ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
НЕКСАВАР®
(NEXAVAR) ®
Склад:
діюча речовина: сорафеніб;
1 таблетка містить сорафенібу тозилату 274 мг (що відповідає 200 мг сорафенібу);
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, макрогол 3350, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).
Лікарська форма. Таблетка, вкрита плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Протипухлинний препарат, інгібітор протеїнкіназ.
Код АТС L01Х Е05.
Клінічні характеристики.
Показання.
Розповсюджений нирково-клітинний рак.
Нексавар призначається для лікування пацієнтів з прогресуючою формою нирково-клітинного раку, для яких попередня терапія інтерфероном -альфа чи інтерлейкіном- 2 виявилася неефективною.
Гепатоцелюлярна карцинома.
Нексавар є препаратом вибору для лікування гепатоцелюлярної карциноми.
Протипоказання.
Гіперчутливість до сорафенібу або до будь-якої із допоміжних речовин препарату.
Препарат протипоказаний при одночасному призначенні з карбоплатином та паклітакселом хворим з плоскоклітинним раком легенів.
Спосіб застосування та дози.
Лікування Нексаваром необхідно проводити під наглядом лікаря, який має досвід роботи з застосуванням протипухлинних препаратів.
Рекомендована добова доза сорафенібу становить 400 мг (2 таблетки по 200 мг) двічі на добу. Препарат приймати у проміжках між вживанням їжі або разом з нежирною їжею. Таблетки ковтають, запиваючи склянкою води.
Курс лікування повинен тривати так довго, як це допустимо клінічно. Лікування потрібно припинити в разі розвитку тяжких токсичних реакцій.
Розвиток можливих небажаних побічних реакцій може потребувати тимчасового припинення і/або зменшення дози сорафенібу. У разі необхідності дозу сорафенібу можна зменшити до 2 таблеток по 200 мг 1 раз на добу.
Рекомендації щодо зниження дози сорафенібу при розвитку шкірної токсичності (СТС- загальні критерії токсичності, розроблені Національним інститутом раку США)
| Ступінь шкірної токсичності |
Епізод |
Рекомендації щодо модифікації доз сорафенібу |
І ступінь
|
|
Лікування продовжувати із застосуванням симптоматичної терапії |
| ІІ ступінь |
Перший |
Одразу застосовувати симптоматичну терапію і розглядати питання про зниження дози сорафенібу до 400 мг на добу упродовж 28 днів.
У разі відсутності поліпшення, незважаючи на зниження дози, терапію сорафенібом призупинити щонайменше на 7 днів до зменшення проявів токсичності до І ступеня або їх зникнення.
При відновленні прийому препарату після перерви у лікуванні застосування сорафенібу починати з дози 400 мг на добу упродовж 28 днів. У разі токсичності І ступеня або при її відсутності через 28 днів збільшити дозу сорафенібу до повної.
|
| Другий або третій |
Як і при першому епізоді; проте при відновленні терапії препаратом зменшити дозу сорафенібу до 400 мг на добу на невизначений строк. |
| Четвертий |
Рішення про припинення терапії сорафенібом слід приймати, базуючись на клінічній оцінці та бажанні пацієнта. |
| ІІІ ступінь |
Перший |
Одразу призначити симптоматичну терапію і призупинити лікування сорафенібом щонайменше на 7 днів до зменшення проявів токсичності до І ступеня або їх зникнення.
При відновленні прийому препарату після перерви у лікуванні застосування сорафенібу починати з дози 400 мг на добу упродовж 28 днів. У разі токсичності І ступеня або при її відсутності через 28 днів підвищити дозу сорафенібу до повної.
|
| Другий |
Як і при першому епізоді; проте при відновленні терапії препаратом зменшити дозу сорафенібу до 400 мг на добу на невизначений строк. |
|
Третій |
Рішення про припинення терапії сорафенібом слід приймати, базуючись на клінічній оцінці та бажанні пацієнта. |
Пацієнти літнього віку (старше 65 років): корекція дози препарату не потрібна.
Також не потрібно коригувати дозу препарату залежно від статі та маси тіла пацієнта.
Хворі з печінковою недостатністю. У хворих із порушенням функції печінки класів А і B за класифікацією Чайлда-П’ю корекція дози препарату не потрібна. Застосування сорафенібу хворим із порушенням функції печінки класу C за класифікацією Чайлда-П’ю не вивчалося.
Хворі з нирковою недостатністю. При легких, середніх або тяжких порушеннях функції норок, що не потребують діалізу, корекція дози сорафенібу не потрібна. Даних щодо застосування сорафенібу хворим, які перебувають на гемодіалізі, немає.
Рекомендується проводити моніторинг водно-електролітного балансу у пацієнтів, які належать до групи ризику розвитку ниркової дисфункції.
Побічні реакції.
Серед серйозних побічних реакцій при застосуванні препарату зустрічались інфаркт/ішемія міокарда, гастроінтестинальні перфорації, медикаментозний гепатит, геморагії та підвищення артеріального тиску/гіпертензивний криз.
До найпоширеніших побічних реакцій при застосуванні препарату належали діарея, висипання, алопеція та долонно-підошовний синдром.
Зазначені нижче небажані явища, зареєстровані в ході багатоцентрових клінічних досліджень із застосуванням препарату, розподілені за частотою виникнення відповідно до такої градації: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідкісні (від ≥1/10000 до <1/1000), частота невідома (не можуть бути розраховані за даними, що є на даний момент). Побічні реакції за органами та системами зазначені в порядку зниження їх ступеня тяжкості.
Таблиця 1.
Побічні реакції, які були зареєстровані у принаймні 5 % пацієнтів в обох групах порівняння (дослідження 11213) при нирково-клітинній карциномі (НКК).
|
Нексавар® N=451
|
Плацебо N=451 |
| Органи та системи |
Побічні реакції |
всі
ступені |
ступінь 3 |
ступінь 4 |
всі
ступені |
ступінь 3 |
ступінь 4 |
|
Метаболічні та аліментарні порушення
|
Анорексія |
9 % |
<1 % |
0 % |
5 % |
<1 % |
0 % |
| Розлади нервової системи |
Головний біль |
6 % |
0 % |
0 % |
3% |
0% |
0% |
| Судинні порушення |
Артеріальна гіпертензія |
12 % |
2 % |
<1 % |
1 % |
<1 % |
0 % |
| Припливи |
6 % |
0 % |
0 % |
2 % |
0 % |
0 % |
| Розлади травного тракту |
Діарея |
38 % |
2 % |
0 % |
9 % |
<1 % |
0 % |
| Нудота |
16 % |
<1 % |
0 % |
12 % |
<1 % |
0 % |
| Блювання |
10 % |
<1 % |
0 % |
6 % |
<1 % |
0 % |
| Запор |
6 % |
0 % |
0 % |
3 % |
0 % |
0 % |
| Захворювання шкіри та придатків шкіри |
Висипання |
28 % |
<1 % |
0 % |
9 % |
<1 % |
0 % |
| Алопеція |
25 % |
<1 % |
0 % |
3 % |
0 % |
0 % |
| Долонно-підошовний синдром** |
19 % |
4 % |
0 % |
3 % |
0 % |
0 % |
| Свербіж |
17 % |
<1 % |
0 % |
4 % |
0 % |
0 % |
| Еритема |
15 % |
0 % |
0 % |
4 % |
0 % |
0 % |
| Сухість шкіри |
11 % |
0 % |
0 % |
2 % |
0 % |
0 % |
| Лущення шкіри |
7 % |
<1 % |
0 % |
2 % |
0 % |
0 % |
| Захворювання кістково-м’язової системи |
Арталгія |
6 % |
<1 % |
0 % |
3 % |
0 % |
0 % |
| Біль у кінцівках |
6 % |
<1 % |
0 % |
2 % |
0 % |
0 % |
| Розлади загального стану та з боку місця введення |
Втомлюваність |
15 % |
2 % |
0 % |
11 % |
<1 % |
0 % |
| Астенія |
9 % |
<1 % |
0 % |
4 % |
<1 % |
0 % |
Таблиця 2.
Побічні реакції, які були зареєстровані у принаймні 5 % пацієнтів в обох групах порівняння (дослідження 100554) при гепатоцелюлярній карциномі (ГЦК).
|
Нексавар® N= 297 |
Плацебо N= 302 |
| Органи та системи |
Побічна дія |
всі
ступені |
ступінь 3 |
ступінь 4 |
всі
ступені |
ступінь 3 |
ступінь 4 |
| Метаболічні та аліментарні порушення |
Анорексія |
11 % |
<1 % |
0 % |
3 % |
<1 % |
0 % |
| Розлади травного тракту |
Діарея |
39 % |
8 % |
0 % |
11 % |
2 % |
0 % |
| Нудота |
11 % |
<1 % |
0 % |
8 % |
1 % |
0 % |
| Абдомі-нальний біль |
7 % |
2 % |
0 % |
3 % |
<1 % |
0 % |
| Блювання |
5 % |
1 % |
0 % |
3 % |
<1 % |
0 % |
| Захворювання шкіри та придатків шкіри |
Долонно-підошво-
вий синдром** |
18 % |
7 % |
0 % |
2 % |
0 % |
0 % |
| Алопеція |
14 % |
0 % |
0 % |
2 % |
0 % |
0 % |
| Висипання |
11 % |
<1 % |
0 % |
8 % |
0 % |
0 % |
| Свербіж |
8 % |
0 % |
0 % |
7 % |
<1 % |
0 % |
| Сухість шкіри |
8 % |
0 % |
0 % |
4 % |
0 % |
0 % |
| Розлади загального стану та з боку місця введення |
Втомлюва-ність |
17 % |
2 % |
<1 % |
13 % |
3 % |
<1 % |
| Астенія |
6 % |
1 % |
<1 % |
2 % |
<1 % |
0 % |
| Показники |
Зниження маси тіла |
9 % |
2 % |
0 % |
<1 % |
0 % |
0 % |
| Розлади дихальної системи |
Охриплість |
5 % |
0 % |
0 % |
<1 % |
0 % |
0 % |
Таблиця 3.
Усі побічні реакції, зареєстровані у багатоцентрових клінічних дослідженнях
| Органи та системи |
Дуже часто
≥1/10 |
Часто
≥1/100 - <1/10 |
Нечасто
≥1/1000- <1/100 |
Рідко
≥1/10000 - <1/1000 |
Частота невідома |
| Інфекційні ускладнення та інвазії |
|
|
Фолікуліт,
інфекційні ускладнення |
|
|
| Захворювання системи кровотворення |
Лімфопенія |
Лейкопенія, нейтропенія,
анемія, тромбоцито-
пенія |
|
|
|
| Порушення імунної системи |
|
|
Реакції гіперчутливості (включаючи шкірні реакції та кропив’янку) |
|
Ангіоневро-тичний набряк, анафілактич-на реакція |
| Захворювання ендокринної системи |
|
|
Гіпотиреоїдизм,гіпер-тиреоїдизм |
|
|
| Метаболічні та аліментарні порушення |
Гіпо-фосфатемія |
Анорексія,
гіпо-кальціємія |
Гіпонатріємія,
дегідратація |
|
|
| Психічні розлади |
|
Депресія |
|
|
|
| Розлади нервової системи |
|
Периферич-на сенсорна нейропатія |
Оборотна постеріорна лейко-енцефалопатія* |
|
|
| Захворювання органів слуху |
|
Дзвін у вухах |
|
|
|
| Захворювання серця |
|
Застійна серцева недостат-ність*, ішемія та/чи інфаркт міокарда*
|
|
Подовження інтервалу QT |
|
| Васкулярні розлади |
Крововили-ви (включаючи гастроінте-стинальні кровотечі*, кровотечі дихального тракту* та церебральні крововили-ви *), артеріальна гіпертензія |
|
Гіпертонічний криз*
|
|
|
| Розлади дихальної системи |
|
Охриплість |
Ринорея, патологічні стани інтерстиціаль-ної тканини легень (пневмоніт, пневмоніт після опромінення, респіраторний дистрес, інтерстиціальна пневмонія, пульмоніт, запалення легень) |
|
|
| Розлади шлунково-кишкового тракту |
Діарея,
нудота,
блювання |
Запор, стоматит (включаючи сухість у роті та глосодинію), диспепсія, дисфагія |
Гастро-
езофагеальна рефлюксна хвороба, панкреатит,
гастрит,
перфорації травного тракту* |
|
|
| Захворювання печінки та жовчовивідних шляхів |
|
|
Підвищення рівня білірубіну та жовтяниця, холецистит, холангіт |
|
Медикамен-тозний гепатит** |
| Захворювання шкіри та придатків |
Висипання, алопеція, долонно-підошовнийсиндром**, еритема, свербіж |
Сухість шкіри, ексфоліа-тивний дерматит, акне, лущення шкіри |
Екзема, мультиформна еритема,
кератоакантома/плоскоклітин-ний рак шкіри
|
|
Променевий дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, лейкоцито-кластичний васкуліт, токсичний епідермаль-ний некроліз* |
| Захворювання кістково-м’язової системи |
|
Артралгія, міалгія |
|
|
Рабдоміоліз |
| Захворювання нирок та сечостатевої системи |
|
Ниркова недостат-ність |
|
|
|
| Захворювання репродуктив-ної системи та молочних залоз |
|
Еректильна дисфункція |
Гінекомастія |
|
|
| Розлади загального стану та з боку місця введення |
Втомлюва-ність, біль (біль у ротовій, черевній порожнині, кістках, ділянці пухлини та головний біль) |
Астенія, гарячка, грипоподібні захворюван-ня |
|
|
|
| Лабораторні показники |
Збільшення рівня ліпази та амілази |
Зниження маси тіла, транзиторне підвищення рівня трансаміназ |
Транзиторне підвищення рівня лужної фосфатази, відхилення від норми міжнародного нормалізова-ного відношення (МНВ), відхилення від норми рівня протромбіну |
|
|
* Побічні реакції, які можуть становити загрозу життю або призвести до летального наслідку. Такі явища є або нечастими, або рідкісними.
** Синдром долонно-підошовної еритродизестезії за MedDRA
Додаткова інформація щодо окремих побічних реакцій.
Застійна серцева недостатність. У ході клінічних досліджень застійна серцева недостат-ність відзначалася як побічне явище у 1,9 % пацієнтів, які отримували сорафеніб (N = 2276). Під час дослідження 11213 (НКК) небажані явища, пов’язані із застійною серцевою недостатністю, були зареєстровані у 1,7 % у пацієнтів, які отримували сорафеніб і 0,7 %, які отримували плацебо. У ході дослідження 100554 (ГЦК) у 0,99 % пацієнтів, які отримували сорафеніб, і у 1,1 %, які отримували плацебо, було зареєстровано це явище.
Два рандомізованих плацебо-контрольованих дослідження з порівняння безпеки та ефективності сорафенібу в комбінації з подвійною платиномісткою хіміотерапією (карбоплатин/паклітаксель чи гемцитабін/цисплатин) проти подвійної платіномісткої хіміотерапії окремо у пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів (НДКРЛ) стадії IIIB-IV, які раніше не отримували хіміотерапію, було припинено достроково. Профіль безпеки, загалом, відповідав такому, про який повідомлялося раніше. Однак більш висока летальність спостерігалася в підгрупі пацієнтів із плоскоклітинним раком легенів, які отримували сорафеніб у комбінації з подвійною платиномісткою хіміотерапією, порівняно з такою у пацієнтів, які отримували тільки подвійну платиномістку хіміотерапію (карбоплатин/паклітаксель: HR 1,81, 95 % СІ 1.19-2.74; гемцитабін/цисплатин: HR 1,22, 95 % СІ 0.82-1.80). Остаточної причини такого результату не встановлено.
Безпеку також оцінювали під час фази ΙΙ клінічного дослідження, що включало 638 пацієнтів, які отримували сорафеніб, включаючи 202 пацієнти з НКК, 137 пацієнтів з ГЦК та 299 пацієнтів з іншими формами раку. Побічними реакціями, пов’язаними з прийомом препарату, що зустрічалися найчастіше у даному дослідженні, були висипання (38 %), діарея (37 %), долонно-підошвові шкірні реакції (35 %), втомлюваність (33 %). Відповідні рівні CTC (версія 2.0) класу 3 та 4 побічних реакцій асоційованих з прийомом препарату у пацієнтів, які отримували сорафеніб, були 37 % та 3 % відповідно.
Вплив на репродуктивну функцію.
Результати досліджень на тваринах вказують на те, що сорафеніб може знижувати репродуктивну функцію у чоловіків та жінок.
Відхилення від норми лабораторних показників у пацієнтів з НКК (дослідження 11213)
Дуже часто повідомлялося про підвищення рівня ліпази та амілази. У ході дослідження 11213 підвищення рівня ліпази класу 3 або 4 за СТСАЕ відзначалося у 12 % пацієнтів у групі сорафенібу порівняно з 7 % у групі плацебо. Повідомлялося про збільшення рівня амілази у 1% пацієнтів у групі сорафенібу порівняно з 3 % у групі плацебо.
Клінічні симптоми панкреатиту були зареєстровані у 2 з 451 пацієнта, які отримували лікування сорафенібом (клас 4 за СТСАЕ) та у 1 з 451 пацієнта (клас 2 за СТСАЕ) у групі плацебо у дослідженні 1.
У деяких пацієнтів спостерігалися гіпофосфатемія, лімфопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, гіпокальціємія.
Відхилення від норми лабораторних показників у пацієнтів з ГЦК (дослідження 100554).
Підвищення рівня ліпази відзначалося у 40 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Нексавар®, порівняно з 37 % пацієнтів з групи плацебо. Підвищення рівня ліпази класу 3 або 4 за СТСАЕ спостерігалось у 9 % пацієнтів кожної групи. Підвищення рівня амілази відзначалося у 34 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Нексавар®, порівняно з 29 % пацієнтів із групи плацебо. Підвищення рівня амілази класу 3 або 4 за СТСАЕ спостерігалось у 2 % пацієнтів кожної групи. Багато випадків збільшення рівня ліпази та амілази були транзиторними, і у більшості випадків лікування препаратом Нексавар® не припиняли. Клінічні симптоми панкреатиту були зареєстровані у 1 з 297 пацієнтів, які отримували лікування сорафенібом (клас 2 за СТСАЕ).
У деяких пацієнтів спостерігалися гіпофосфатемія, підвищення активності печінкових трансаміназ, підвищення рівня білірубіну, гіпоальбумінемія, підвищення активності лужної фосфатази, підвищення МНВ, лімфопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, гіпокальціємія.
Передозування.
Лікування симптоматичне. Специфічної терапії при передозуванні сорафенібу не існує.
Найвища доза сорафенібу, що досліджувалась клінічно, становить 800 мг двічі на добу. До побічних реакцій, що спостерігалися при цій дозі, належали в основному діарея та шкірні реакції.
У разі підозри на передозування застосування сорафенібу слід призупинити та призначити симптоматичну терапію.
Застосування в період вагітності або годування груддю.
Не проводилося належних та добре контрольованих досліджень за участю жінок, які застосовували сорафеніб. Результати досліджень на тваринах вказують на репродуктивну токсичність, в тому числі розвиток вроджених вад. Як було продемонстровано у дослідженнях на щурах, сорафеніб та його метаболіти проходять через плацентарний бар’єр, і, як припускається, сорафеніб пригнічує ангіогенез у плода.
Слід вживати необхідних заходів для запобігання вагітності під час терапії сорафенібом. Жінок репродуктивного віку необхідно поінформувати про потенційний ризик для плода, що включає тяжкі вроджені вади (тератогенність), пригнічення розвитку та загибель плода (ембріотоксичність).
Сорафеніб не рекомендується застосовувати у період вагітності. Питання про призначення препарату вагітним жінкам може розглядатися лише за умови, коли потенційна користь від лікування переважає ризик для плода.
Упродовж терапії сорафенібом і як мінімум протягом 2-х тижнів після її завершення необхідно використовувати надійні методи контрацепції.
Невідомо, чи екскретується сорафеніб у грудне молоко. У ході досліджень на тваринах сорафеніб і/або його метаболіти екскретувалися у молоко. Оскільки багато лікарських засобів потрапляють у грудне молоко, а вплив сорафенібу на немовлят не вивчався, жінкам необхідно припинити годування груддю упродовж терапії сорафенібом.
Діти.
Безпека та ефективність призначення сорафенібу дітям не встановлені.
Особливості застосування.
Шкірні реакції.
Найчастішими небажаними реакціями при застосуванні сорафенібу були шкірні реакції в ділянці кінцівок (долонно-підошовний синдром) і висипання. У більшості випадків вони були І і ІІ ступеня тяжкості за СТС (загальними критеріями токсичності, розробленими Національним інститутом раку США) і з’являлися головним чином протягом перших шести тижнів лікування сорафенібом.
Для лікування шкірних токсичних реакцій можна застосовувати місцеву симптоматичну терапію. У разі необхідності тимчасово припиняють лікування і/або змінюють дози сорафенібу або, у тяжких чи персистуючих випадках шкірних реакцій, терапію сорафенібом відміняють.
Артеріальна гіпертензія.
У хворих, які одержували лікування сорафенібом, було зареєстровано підвищення частоти артеріальної гіпертензії. Артеріальна гіпертензія зазвичай носила легкий або помірний характер, спостерігалася на початку курсу лікування і піддавалася лікуванню стандартними антигіпертензивними препаратами. Під час лікування сорафенібом слід регулярно контролювати артеріальний тиск і, у разі необхідності, при підвищенні артеріального тиску призначати антигіпертензивну терапію. У випадках розвитку тяжкої або стійкої артеріальної гіпертензії або при появі гіпертонічних кризів, не зважаючи на проведення адекватної антигіпертензивної терапії, слід розглянути питання про припинення лікування сорафенібом.
Кровотечі.
Сорафеніб може призвести до збільшення ризику кровотеч. Тяжкі кровотечі виникають рідко. При появі будь-якої кровотечі, що вимагає медичного втручання, рекомендується розглянути питання про припинення лікування сорафенібом.
Призначення варфарину.
При сумісному призначенні варфарину і сорафенібу у деяких пацієнтів повідомлялося про рідкісні епізоди кровоточивості або підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). При сумісному призначенні варфарину і сорафенібу необхідно регулярно контролювати протромбіновий час, МНВ, спостерігати за клінічними епізодами кровотеч, якщо такі виникнуть.
Ускладнення при загоєнні ран.
Не проводилось окремих досліджень щодо впливу сорафенібу на загоєння ран. У разі проведення хірургічних втручань рекомендується тимчасове припинення терапії сорафенібом з позицій обережності. Кількість клінічних спостережень, що стосуються відновлення прийому сорафенібу після хірургічних втручань, незначна. Тому рішення про відновлення терапії препаратом після хірургічних втручань має ґрунтуватися на клінічній оцінці післяопераційного періоду.
Ішемія і/або інфаркт міокарда.
Під час дослідження 11213 частота розвитку пов’язаних з лікуванням випадків ішемії/інфаркту міокарда була вищою у групі, яка отримувала терапію сорафенібом
(4,9 %), порівняно з такою у групі плацебо (0,4 %). Під час дослідження 100554 частота розвитку пов’язаних з лікуванням випадків ішемії/інфаркту міокарда становила 2,7 % у пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом, порівняно з 1,3 % у групі плацебо. Пацієнти з гострим коронарним синдромом або нещодавно перенесеним інфарктом міокарда були виключені з цих досліджень. При виникненні ішемії і/або інфаркту міокарда слід тимчасово або остаточно припинити терапію сорафенібом.
Подовження інтервалу QT.
Нексавар® може спричиняти подовження інтервалу QT/QTc, що може бути причиною підвищеного ризику шлуночкових аритмій. Слід призначати Нексавар® з особливою обережністю пацієнтам з подовженням QTc або таким, які мають схильність до цього, наприклад пацієнтам з вродженими синдром подовженого QT, пацієнтам, які отримували високі кумулятивні дози антрациклінів, пацієнтам, які приймають певні антиаритмічні препарати або інші лікарські препарати, що призводять до продовження QT, і пацієнти з електролітними порушеннями, такими як гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпомагніємія. При призначенні Нексавару® таким пацієнтам необхідно проводити періодичний контроль електрокардіограми та рівнів електролітів плазми крові (магній, калій, кальцій).
Перфорації травного тракту.
Про розвиток перфорацій шлунково-кишкового тракту повідомлялось у менш ніж 1 % пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом. У деяких випадках вони не були пов’язані з наявністю внутрішньочеревної пухлини. При появі перфорацій терапію сорафенібом слід припинити.
Печінкова недостатність.
Застосування сорафенібу хворим із печінковою недостатністю класу C (тяжкого ступеня) за класифікацією Чайлда-П’ю не вивчалося. Оскільки сорафеніб виводиться з організму головним чином через печінку, у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня експозиція препарату може збільшуватись.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Не проводилося вивчення впливу сорафенібу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Про випадки впливу сорафенібу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не повідомлялося.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Шлях UGT1A1. Рекомендується з обережністю призначати сорафеніб разом з препаратами, які метаболізуються/виводяться переважно за участю UGT1A1 (наприклад з іринотеканом).
Доцетаксел. Супутнє призначення доцетакселу (75 або 100 мг/м2 один раз на добу упродовж 21 дня) з сорафенібом (200 або 400 мг двічі на добу упродовж 19 днів з
21-денного курсу лікування, початок прийому – другий день курсу), що застосовувався з 3-денною перервою у застосуванні під час прийому доцетакселу, зумовило підвищення AUC доцетакселу на 36-80 % та зростання його максимальної плазмової концентрації Сmax на 16-32 %. Рекомендується з обережністю призначати сорафеніб разом з доцетакселом.
Індуктори CYP3A4. Безперервне супутнє застосування сорафенібу та рифампіцину зумовило зниження AUC сорафенібу в середньому на 37 %. Інші препарати, що індукують активність CYP3A4 (наприклад фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, дексаметазон і препарати, що містять екстракт трави звіробою) можуть збільшувати метаболізм сорафенібу і таким чином знижувати його концентрацію в організмі.
Інгібітори CYP3A4. Кетоконазол, потужний інгібітор CYP3A4, що вводився один раз на добу упродовж 7 днів здоровим добровольцям чоловічої статі, не змінював середній показник AUC після одноразової дози 50 мг сорафенібу. Зважаючи на це, клінічні фармакокінетичні взаємодії сорафенібу з інгібіторами цитохрому CYP3A4 маловірогідні.
Субстрати CYP2C9. Можливий вплив сорафенібу на варфарин, субстрат CYP2C9, оцінювався у пацієнтів, які отримували лікування сорафенібом, порівняно з пацієнтами, які застосовували плацебо. Одночасний прийом сорафенібу і варфарину не призвів до зміни середніх значень протромбінового часу/міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) порівняно з плацебо. Проте рекомендується регулярне визначення МНВ всім хворим, які одержують комбіновану терапію варфарином і сорафенібом.
Субстрати специфічних ізоферментів із групи цитохрому P450. Супутнє призначення мідазоламу, декстраметаморфану чи омепразолу, які є субстратами CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, протягом 4 тижнів лікування сорафенібом не вплинуло на експозицію цих препаратів. Отже, сорафеніб не інгібує і не індукує ізоферменти з групи цитохрому P450. В ході окремих досліджень супутнє призначення сорафенібу з паклітакселом призводило до збільшення (замість зниження) експозиції 6-ОН паклітакселу (активного метаболіту паклітакселу, що утворюється за участю CYP2C8). Такі дані свідчать, що сорафеніб може не бути in vivo інгібітором CYP2C8. У ході інших клінічних досліджень супутнє призначення сорафенібу з циклофосфамідом призводило до незначного зменшення експозиції циклофосфаміду при цьому не було виявлено зменшення системної експозиції 4-ОН циклофосфаміду, (активного метаболіту циклофосфаміду, що утворюється переважно за участю CYP2В6). Такі дані свідчать, що сорафеніб може не бути in vivo інгібітором CYP2В6.
Комбінація з іншими антинеопластичними засобами. Під час клінічних досліджень сорафеніб застосовували разом з низкою різних антинеопластичних засобів, включаючи гемцитабін, цисплатин, оксаліплатин, паклітаксель, карбоплатин, капецитабін, доксорубіцин, доксетаксель, іринотекан, циклофосфамід у стандартному режимі дозування. Сорафеніб не має клінічно значимого ефекту на фармакокінетику гемцитабіну, цисплатину, карбоплатину, оксаліплатину, циклофосфаміду.
Паклітаксел/карбоплатин. Призначення паклітакселу (225 мг/м2) та карбоплатину (AUC=6) з сорафенібом (≤400 мг 2 рази на добу), що проводили з триденною перервою у застосуванні сорафенібу під час прийому паклітакселу/карбоплатіну, не призводило до значних змін фармакокінетики паклітакселу.
Одночасне призначення паклітакселу (225 мг/м2, 1 раз на три тижні) та карбоплатину (AUC=6) з сорафенібом (400 мг 2 рази на добу без перерви в застосуванні сорафенібу) призводило до 47 % збільшення експозиції сорафенібу, 29 % збільшення експозиції паклітакселу та 50 % підвищення експозиції 6-ОН паклітакселу. Фармакокінетика карбоплатину змін не зазнала.
Ці дані показують, що немає необхідності у корекції доз паклітакселу, карбоплатину та сорафенібу при їх одночасному призначенні за умови триденної перерви у застосуванні сорафенібу. Клінічне значення збільшення експозиції сорафенібу та паклітакселу при їх одночасному призначенні без триденної перерви у застосуванні сорафенібу на даний момент невідоме.
Капецитабін. Одночасне призначення капецитабіну (750-1050 мг/ м2 2 рази на добу з 1-го по 14-й день кожен 21 день) та сорафенібу (200 мг чи 400 мг 2 рази на добу, тривалий безперервний прийом) не призводило до значних змін в експозиції сорафенібу, але реєструвалося 15-50 % збільшення експозиції капецитабіну та 0-52 % збільшення експозиції 5-FU. Клінічне значення такого незначного/помірного збільшення експозиції капецитабіну та 5-FU при їх одночасному призначенні з сорафенібом на даний момент невідоме.
Доксорубіцин/іринотекан. Одночасне призначення сорафенібу і доксорубіцину призводить до збільшення AUC доксорубіцину на 21 %. При одночасному призначенні сорафенібу та іринотекану, активний метаболіт якого SN-38 у подальшому метаболізується за участю UGT1A1, відзначалося збільшення AUC SN-38 на 67‑120 % і збільшення AUC іринотекану на 26-42 %. Клінічне значення даних спостережень остаточно не з’ясоване.
Неоміцин.
Одночасне призначення неоміцину (несистемного антимікробного лікарського засобу для ерадикації флори травного тракту) може впливати на метаболізм сорафенібу в кишечнику та печінці, що може бути причиною зниження біодоступності сорафенібу. У здорових добровольців, яким проводили лікування неоміцином протягом 5 днів, середня біодоступність сорафенібу зменшилась до 54 %. Клінічне значення цих даних не з’ясоване. Вплив інших антибіотиків не був вивчений, проте він буде залежати від здатності цих лікарських засобів знижувати активність глюкуронідази.
Інгібітори протонної помпи
Омепразол
Одночасне призначення омепразолу не впливає на фармакокінетику сорафенібу. Немає потреби в корекції дози сорафенібу.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Сорафеніб є інгібітором низки ферментів із групи кіназ, що знижує проліферацію пухлинних клітин in vitro.
Доведено, що сорафеніб інгібує численні внутрішньоклітинні кінази (c-CRAF, BRAF та мутовану BRAF) та кінази клітинної поверхні (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 і PDGFR-β). Кілька з цих кіназ беруть участь у передачі сигналу пухлинним клітинам, в ангіогенезі та апоптозі. Сорафеніб пригнічує ріст пухлини людської гепатоцелюлярної карциноми та нирково-клітинного раку та низки інших людських пухлинних ксенотрансплантантів у мишей з видаленим тимусом. На моделях людської гепатоцелюлярної карциноми та нирково-клітинного раку відзначалося зменшення ангіогенезу в пухлинній тканині та зростання апоптозу пухлинних клітин. Крім того, на моделі людської гепатоцелюлярної карциноми спостерігалося зменшення передачі сигналу пухлинним клітинам.
Фармакокінетика.
Після прийому таблеток сорафенібу його середня відносна біодоступність становить 38-49 %.
Період напіввиведення сорафенібу становить приблизно 25-48 годин. Багаторазове застосування сорафенібу упродовж 7 діб порівняно з одноразовим прийомом призводить до збільшення його накопичення у 2,5 - 7 разів.
Рівноважні концентрації сорафенібу в плазмі крові досягаються у межах 7 діб його застосування, при цьому відношення пікової концентрації до найнижчої концентрації становить менше 2.
Всмоктування і розподіл
Після перорального прийому пікові концентрації сорафенібу в плазмі крові досягаються приблизно через 3 години. При застосуванні препарату разом з їжею, що містить помірну кількість жирів, біодоступність препарату близька до такої, як при прийомі натще. Застосування сорафенібу разом з їжею, що містить велику кількість жирів, знижує його біодоступність на 29 % порівняно з прийомом натще.
Середня Сmax і AUC збільшуються менш ніж пропорційно при дозах понад 400 мг, які застосовують перорально двічі на добу.
Зв’язування з білками плазми in vitro становить 99,5 %.
Метаболізм та елімінація.
Сорафеніб переважно підлягає окислювальному метаболізму у печінці за участю CYP3A4 і глюкуронізації за участю UGT1A9.
Кон’югати сорафенібу можуть розщеплюватися в шлунково-кишковому тракті за рахунок глюкуронідазної бактеріальної активності, що в подальшому сприяє реабсорбції утвореного некон’югованого препарату. Одночасне призначення з сорафенібом неоміцину знижує активність цього процесу, зменшуючи середню біодоступність сорафенібу на
54 %.
Після перорального застосування розчину сорафенібу в дозі 100 мг 96 % дози виводилося упродовж 14 днів, причому 77 % дози екскретувалося з випорожненнями, а 19 % - із сечею у вигляді глюкуронідованих метаболітів. Немодифікований сорафеніб, що становив 51 % дози, був виявлений у випорожненнях, а не у сечі.
Дослідження інгібування ферментів.
Результати досліджень на мікросомах людської печінки свідчать про те, що сорафеніб є конкурентним інгібітором CYP2С19, CYP2D6 і CYP3А4. Однак одночасне призначення мідазоламу, декстраметаморфану та омепразолу, які є субстратами цитохромних CYP3А4, CYP2D6 та CYP2С19 відповідно, з сорафенібом протягом 4 тижнів не змінювало експозицію цих препаратів. Таким чином показано, що сорафеніб не є ні інгібітором, ні індуктором цих ізоферментів цитохрому Р450.
In vitro виявлено, що сорафеніб інгібує глюкуронізацію за участю UGT1A1 (Ki=1µM) та UGT1A9 (Ki=2µM). Одночасне призначеня сорафенібу з іринотеканом, чиїм активним метаболітом є SN-38 і який в подальшому метаболізується шляхом UGT1A1, призводить до 67-120 % збільшення в AUC SN-38. Отже, системна експозиція субстратів UGT1A1 та UGT1A9 може збільшуватися при паралельному призначенні з сорафенібом.
Сорафеніб інгібує CYP2В6 і CYP2С8 in vitro, при цьому показник Кі становить 6 і 1-2 µМ відповідно. Одночасне призначення сорафенібу з паклітакселом призводило до збільшення, проти очікуваного зменшення, в експозиції 6-ОН паклітакселу, активного метаболіту паклітакселу, що формується CYP2С8. Ці дані свідчать, що сорафеніб може не бути in vivo інгібітором CYP2С8. Одночасне призначення сорафенібу з циклоспорином призводить до незначного зменшення експозиції циклофосфаміду, при цьому не відбувалося зниження системної експозиції 4-ОН циклофосфаміду, активного метаболіту циклофосфаміду, що первинно утворюється CYP2В6. Ці дані свідчать, що сорафеніб може не бути інгібітором CYP2В6.
Результати досліджень на мікросомах людської печінки свідчать про те, що сорафеніб є конкурентним інгібітором CYP2С9 з Кі 7-8 µМ. Можливий вплив сорафенібу на CYP2С9 було показано у пацієнтів, які отримували сорафеніб або плацебо в комбінації з варфарином. Середні значення відхилення від початкової величини для протромбінового часу міжнародних нормалізованих відношень (МНВ) не були вищими у пацієнтів, які отримували сорафеніб, порівняно з таким у пацієнтів, які приймали плацебо, що свідчить про те, що сорафеніб, ймовірно, не є in vivo інгібітором CYP2С9.
Вплив на інгібітори CYP3А4. Кетаконазол (400 мг), потужний інгібітор CYP3A4, що вводився один раз на добу упродовж 7 днів здоровим добровольцям чоловічої статі, не змінював середній показник AUC після одноразової дози 50 мг сорафенібу. Зважаючи на це, клінічні фармакокінетичні взаємодії сорафенібу з інгібіторами цитохрому CYP3A4 маловірогідні.
Вплив на індуктори CYP. Активність CYP1A2 та CYP3A4 не змінювалась після лікування культури гепатоцитів людини сорафенібом. Таким чином, було показано, що сорафеніб з низькою вірогідністю може бути індуктором CYP1A2 та CYP3A4. Однак безперервне супутнє застосування сорафенібу та рифампіцину зумовило зниження AUC сорафенібу в середньому на 37 %. Інші препарати, що індукують активність CYP3A4 (наприклад фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, дексаметазон і препарати, що містять екстракт трави звіробою), можуть збільшувати метаболізм сорафенібу і, таким чином, знижувати його концентрацію в організмі.
Комбінація з іншими антинеопластичними препаратами, антибактеріальними препаратами. (Див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Фармакокінетика в особливих популяціях
Хворі літнього віку (віком від 65 років). Аналіз демографічних даних свідчить про те, що немає потреби у корекції дози препарату залежно від віку або статі.
Діти. Даних щодо фармакокінетики препарату у хворих дітей немає.
Хворі з печінковою недостатністю. Сорафеніб виводиться з організму печінкою.
У хворих на гепатоцелюлярну карциному з легким (клас А за класифікацією Чайлда-П’ю) або помірним (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю) порушенням функції печінки, показники експозиції знаходилися у тих же межах, що і у хворих з нормальною функцією печінки. Фармакокінетика сорафенібу в пацієнтів з легким (клас А за класифікацією Чайлда-П’ю) або помірним (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю) порушенням функції печінки без гепатоцелюлярної карциноми була схожа з фармакокінетикою у здорових добровольців. Фармакокінетика сорафенібу у хворих з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) не вивчалася.
Ниркова недостатність. У ході досліджень із клінічної фармакології фармакокінетика сорафенібу оцінювалась після застосування одноразової дози 400 мг пацієнтам з нормальною функцією нирок та хворим із порушенням функції нирок легкого (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв), середнього (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) або тяжкого (кліренс креатиніну <30 мл/хв) ступеня, що не потребували діалізу. Не відзначалося стійкого впливу експозиції сорафенібу на функцію нирок. При легких, середніх або тяжких порушеннях функції нирок, що не потребують діалізу, корекція дози сорафенібу не потрібна.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки червоного кольору, з одного боку таблетки з маркуванням у вигляді байєрівського хреста, з іншого боку – цифра 200.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 25 °С в недоступному для дітей місці.
Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.
Упаковка.
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 200 мг. По 28 таблеток у блістері. По 4 блістери в картонній пачці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Байєр Фарма АГ, Німеччина/Bayer Pharma AG Germany.
Байєр Хелскер Мануфактурінг С.Р.Л., Італія/ Bayer Healthcare Manufacturing S.R.L., Italy.
Місце знаходження. Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Німеччина/
Kaiser-Wilhelm-Alee 51368 Leverkusen Germany. Источник
Віа Делле Гроане, 126-20024, Гарбаньяте-Міланезе, Італія/Via Delle Groane, 126-20024 Garbagnate, Milanese, Italy.