ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЕРАКСИС
(ERAXIS®)
Склад:
діюча речовина: 1 флакон містить анідулафунгіну 100 мг;
допомiжнi речовини: фруктоза, маніт (Е 421), полісорбат 80, кислота винна.
Лікарська форма. Порошок для розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування.
Код АТС J02A X06.
Клінічні характеристики.
Показання.
Інвазивний кандидоз у дорослих пацієнтів, без нейтропенії.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до активної речовини або до інших компонентів препарату.
Підвищена чутливість до інших лікарських засобів класу ехінокандинів.
Спосіб застосування та дози.
Лікування Ераксисом має бути розпочате лікарем, досвідченим у лікуванні інвазивних грибкових інфекцій. Зразки для виділення грибкової культури мають бути відібрані до початку терапії. Терапія може бути розпочата до отримання результатів дослідження цих зразків та після отримання результатів, терапія може бути відповідно скоригована.
Інвазивний кандидоз у дорослих пацієнтів, без нейтропенії.
Ераксис застосовують внутрішньовенно крапельно. Ераксис не повинен застосовуватись у вигляді болюсної ін`єкції.
Лікування розпочинають з разової навантажувальної дози в перший день − 200 мг з наступним введенням 100 мг препарату щодня.
Тривалість лікування залежить від клінічної відповіді пацієнта на терапію. Загалом протигрибкова терапія має бути продовжена протягом щонайменше 14 днів після отримання лабораторних результатів що підтверджують відсутність грибів.
Перед тим, як використовувати препарат Ераксис він має бути відновлений водою для ін`єкцій до концентрації 3.33 мг/мл і потім розведений до концентрації 0.77 мг/мл відповідно до інструкцій наведених у розділі «Підготовка препарату до застосування».
Тривалість лікування.
Недостатньо даних щодо застосування препарату довше ніж 35 днів із дозуванням у 100 мг.
Пацієнти із нирковою та печінковою недостатністю.
Корекція дози препарату не потрібна для пацієнтів з помірним, середнім або тяжким ступенем недостатності печінки, для пацієнтів з будь-яким ступенем недостатності нирок, включаючи пацієнтів, які перебувають на діалізі. Ераксис може бути застосований, незалежно від часу проведення гемодіалізу.
Інші спеціальні групи
Коригування дози залежно від статі, маси тіла, етнічної приналежності, наявності ВІЛ-інфекції (без нейтропенії) або для пацієнтів літнього віку не потрібне.
Підготовка препарату до застосування. Ераксис повинен бути відновлений водою для ін`єкцій і потім розведений ТІЛЬКИ 0,9 % (9 мг/мл) розчином хлориду натрію для інфузій або 5 % (50 мг/мл) розчином глюкози для інфузій. Сумісність відновленого розчину препарату Ераксис з розчинами для внутрішньовенного застосування, та іншими лікарськими засобами, що вводять у вигляді в/в інфузії, окрім 9 мг/мл (0,9 %) розчину хлориду натрію для інфузій або 5 мг/мл (5 %) розчину глюкози для інфузій, не була вивчена.
Відновлення
Вміст кожного флакону відновлюють в асептичних умовах із 30 мл води для ін’єкцій, щоб забезпечити концентрацію 3,33 мг/мл. Час відновлення може тривати до 5 хв. Якщо після подальшого розведення у розчині визначаються видимі частинки або зміна кольору, розчин не застосовують.
Розведення та інфузія
Вміст флакону з відновленим розчином в асептичних умовах переносять в ємкість для внутрішньовенних інфузій, що містить або 0,9% розчин хлориду натрію, або 5% розчин глюкози для інфузій для забезпечення концентрації анідулафунгіну 0,77 мг/мл. Нижче наведена таблиця об’ємів, необхідних для кожної дози.
Вимоги розведення для застосування препарату Ераксис
| Доза |
Кількість одиниць упаковок |
Об’єм розчинника для відновлення |
Об’єм розчину для інфузіїА
|
Загальний об’єм готової інфузіїБ
|
Швидкість введення інфузії |
Мінімальна тривалість
інфузії |
| 100 мг |
1 |
30 мл |
100 мл |
130 мл |
1,4 мл/хв |
90 хв |
| 200 мг |
2 |
60 мл |
200 мл |
260 мл |
1,4 мл/хв |
180 хв |
А – або 0,9 % натрію хлориду для інфузій або 5 % глюкози для інфузій;
Б – концентрація інфузійного розчину 0,77 мг/мл.
Рекомендована швидкість інфузії - не вище 1,1 мг/хв, що еквівалентно 1,4 мл/хв для відновленого та розведеного згідно інструкцій, розчину. Випадки реакцій, пов'язаних із введенням інфузії анідулафунгіну, трапляються рідко, якщо швидкість введення не перевищує 1,1 мг/хв.
Препарати для парентерального введення повинні бути уважно оглянуті на предмет виявлення видимих твердих частинок і зміни кольору щоразу, коли це можливо. Якщо спостерігаються тверді частинки або зміна кольору, розчин не застосовують.
Побічні реакції.
Нижче наведені побічні реакції (MedDRA), що були пов'язані із застосуванням препарату. За класифікацією частоти побічних реакцій використовуються наступні категорії: дуже часті (≥1/10), часті (≥ 1/100 до <1/10), нечасті (≥1/1000 до <1/100), поодинокі (≥1/10000 до <1/1000), рідкісні (< 1/10000) та частота яких невідома (такі, частоту яких не можна оцінити з наявних даних)
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи. Часто: коагулопатія.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту. Часто: гіпокаліємія; рідко: гіперглікемія.
Порушення з боку нервової системи. Часто: судоми, головний біль.
Судинні порушення. Часто: припливи; рідко: артеріальна гіпертензія, почервоніння обличчя; частота невідома: артеріальна гіпотензія.
Порушення респіраторного тракту та медіастинальні порушення. Частота невідома: бронхоспазм, диспное.
Порушення з боку травного тракту. Часто: діарея, блювання, нудота; рідко: біль у верхній частині живота.
Порушення з боку гепатобіліарної системи. Часто: збільшення: АЛТ, лужної фосфатази в крові, АСТ, білірубіну в крові, гаммаглютамілтрансферази; рідко: холестаз.
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини. Часто: висипання, свербіж; рідко: кропив’янка.
Порушення з боку ниркової та сечовидільної системи. Часто: підвищення рівня креатиніну в крові.
Загальні порушення та порушення в місці введення. Рідко: біль у місці введення препарату.
Передозування.
У випадку передозування можуть з`явитися побічні реакції, що описані у розділі «побічні реакції».
Протягом клінічних випробувань повідомлялось про випадок необережного застосування навантажувальної разової дози анідулафунгіну 400 мг. При цьому не повідомлялось про клінічні прояви побічних ефектів. У дослідженні за участю 10 здорових добровольців, яким застосовували навантажувальну разову дозу 260 мг анідулафунгіну з наступним застосуванням 130 мг анідулафунгіну щодня не було виявлено токсичності яка потребує обмежувати дозу. У 3 пацієнтів з 10 спостерігалися минущі, безсимптомні підвищення рівня трансамінази (≤ у 3 рази від верхньої межи норми). Як і в будь-яких випадках передозування, використовуються загальні заходи лікування, що повинні здійснюватися за необхідності. Ераксис не діалізується.
Застосування у період вагiтностi або годування груддю.
Анідулафунгін не застосовують в період вагітності.
Дослідження на тваринах показало, що анідулафунгін виділяється у грудне молоко. Невідомо, чи потрапляє анідулафунгін у грудне молоко людини. При необхідності застосування Ераксису, припинити годування груддю.
Діти. Не застосовують у педіатричній практиці.
Особливості застосування.
Ераксис був вивчений головним чином у пацієнтів із кандидемією та лише у обмеженої кількості пацієнтів із ураженням глибоких тканин грибами роду Candida, або у пацієнтів із захворюваннями, що провокують абсцес.
На даний час ефективність препарату Ераксис у пацієнтів з нейтропенією та кандидемією та у пацієнтів з кандидозними інфекціями глибоких тканин або внутрішньочеревним абсцесом чи перитонітом, не вивчалась.
Клінічна ефективність препарату оцінювалась переважно у пацієнтів з інфекціями викликаними грибами С. albicans, що не хворіють на нейтропенію, та в меншій кількості у пацієнтів, інфікованих грибами, що не відносяться до С. albicans, – головним чином C. glabrata, C. parapsilosis та С. tropicalis. Клінічна ефективність препарату у пацієнтів з ендокардитом, остеомієлітом або менінгітом, що викликані грибами роду Candida, та у пацієнтів з встановленою інфекцією, викликаною C. Krusei не вивчалась.
Вплив на печінку
Спостерігалися підвищення рівнів ферментів печінки у здорових добровольців та пацієнтів, які лікувалися анідулафунгіном. Деякі пацієнти які мали серйозні основні захворювання, та одночасно з анідулафунгіном отримували численні лікарські засоби, мали місце клінічно значущі порушення з боку печінки. Повідомлялось про поодинокі випадки порушень функції печінки, гепатиту або печінкової недостатності. Пацієнти, у яких на фоні лікування анідулафунгіном спостерігається підвищення рівня печінкових ферментів, мають знаходитись під контролем для своєчасного виявлення ознак погіршення функції печінки та для оцінки ризику/користі продовження терапії анідулафунгіном
Реакції, пов’язані з інфузійним введенням препарату
Відмічено посилення реакцій, пов’язаних із інфузійним введенням препарату, при одночасному застосуванні з анестетиками. Слід проявляти обережність при спільному застосуванні анідулафунгіну та знеболювальних засобів.
Вміст фруктози
Цей лікарський засіб не слід приймати пацієнтам з рідкісними вродженими дефектами метаболізму фруктози.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Спеціальних досліджень щодо впливу препарату на здатність управляти автомобілем та іншими механізмами не проводилося, проте, слід брати до уваги інформацію, яка наведена у розділі «побічні реакції».
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Анідулафунгін не є клінічно значущою субстанцією, індуктором або інгібітором ізоферментів цитохрому Р450 (1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 3A). Слід зазначити, що дослідження in vitro не виключають повністю можливі взаємодії в умовах in vivo.
Проводилися дослідження взаємодії анідулафунгіну з іншими лікарськими засобами, які можуть призначатися одночасно із ним. При спільному застосуванні анідулафунгіну з циклоспорином, вориконазолом або такролімусом корекція дози жодного з цих лікарських засобів не рекомендується; при одночасному застосуванні препарату з амфотерицином В або рифампіцином немає необхідності в корекції дози анідулафунгіну.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Анідулафунгін – напівсинтетичний ехінокандин, ліпопептид, синтезований при ферментації продуктів Aspergillus nidulans. Анідулафунгін вибірково пригнічує синтазу 1,3-β-D глюкану – важливого фермента грибкової клітини, що відсутній у клітинах ссавців. Це призводить до порушення формування 1,3-β-D-глюкану, основного компонента стінки грибкової клітини. Анідулафунгін має фунгіцидну активність проти різних видів грибів роду Сandida й активність у ділянках активного росту клітин гіфів гриба Aspergillus fumigatus.
Активність in vitro
Анідулафунгін активний in vitro проти C.albicans, C.glabrata, C.parapsilosis, C.tropicalis.
Межі чутливості різних збудників для інгібіторів синтезу 1,3-β-D-глюкану не встановлені. Клінічна значущість цих результатів представлена нижче, у розділі, присвяченому даним клінічних досліджень.
Визначення мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) проводилось відповідно до методів М27, що були розроблені Інститутом клінічних та лабораторних стандартів (Clinical and Laboratory Standards Institute). Повідомлялось про ізоляти Candida зі зниженою чутливістю до ехінокандинів, в тому числі до анідулафунгіну, але клінічна значущість цього спостереження залишається на даний час невідомою.
Активність in vivo
При парентеральному введенні анідулафунгін був ефективний проти грибів Candida spp., що було продемонстровано на моделях імунокомпетентних та імуноскомпрометованих мишей та кролів. Застосування анідулафунгіну збільшувало виживанність у тварин, а також знижувало навантаження органів збудниками роду Candida при визначенні у період від 24 до 96 годин після останнього введення препарату.
Дані клінічних досліджень
Кандидемія та інші форми інвазивного кандидозу
Безпечність та ефективність анідулафунгіну були доведені у базовому, рандомізованому, подвійному-сліпому, багатоцентровому, багатонаціональному дослідженні ІІІ фази переважно у пацієнтів без нейтропенії, що були хворі на кандидемією, та у обмеженої кількості пацієнтів з інфекціями глибоких тканин, що були викликані грибами роду Candida, або із захворюваннями, що призводять до формування абсцесів. Пацієнти були рандомізовані для отримання або анідулафунгіну (у вигляді навантажувальної дози 200 мг внутрішньовенно з наступним щоденним внутрішньовенним введенням по 100 мг препарату), або флуконазолу (у вигляді навантажувальної дози 800 мг внутрішньовенно з наступним щоденним внутрішньовенним введенням по 400 мг препарату). Препарати вводили протягом щонайменше 14 днів та не більше 42 днів. Загальна відповідь на терапію (покращення клінічного стану пацієнтів та мікробіологічна ерадикація) в групі пацієнтів, які отримували анідулафунгін, була успішною в 75,6% (96/127) випадків, а у групі флуконазолу – 60,2% (71/118). Рівень смертності під час досліджуваного лікування в групі анідулафунгіна склав 7,9% (10/127), а в групі флуконазола 14,4% (17/118). Смертність, що виникла в результаті інфекції, викликаної грибами роду Candida в групі анідулафунгіну була 1,6% (2/127) та в групі флуконазолу - 4,2% (5/118).
Фармакокінетика
Загальні фармакокінетичні властивості
Фармакокінетика анідулафунгіну була описана у здорових добровольців, в особливих підгрупах та у хворих людей, які лікувалися анідулафунгіном. При цьому спостерігалася низька міжіндивідуальна варіабельність системної експозиції препарату (коефіцієнт варіації становив ~25%). Стан рівноважної концентрації був досягнутий в першу добу після застосування навантажувальної дози препарату (подвійної підтримуючої дози препарату).
Розподіл
Фармакокінетика анідулафунгіну характеризується коротким періодом напіврозпаду (0,5-1 год) та об’ємом розподілу величиною 30-50 л, що близький до загального об’єму рідини організму. Анідулафунгін у значній мірі (>99%) зв’язується з білками плазми крові людини. Спеціальних досліджень з вивчення розподілу анідулафунгіну в тканинах організму людини не проводилось. У зв’язку з цим на сьогоднішній день відсутня інформація щодо проникнення анідулафунгіну в спинномозкову рідину та/або через гематоенцефалічний бар’єр.
Біотрансформація
Печінковий метаболізм анідулафунгіну не спостерігався. Анідулафунгін не є клінічно значущим субстратом, індуктором або інгібітором ізоферментів цитохрому Р450. Малоймовірно, що анідулафунгін проявлятиме клінічно значущий вплив на метаболізм препаратів, які метаболізуються за участю ізоферментів цитохрому Р450.
При фізіологічних рівнях температури та рН анідулафунгін піддається повільному хімічному розпаду до пептидного сполучення з відкритим кільцем, що не має протигрибкової активності. В умовах in vitro період напіврозпаду анідулафунгіну у фізіологічних умовах становить приблизно 24 години. В умовах in vivo сполучення з відкритим кільцем згодом перетворюється до пептидних продуктів розпаду та виводиться з організму в основному за рахунок екскреції з жовчю.
Виведення
Кліренс анідулафунгіну становить близько 1 л/год. Основна фаза періоду напіввиведення анідулафунгіну становить приблизно 24 години, що відповідає більшій частині профілю «концентрація препарату в плазмі крові – час», а термінальна фаза періоду напіввиведення становить 40-50 годин, що відповідає термінальній, елімінаційній фазі цього профілю.
У клінічному дослідженні із застосуванням одноразової дози, мічений радіоактивним ізотопом (14С) анідулафунгін (~88 мг) вводили здоровим особам. Приблизно 30% введеної радіоактивної дози були виведені з фекаліями більше ніж через 9 днів, з яких менше 10% становив препарат у незміненому вигляді. З сечею виводилося менше 1% введеної дози радіоактивного препарату, що вказує на незначний нирковий кліренс. Через 6 днів після введення препарату концентрації анідулафунгіну упали нижче за нижню межу кількісного визначення. Через 8 тижнів після введення препарату в крові, сечі та фекаліях була виявлена незначна кількість радіоактивних сполук.
Лінійність
Анідулафунгін має лінійну фармакокінетику в широкому діапазоні доз (15-130 мг) при застосуванні препарату один раз на добу.
Особливі популяції
Пацієнти з грибковими інфекціями
Фармакокінетика анідулафунгіну у пацієнтів з грибковими інфекціями є подібною до тієї, що спостерігається у здорових людей, виходячи з результатів популяційних фармакокінетичних аналізів. При застосуванні препарату у добовій дозі 200/100 мг та при швидкості інфузії 1,1 мг/хв рівноважні максимальна (Сmax) та мінімальна (Сmin) концентрації можуть становити приблизно 7 та 3 мг/л відповідно, з середнім значенням рівноважної AUC приблизно 110 мг·год/л.
Маса тіла
Зміни фармакокінетики, що виникали через масу тіла, мали незначні клінічні прояви.
Стать
Концентрації анідулафунгіну в плазмі крові у здорових чоловіків та жінок були подібними. У дослідженнях багаторазових доз за участю пацієнтів кліренс препарату у чоловіків був дещо швидшим.
Пацієнти літнього віку
Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що середнє значення кліренсу було дещо відмінною у групі пацієнтів похилого віку (пацієнти віком ≥65 років; медіана кліренсу становить 1,07 л/год) у порівнянні із групою пацієнтів молодшого віку (пацієнти віком <65 років; медіана кліренсу становить 1,22 л/год), проте діапазон значень кліренсу в цих групах був подібним.
Етнічна приналежність
Фармакокінетика анідулафунгіну у представників європеоїдної раси, афроамериканців, азіатів та латиноамериканців була подібною.
ВІЛ-позитивні пацієнти
Незалежно від супутнього застосування антиретровірусної терапії корекція дози препарату у ВІЛ-позитивних пацієнтів без нейтропенії не потрібна.
Печінкова недостатність
Анідулафунгін не метаболізується у печінці. Фармакокінетика анідулафунгіну вивчалася у пацієнтів з печінковою недостатністю класів А, В і С за класифікацією Чайлда–Пью. Концентрації анідулафунгіну у пацієнтів з будь-яким ступенем печінкової недостатності не збільшувались. Хоча у пацієнтів з печінковою недостатністю класу С за класифікацією Чайлда–Пью спостерігалось невелике зменшення AUC, це зменшення було в межах діапазону рівнів AUC, отриманих при вивченні препарату у здорових осіб.
Ниркова недостатність
Анідулафунгін має незначний нирковий кліренс (<1%). У клінічному дослідженні за участю пацієнтів з легким, помірним та важким ступенем ниркової недостатності або із термінальною стадією ниркової недостатності (діаліз-залежні пацієнти) фармакокінетика анідулафунгіну у цих пацієнтів була подібною до тієї, що спостерігалась у осіб з нормальною нирковою функцією. Анідулафунгін не піддається діалізу і може призначатися незалежно від часу проведення гемодіалізу.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: від білого до майже білого кольору ліофілізований порошок у прозорому флаконі зі скла ємкістю 30 мл укупореним 20 мм пробкою сірого кольору та алюмінієвою пломбою із системою flip-off.
Несумісність. Ераксис не можна змішувати з іншими лікарськими засобами або розчинами окрім тих, що зазначені у розділі «Спосіб застосування та дози».
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати у холодильнику (2 - 8 ºC). Дозволяється зміна температури до 25 °С протягом
96 годин. Після зміни температурних умов зберігання порошок може бути повернений у холодильник.
Відновлений розчин.
Відновлений розчин можна зберігати при температурі до 25 °С протягом 24 годин.
Готовий розчин для інфузій.
Готовий розчин для інфузій можна зберігати при температурі до 25 °С протягом 48 годин. Також готовий розчин для інфузій можна зберігати замороженим (-20 °С) щонайменше
72 години.
Упаковка.
Порошок у флаконі. По 1 флакону в картонній упаковці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Фармація і Апджон Компані / Pharmacia & Upjohn Company.
Місцезнаходження. Источник
7000 Портедж Роуд, Каламазу, МІ 49001, США/7000 Portage Road, Kalamazoo, MI 49001, USA.