході досліджень профілактики утворення поліпів за участю пацієнтів, які отримували целекоксиб у дозі 400 мг на добу у 2-х клінічних дослідженнях тривалістю до 3 років (дослідження APC та PreSAP). Стосовно досліджень профілактики утворення поліпів – перелічені тільки ті побічні явища, про які раніше повідомлялось у ході постмаркетингового спостереження, або які спостерігались набагато частіше, ніж у дослідженнях артриту.      2 Крім того, у ході досліджень профілактики утворення поліпів за участю пацієнтів, що застосовували целекоксиб у дозі 400 мг 2 рази на добу (2 клінічних дослідження тривалістю до 3 років (дослідження APC та PreSAP)) мали місце наступні раніше невідомі побічні реакції: Часто: стенокардія, синдром подразненого кишечнику, нефролітіаз, підвищення рівня креатиніну у крові, доброякісна гіперплазія простати, збільшення маси тіла. Нечасто: інфекції, спричинені бактеріями роду Helicobacter, оперізуючий лишай, бешиха, бронхопневмонія, лабіринтит, інфекції ясен, ліпома, плаваюче помутніння скловидного тіла, кон’юнктивальні геморагії, тромбоз глибоких вен, дисфонія, гемороїдальна кровотеча, часта дефекація, виразки ротової порожнини, алергічний дерматит, гангліоніт, ніктурія, вагінальна кровотеча, болючість молочних залоз, перелом нижньої кінцівки, підвищення рівня натрію у крові.      3 Побічні реакції, про які повідомлялось у вигляді спонтанних повідомлень у ході постмаркетингового спостереження протягом періоду, коли очікувана кількість пацієнтів, що застосовували целекоксиб у різних дозах, з різною тривалістю та за різними показаннями, склала понад 70 млн. осіб. В результаті частоту виникнення цих реакцій достовірно визначити неможливо. Для популяції, за якою спостерігали протягом постмаркетингового періоду, зазначались лише ті побічні реакції, що не були перелічені стосовно досліджень артриту або профілактики утворення поліпів.

У кінцевих даних (що були прийняті до уваги), отриманих у результаті досліджень APC та PreSAP за участю пацієнтів, які застосовували целекоксиб у дозі 400 мг на добу протягом періоду до 3 років (об’єднані дані з обох досліджень), коефіцієнт перевищення частоти розвитку інфаркту міокарда становив 7,6 явищ на 1000 пацієнтів (нечасто) відносно плацебо, та не спостерігалося коефіцієнта перевищення частоти розвитку інсульту (тип не уточнений) відносно плацебо.

Передозування.

Клінічний досвід виникнення передозування відсутній. У здорових добровольців призначення разової дози до 1200 мг або застосування багаторазових доз до 1200 мг
2 рази на добу протягом 9 днів не призводило до клінічно значущих побічних ефектів. У випадку можливого передозування необхідно провести комплекс відповідних симптоматичних заходів, наприклад, видалення вмісту шлунка, клінічне обстеження та, якщо необхідно, призначення симптоматичного лікування. У випадку можливого передозування слід надати відповідну підтримуючу медичну допомогу. Малоймовірно, що діаліз буде ефективним методом виведення препарату через високий рівень зв’язування целекоксибу з білками.

Застосування у період вагітності та годування груддю.

Клінічні дані щодо застосування препарату Целебрекс^® для лікування вагітних відсутні. Потенційний ризик для людини у період вагітності невідомий, але виключити його не можна. Целекоксиб, як і інші лікарські засоби, що інгібують синтез простагландинів, може пригнічувати скоротливу активність матки та викликати передчасне закриття артеріального протоку у плода у III триместрі вагітності.

Целекоксиб протипоказаний у період вагітності, а також жінкам, що можуть завагітніти, які не застосовують ефективну контрацепцію. Якщо жінка завагітніє протягом лікування, застосування препарату слід відмінити.

При застосуванні целекоксибу невеликою кількістю жінок у період годування груддю було виявлено, що швидкість проникнення целекоксибу у грудне молоко є дуже низькою.

На період лікування препаратом слід припинити годування груддю.

Діти.

Целебрекс®, капсули по 200 мг, не показаний для застосування дітям.

Особливості застосування.

У пацієнтів, які застосовували целекоксиб, спостерігалися ускладнення з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (ШКТ) (перфорації, виразки або кровотечі), у деяких випадках з летальним наслідком. Рекомендовано з обережністю застосовувати препарат пацієнтам, які при застосуванні НПЗП мають найвищий ризик розвитку ускладнень з боку ШКТ. До такої групи пацієнтів відносяться пацієнти літнього віку, пацієнти, які одночасно приймають будь-який інший НПЗП або ацетилсаліцилову кислоту, або пацієнти із такими захворюваннями ШКТ як виразка та шлунково-кишкова кровотеча в анамнезі.

Спостерігається подальше зростання ризику виникнення побічних ефектів целекоксибу з боку ШКТ (виразки або інші ускладнення) при одночасному застосуванні целекоксибу та ацетилсаліцилової кислоти (навіть у низьких дозах). У тривалих клінічних дослідженнях значуща відмінність у безпеці для ШКТ між селективними інгібіторами ЦОГ-2 + ацетилсаліцилова кислота порівняно з НПЗП + ацетилсаліцилова кислота не доведена.

Слід уникати одночасного застосування целекоксибу та НПЗП, за винятком ацетилсаліцилової кислоти.

У тривалих плацебо-контрольованих дослідженнях за участю пацієнтів зі спорадичними аденоматозними поліпами, які застосовували целекоксиб у дозах 200 мг
2 рази на добу або 400 мг 2 рази на добу, спостерігалася більша кількість серйозних серцево-судинних ускладнень, переважно інфаркту міокарда, порівняно з плацебо.

Оскільки ризики для серцево-судинної системи внаслідок прийому целекоксибу підвищуються зі збільшенням дози та тривалості лікування, при можливості слід застосовувати найкоротші курси терапії та мінімальні ефективні дози. Слід періодично оцінювати потребу пацієнта у полегшенні симптомів та реакцію на терапію, особливо у пацієнтів з остеоартритом.

Пацієнтам із наявністю значних факторів ризику розвитку серцево-судинних ускладнень (наприклад, пацієнтам з артеріальною гіпертензією, гіперліпідемією, цукровим діабетом та курцям) целекоксиб слід призначати тільки після ретельної оцінки співвідношення користь-ризик.

Селективні інгібітори ЦОГ-2 не заміняють ацетилсаліцилову кислоту у профілактиці серцево-судинних тромбоемболічних захворювань, оскільки вони не мають антиагрегантних властивостей. Тому не слід припиняти антиагрегантну терапію.

Як і при застосуванні інших препаратів, здатних пригнічувати синтез простагландинів, у пацієнтів, які застосовують целекоксиб, спостерігалася затримка рідини та набряки. Тому целекоксиб слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають в анамнезі серцеву недостатність, дисфункцію лівого шлуночка або артеріальну гіпертензію, а також пацієнтам з існуючими набряками будь-якої іншої етіології, оскільки інгібування простагландинів може призвести до погіршання функції нирок та затримки рідини. Також слід з обережністю призначати целекоксиб пацієнтам, які приймають діуретики або мають інші причини для розвитку гіповолемії.

Як і всі НПЗП, целекоксиб може призводити до розвитку артеріальної гіпертензії (АГ) чи погіршення перебігу вже існуючої АГ, а також сприяти зростанню частоти виникнення серцево-судинних ускладнень. Слід ретельно контролювати артеріальний тиск на початку застосування целекоксибу та протягом усього курсу лікування.

Порушення функції нирок або печінки, та особливо порушення функції серця з великою вірогідністю можуть розвиватися у пацієнтів літнього віку, тому під час лікування целекоксибом вони мають перебувати під постійним наглядом лікаря.

Целекоксиб, як і інші НПЗП, може токсично впливати на нирки. У клінічних дослідженнях із застосуванням целекоксибу було продемонстровано, що цей препарат впливав на нирки таким же чином, як і НПЗП порівняння. Пацієнти з порушеною функцією нирок, серцевою недостатністю, дисфункцією печінки, та пацієнти літнього віку належать до групи підвищеного ризику розвитку ниркової токсичності. Під час застосування целекоксибу стан таких пацієнтів слід постійно контролювати.

При застосуванні целекоксибу повідомлялося про деякі випадки тяжких печінкових реакцій, включаючи блискавичні гепатити (деякі з летальним наслідком), некроз печінки та печінкову недостатність (деякі з летальним наслідком або такі, що потребували трансплантації печінки). Серед випадків, про які повідомлялося раніше, більшість тяжких побічних реакцій з боку печінки розвивалися протягом 1-го місяця після початку застосування целекоксибу.

Якщо протягом лікування у пацієнта погіршиться функція будь-якої системи органів, зазначених вище, слід провести відповідні заходи та розглянути можливість припинення лікування целекоксибом.

Целекоксиб пригнічує CYP2D6, тому може знадобитися зниження дози препаратів, доза яких підбирається індивідуально та які метаболізуються за допомогою CYP2D6, хоча целекоксиб не є потужним інгібітором цього ферменту.

Пацієнтів із низьким рівнем метаболізму CYP2С9 слід лікувати з обережністю.

При застосуванні целекоксибу дуже рідко повідомлялося про серйозні реакції з боку шкіри (деякі з летальним наслідком), включаючи ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Найбільший ризик розвитку цих реакцій припадає  на  початковий  етап  лікування. Більшість таких випадків спостерігалася протягом 1-го місяця терапії. У пацієнтів, які застосовували целекоксиб повідомлялося про розвиток серйозних реакцій гіперчутливості (анафілактичний шок та ангіоневротичний набряк). Пацієнти з алергією на сульфонаміди або з алергічними реакціями на будь-який інший препарат в анамнезі мають вищий ризик розвитку серйозних побічних реакцій з боку шкіри або реакцій гіперчутливості. При перших проявах висипу на шкірі, ушкоджень слизової оболонки або інших проявах підвищеної чутливості застосування целекоксибу слід припинити.

Целекоксиб може маскувати гарячку та інші ознаки запалення.

У пацієнтів, які одночасно застосовують варфарин, спостерігалися випадки серйозної кровотечі. Целекоксиб разом із варфарином або іншими антикоагулянтами для перорального застосування слід застосовувати з обережністю.

Целебрекс®, капсули по 200 мг, містить лактозу (49,8 мг). Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та мальабсорбція глюкози-галактози, не можна застосовувати цей препарат.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Під час застосування целекоксибу при виникненні таких небажаних реакцій як запаморочення, вертиго або сонливість слід утримуватися від керування автотранспортом або від роботи з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії.

Слід ретельно контролювати антикоагулянтну активність у пацієнтів, які застосовують варфарин або інші антикоагулянти, протягом перших днів застосування целекоксибу або під час зміни його дози, оскільки ця категорія пацієнтів має підвищений ризик виникнення кровотечі. Тому пацієнтам, які застосовують пероральні антикоагулянти, слід ретельно перевіряти протромбіновий час та Міжнародне нормалізоване відношення (МНВ), зокрема протягом перших днів застосування целекоксибу або під час зміни його дози. Повідомлялося про кровотечі, асоційовані за збільшенням протромбінового часу (іноді летальні), особливо у пацієнтів літнього віку, а також у пацієнтів, які одночасно застосовують целекоксиб та варфарин.

НПЗП здатні знижувати ефект діуретиків та гіпотензивних засобів. Що стосується застосування НПЗП, ризик виникнення гострої ниркової недостатності, зазвичай оборотної, може підвищуватися у деяких пацієнтів із порушенням функції нирок (наприклад, у пацієнтів із дегідратацією або у пацієнтів літнього віку), при застосуванні комбінації НПЗП, включаючи целекоксиб, разом із інгібіторами АПФ або антагоністами рецептора ангіотензину II. Тому препарати в такій комбінації слід застосовувати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Пацієнти повинні мати адекватну гідратацію. Слід ретельно контролювати функцію нирок після початку застосування комбінації препаратів, та періодично проводити повторний контроль.

Протягом клінічного дослідження тривалістю 28 днів за участю пацієнтів із артеріальною гіпертензією I та II стадії, яка контролюється за допомогою лізиноприлу, застосування целекоксибу у дозі 200 мг 2 рази на добу не призводило до клінічно значущого підвищення середнього добового показника діастолічного або систолічного тиску при порівнянні з плацебо, що визначалося протягом добового амбулаторного моніторування артеріального тиску. Із пацієнтів, які застосовували целекоксиб у дозі
200 мг 2 рази на добу, 48 % були розцінені як несприйнятливі до лізиноприлу на останньому відвідуванні клініки (що визначалося як діастолічний тиск, виміряний за допомогою манжети, > 90 мм рт. ст., або підвищення діастолічного тиску, виміряного за допомогою манжети, на > 10 %  порівняно  з  початковим рівнем). У групі плацебо таких пацієнтів було 27 %, і ця різниця була статистично значущою.

Вважається, що одночасне застосування НПЗП та циклоспорину або такролімусу посилює нефротоксичний ефект останніх. При одночасному застосуванні целекоксибу та будь-якого з вищезазначених препаратів слід контролювати функцію нирок.

Целекоксиб можна застосовувати з низькими дозами ацетилсаліцилової кислоти, але він не заміщує останню у профілактиці серцево-судинних захворювань. Відповідно до інформації з клінічних досліджень, як і при застосуванні інших НПЗП, відзначався підвищений ризик утворення виразок або інших шлунково-кишкових ускладнень при одночасному застосуванні целекоксибу та низьких доз ацетилсаліцилової кислоти порівняно з монотерапією целекоксибом.

Фармакокінетичні взаємодії.

Вплив целекоксибу на інші препарати.

Целекоксиб є інгібітором CYP2D6. Протягом застосування целекоксибу плазмові концентрації субстрату CYP2D6 декстрометорфану підвищувалися на 136 %. При одночасному застосуванні целекоксибу та препаратів, які є субстратами цього ферменту можуть підвищуватися плазмові концентрації останніх. Прикладами препаратів, які метаболізуються за допомогою CYP2D6, є антидепресанти (трициклічні та інгібітори зворотного захоплення серотоніну), нейролептики, протиаритмічні засоби, тощо. На початку застосування целекоксибу, при підвищенні його дози, або при припиненні лікування може знадобитися зниження дози субстратів CYP2D6, що підбираються індивідуально.

Дослідження in vitro виявили потенціал целекоксибу пригнічувати каталізований CYP2C19 метаболізм. Клінічне значення цих даних невідоме. Прикладами препаратів, що метаболізуються за допомогою CYP2C19, є діазепам, циталопрам та іміпрамін.

У дослідженні взаємодії целекоксиб не виявляв клінічно значущого впливу на фармакокінетику пероральних контрацептивів (норетістерону 1 мг/етинілестрадіолу 35 мкг).

Целекоксиб не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику толбутаміду (субстрату CYP2C9) або глібенкламіду.

У пацієнтів із ревматоїдним артритом целекоксиб не мав статистично значущого впливу на фармакокінетику (плазмовий та нирковий кліренс) метотрексату (у дозі для лікування ревматичних захворювань). Проте при їх одночасному застосуванні слід проводити належний моніторинг токсичності, пов’язаної із застосуванням метотрексату.

У здорових добровольців одночасне застосування целекоксибу у дозі 200 мг 2 рази на добу та літію у дозі 450 мг 2 рази на добу призводило до підвищення значення
C_max літію у середньому на 16 %, а значення AUC – на 18 %. Тому на початку застосування целекоксибу або при його відміні слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів, які застосовують препарати літію.

Вплив інших препаратів на целекоксиб.

У пацієнтів із низьким рівнем метаболізму CYP2C9 та підвищеною системною експозицією целекоксибу одночасне застосування інгібіторів CYP2C9 може призвести до подальшого підвищення експозиції целекоксибу. Пацієнтам із низьким рівнем метаболізму CYP2C9 не слід застосовувати подібні комбінації.

Оскільки метаболізм целекоксибу відбувається, головним чином, за допомогою CYP2C9, пацієнтам, які застосовують флуконазол, слід призначати половину рекомендованої дози. Одночасне застосування целекоксибу у дозі 200 мг та флуконазолу (сильнодіючого інгібітору CYP2C9) у дозі 200 мг 1 раз на добу однократно, призводило до підвищення значення C_max целекоксибу у середньому на 60 %, а значення AUC целекоксибу – на 130 %. Одночасне застосування індукторів CYP2C9, таких як рифампіцин, карбамазепін та барбітурати, може знизити плазмові концентрації целекоксибу.

Впливу кетоконазолу або антацидних засобів на фармакокінетику целекоксибу не спостерігалося.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Целекоксиб є пероральним селективним інгібітором
циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) у клінічному діапазоні дозування (200-400 мг на добу). У здорових добровольців у цьому діапазоні дозування не спостерігалося статистично значущого пригнічення ЦОГ-1 (яке оцінювалося як пригнічення утворення тромбоксану B₂ [TxB₂] ex vivo).

Циклооксигеназа відповідає за утворення простагландинів. Ідентифіковано дві ізоформи – ЦОГ-1 та ЦОГ-2. ЦОГ-2 є ізоформою ензиму, що індукується імпульсом прозапалення та розглядається як основний фактор, що відповідає за синтез простаноїдних медіаторів болю, запалення та лихоманки. ЦОГ-2 також задіяна у процесах овуляції, імплантації та закриття артеріального протоку, регуляції функції нирок та центральної нервової системи (індукція лихоманки, відчуття болю, когнітивна функція). Також вона може брати участь у процесі загоєння виразок. ЦОГ-2 було ідентифіковано у тканинах навколо виразки шлунка у людини, але її значення для загоєння виразки не встановлено.

Відмінності у антиагрегантній активності між деякими НПЗП, що інгібують ЦОГ-1, та селективними інгібіторами ЦОГ-2 може мати клінічне значення для пацієнтів із ризиком виникнення тромбоемболічних реакцій. Селективні інгібітори ЦОГ-2 зменшують утворення системного (і тому, вірогідно, ендотеліального) простацикліну, не впливаючи на тромбоцитарний тромбоксан.

Целекоксиб являє собою діарилзаміщений піразол, хімічно подібним до інших неаріламінових сульфонамідів (наприклад, тіазидів, фуросеміду), але відрізняється від аріламінових сульфонамідів (наприклад, сульфаметоксазолу та інших сульфонамідних антибіотиків).

Після застосування високих доз целекоксибу спостерігався дозозалежний вплив на утворення TxB₂. Проте у здорових добровольців під час невеликих досліджень застосування багаторазових доз 600 мг 2 рази на день (втричі більше за максимальну рекомендовану дозу) целекоксиб не впливав на агрегацію тромбоцитів та час кровотечі порівняно з плацебо.

Для підтвердження ефективності та безпеки препарату при лікуванні остеоартриту, ревматоїдного артриту та анкілозуючого спондиліту були проведені декілька клінічних досліджень. Застосування целекоксибу для лікування запалення та болю при ОА коліна та кульшового суглоба оцінювалося приблизно у 4200 пацієнтів у дослідженнях, контрольованих плацебо та активним препаратом, тривалістю до 12 тижнів. Препарат також оцінювався для лікування запалення та болю при РА приблизно у 2100 пацієнтів у дослідженнях, контрольованих плацебо та активним препаратом, тривалістю до 24 тижнів. Добові дози целекоксибу 200-400 мг забезпечували знеболювання протягом 24 годин з моменту прийому препарату. Целекоксиб оцінювався щодо симптоматичного лікування анкілозуючого спондиліту у 896 пацієнтів у дослідженнях, контрольованих плацебо та активним препаратом, тривалістю до 12 тижнів. Целекоксиб у дозах 100 мг 2 рази на добу, 200 мг на добу, 200 мг 2 рази на добу та 400 мг на добу у цих дослідженнях продемонстрував значне полегшення болю, зниження загальної активності захворювання та покращення функціонування при анкілозуючому спондиліті.

Було проведено 5 рандомізованих подвійних сліпих контрольованих досліджень, що включали заплановане проведення ендоскопічного обстеження верхніх відділів ШКТ, за участю приблизно 4500 пацієнтів, у яких на початковому етапі не спостерігалося виразок (целекоксиб призначали у дозах 50-400 мг 2 рази на добу). У ендоскопічних дослідженнях тривалістю 12 тижнів застосування целекоксибу (у дозах 100-800 мг на добу) було асоційоване зі значно нижчим ризиком утворення виразок шлунка та дванадцятипалої кишки порівняно з напроксеном (1000 мг на добу) та ібупрофеном
(2400 мг на добу). Ці дані не узгоджувалися при порівнянні з диклофенаком (150 мг на добу). У 2-х дослідженнях тривалістю 12 тижнів відсоток пацієнтів, хворих на виразки шлунка та дванадцятипалої кишки, виявленими за допомогою ендоскопії, майже не відрізнявся від пацієнтів, які застосовували плацебо порівняно із пацієнтами, які застосовували целекоксиб у дозах 200 та 400 мг 2 рази на добу.

У проспективному довготривалому дослідженні результатів безпеки (тривалістю від 6 до 15 місяців, дослідження CLASS) 5800 пацієнтів із остеоартритом та 2200 пацієнтів з ревматоїдним артритом застосовували целекоксиб у дозі 400 мг 2 рази на добу (в 4 та
в 2 рази більше за дози, рекомендовані при ОА та РА, відповідно), ібупрофен у дозі 800 мг 3 рази на добу або диклофенак у дозі 75 мг 2 рази на добу (терапевтичні дози для обох препаратів). 22 % задіяних у дослідженні пацієнтів одночасно застосовували низькі дози ацетилсаліцилової кислоти (АСК) (£ 325 мг/добу), головним чином, для профілактики серцево-судинних захворювань. Целекоксиб майже не відрізнявся від ібупрофену або диклофенаку щодо виникнення ускладненої виразки, що визначалася як шлунково-кишкова кровотеча, перфорація або обструкція. Також для об’єднаної групи, яка застосовувала НПЗП, статистично значущої різниці розвитку ускладненої виразки не було (відносний ризик 0,77, ДІ 95 % 0,41-1,46, виходячи з усієї тривалості дослідження). Частота розвитку ускладнених та симптоматичних виразок була значно нижчою у групі, яка застосовувала целекоксиб, порівняно з групою, яка отримувала НПЗП (відносний ризик 0,66, ДІ 95 % 0,45-0,97).  У пацієнтів, які одночасно застосовували целекоксиб та низькі дози АСК, ускладнені виразки розвивалися у 4 рази частіше, порівняно з пацієнтами, які застосовували лише целекоксиб. Частота розвитку клінічно значущого зниження рівня гемоглобіну (> 20 г/л), підтвердженого повторними аналізами, була значно нижчою у пацієнтів, які застосовували целекоксиб, порівняно з групою, яка застосовувала НПЗП (відносний ризик 0,29, ДІ 95 % 0,17-0,48). При застосуванні целекоксибу нижча частота розвитку клінічно значущого зниження рівня гемоглобіну зберігалася як при одночасному застосуванні АСК, так і без неї.

У проспективному рандомізованому дослідженні безпеки тривалістю 24 тижні за участі  пацієнтів віком від 60 років або пацієнтів із гастродуоденальною виразкою (пацієнти, що застосовують АСК, не були включені)  процент  пацієнтів  зі  зниженим  рівнем  гемоглобіну (≥ 20 г/л) та /або гематокриту (≥ 10 %) встановленого чи підозрюваного шлунково-кишкового походження був нижчий при застосуванні целекоксибу по 200 мг 2 рази на добу (N=2238) ніж при застосуванні диклофенаку по
75 мг 2 рази на добу + омепразол 20 мг 1 раз на добу (N=2246) (0,2 % проти 1,1 % для встановленого ШКТ походження, р=0,004; 0,4 % проти 2,4 % для підозрюваного ШКТ походження, р=0,0001).

Рівень розвитку клінічно доведених ускладнень з боку ШКТ, таких як перфорація, обструкція, чи геморагія, був дуже низьким без різниці між групами лікування (4-5 на групу).

Серцево-судинна безпека – довготривалі дослідження за участю пацієнтів зі спорадичними аденоматозними поліпами.

Було проведено 2 дослідження застосування целекоксибу, в яких брали участь пацієнти зі спорадичними аденоматозними поліпами: дослідження APC (профілактика аденоми за допомогою целекоксибу) та PreSAP (профілактика утворення спонтанних аденоматозних поліпів). У дослідженні APC було зафіксоване дозозалежне підвищення частоти розвитку серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда або інсульту при застосуванні целекоксибу порівняно з плацебо протягом 3 років лікування. У дослідженні PreSAP не було продемонстровано статистично значущого підвищення ризику розвитку серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда або інсульту.

У дослідженні APC відносний ризик розвитку серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда або інсульту при застосуванні 400 мг целекоксибу 2 рази на добу порівняно з плацебо становив 3,4 (ДІ 95 % 1,4-8,5) та 2,8 (ДІ 95 % 1,1-7,2) при застосуванні 200 мг целекоксибу 2 рази на добу. Загальний рівень розвитку серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда або інсульту протягом періоду більше 3 років становив 3,0 %
(20/671 пацієнтів) та 2,5 % (17/685 пацієнтів) відповідно порівняно з 0,9 %
(6/679 пацієнтів) для плацебо. Підвищення значень для обох груп, які застосовували целекоксиб, порівняно з плацебо було, головним чином, обумовлено підвищеним рівнем розвитку інфаркту міокарда.

В дослідженні PreSAP відносний ризик серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда або інсульту при застосуванні 400 мг целекоксибу 1 раз на добу становив 1,2 (ДІ 95 % 0,6-2,4) порівняно з плацебо. Загальний рівень розвитку серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда або інсульту протягом періоду більше 3 років дорівнював 2,3 % (21/933 пацієнтів) при застосуванні целекоксибу та 1,9 % (12/628 пацієнтів ) для плацебо. Частота розвитку інфаркту міокарда становила 1,0 % (9/933 пацієнтів) при застосуванні 400 мг целекоксибу 1 раз на добу та 0,6 % (4/628 пацієнтів) при застосуванні плацебо.

Дані, отримані у результаті третього тривалого дослідження ADAPT (дослідження застосування протизапальних засобів для профілактики хвороби Альцгеймера), не показали значного підвищення серцево-судинного ризику при застосуванні 200 мг целекоксибу 2 рази на добу порівняно з плацебо. Відносний ризик розвитку серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда або інсульту при застосуванні 200 мг целекоксибу
2 рази на день становив 1,14 (ДІ 95 % 0,61-2,12) порівняно з плацебо. Частота розвитку інфаркту міокарда при застосуванні 200 мг целекоксибу 2 рази на добу становила 1,1 % (8/717 пацієнтів) та 1,2 % (13/1070 пацієнтів) при застосуванні плацебо.

Фармакокінетика.

Целекоксиб добре всмоктується; його концентрація у плазмі крові досягає максимального рівня приблизно через 2-3 години. Застосування препарату з їжею (із високим вмістом жирів) затримує його всмоктування приблизно на 1 год.

Целекоксиб виводиться головним чином за допомогою метаболізму. У незміненому стані з сечею виділяється менше 1 % дози. Індивідуальна варіабельність параметрів експозиції целекоксибу може відрізнятися у 10 разів. У терапевтичному діапазоні дозування целекоксиб демонструє незалежну від дози та часу фармакокінетику. Зв’язування з білками плазми крові становить близько 97 % при терапевтичній плазмовій концентрації, та препарат практично не зв’язується з еритроцитами. Період напіввиведення становить 8-12 годин. Рівноважна концентрація у плазмі крові досягається протягом 5 днів лікування. Фармакологічна активність властива вихідній лікарській речовині. Основні метаболіти, виявлені у кровообігу, не мають визначеної активності проти ЦОГ-1 та ЦОГ-2.

Целекоксиб головним чином метаболізується за участю цитохрому Р450 2C9. Його  метаболіти, ідентифіковані у плазмі крові людини (первинний спирт, відповідна карбонова кислота, кон’югат глюкуроніду) є неактивними щодо інгібування ЦОГ-1 та ЦОГ‑2.

Активність цитохрому Р450 2С9 в осіб із генетичним поліморфізмом, що призводить до зменшення ферментної активності, є зниженою, (наприклад, у осіб із гомозиготним поліморфізмом ферменту CYP2C9*3).

У фармакокінетичному дослідженні за участі здорових добровольців, генотипованих як CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, або CYP2C9*3/*3, при застосуванні целекоксибу у дозі 200 мг 1 раз на добу медіана C_max та AUC_0-24 целекоксибу на 7 день була майже у 4 та у 7 разів більша у пацієнтів, генотипованих як CYP2C9*3/*3, порівняно з іншими генотипами. У 3-х окремих дослідженнях застосування однократних доз за участю усього 5 пацієнтів, генотипованих як CYP2C9*3/*3, значення AUC_0-24 однократної дози майже у 3 рази перевищувало цей показник у пацієнтів із нормальним метаболізмом. Встановлено, що гомозигота *3/*3 генотипу серед різних етнічних груп зустрічається із частотою 0,3-1 %.

Целекоксиб слід застосувати із обережністю пацієнтам із відомою або очікуваною зниженою активністю CYP2С9 (що базується на попередньому досвіді застосування інших субстратів CYP2С9).

Клінічно значущих відмінностей фармакокінетичних параметрів целекоксибу між пацієнтами літнього віку, які належать до афроамериканців, та пацієнтами літнього віку європеоїдної раси виявлено не було.

Плазмові  концентрації  целекоксибу  майже  на  100 % підвищуються у жінок літнього віку (> 65 років).

Порівняно із пацієнтами з нормальною функцією печінки, у пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого ступеня значення C_max целекоксибу підвищується у середньому на 53 %, а значення AUC – на 26 %. У пацієнтів із порушеннями функції печінки помірного ступеня ці показники становлять 41 % та 146 % відповідно. Метаболічна здатність у пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого та помірного ступеня найкраще співвідносилася з їхніми показниками альбуміну. У пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого та помірного ступеня (із рівнем альбуміну у сироватці крові 25-35 г/л) лікування слід розпочинати з половини рекомендованої дози. Пацієнти з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня (сироватковий альбумін
< 25 г/л) не брали участь у дослідженнях, тому цій групі пацієнтів целекоксиб протипоказаний.

Досвід застосування целекоксибу пацієнтам із порушенням функції нирок незначний. Фармакокінетика целекоксибу не досліджувалася у пацієнтів із порушенням функції нирок, але малоймовірно, щоб вона суттєво змінювалася. Таким чином, лікувати пацієнтів із порушенням функції нирок слід з обережністю. Застосування препарату при тяжкому порушенні функції нирок протипоказане.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: непрозорі тверді желатинові капсули від білого до майже білого кольору з нанесеною золотими чорнилами лінією, що містить надписи білим кольором «200» на корпусі та «7767» на кришечці.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.

Упаковка. По 10 капсул у блістері, по 1 або 2 або 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник №1.

Пфайзер Фармасьютікалз Ел. Ел.Сі., США/

Pfizer Pharmaceuticals LLC, USA.

Місцезнаходження.

99 Жардінес Стріт, Кагуас, Пуерто-Ріко, 00725, США/

99 Jardines Street, Caguas, Puerto Rico, 00725, USA.

Виробник №2.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ, Німеччина/

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Germany.

Місцезнаходження.

Генріх-Мак-Штрассе 35, 89257, Іллертісcен, Німеччина/ Источник

Heinrich-Mack-Strasse 35, 89257, Illertissen, Germany.