ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДОЦЕТАКСЕЛ

(DOCETAXEL)

Склад:

діюча речовина: 1 мл концентрату містить 40 мг доцетакселу безводного;

допоміжні речовини: полісорбат 80, кислота лимонна безводна;

склад розчинника: 1 мл розчинника містить 120 мг етанолу 96 % (об/об) у перерахуванні на етанол, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01C D02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак молочної залози

Доцетаксел у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом призначений для ад'ювантної терапії хворих з

• операбельним раком молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів;

• операбельним раком молочної залози без ураження лімфатичних вузлів.

У хворих з операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів ад'ювантну терапію слід проводити пацієнтам, які підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози.

Доцетаксел у комбінації з доксорубіцином призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичну терапію з приводу цього стану.

Доцетаксел як монотерапія призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний препарат.

Доцетаксел у комбінації з трастузумабом призначений для лікування хворих з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією HER-2 пухлинними клітинами, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Доцетаксел у комбінації з капецитабіном призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної терапії, яка включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легенів

Доцетаксел призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів після неефективної хіміотерапії.

Доцетаксел у комбінації з цисплатином призначений для лікування хворих з неоперабельним, місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів, якщо попередня хіміотерапія з цього приводу не проводилася.

Рак передміхурової залози

Доцетаксел у комбінації з преднізоном або преднізолоном призначений для лікування хворих з андрогеннезалежним (гормонорефрактерним) метастатичним раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка

Доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом призначений для лікування хворих з метастатичною аденокарциномою шлунка, у тому числі аденокарциномою гастроезофагального відділу, які попередньо не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Рак голови та шиї

Доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначений для індукційної терапії хворих на місцевопрогресуючу сквамозно-клітинну карциному голови та шиї.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до допоміжних речовин. Початковий рівень нейтрофілів < 1500/мм³. Тяжкі порушення функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Слід враховувати також протипоказання для застосування інших лікарських препаратів, які призначаються у комбінації з Доцетакселом.

Cпосіб застосування та дози.

Застосування Доцетакселу має обмежуватися відділеннями, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії. Доцетаксел слід призначати винятково під наглядом фахівця, компетентного у застосуванні протиракової хіміотерапії!

Монотерапія.

Рак молочної залози. Для лікування пацієнтів з місцевопоширеним чи метастатичним раком молочної залози Доцетаксел застосовують у дозі 100 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) година з інтервалом 3 (три) тижні.

Недрібноклітинний рак легенів. Доцетаксел застосовують у дозі 75 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) година кожні 3 (три) тижні.

Метастатична карцинома яєчників. Рекомендована доза препарату Доцетаксел становить 100 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) година з інтервалом 3 (три) тижні.

Комбінована терапія.

Рак молочної залози. 1. При комбінації з доксорубіцином (у дозі 50 мг/м² поверхні тіла). Доцетаксел застосовують у дозі 75 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) година з інтервалом 3 (три) тижні як терапію першого ряду.

2. Доцетаксел застосовують у дозі 75 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) година з інтервалом 3 (три) тижні при комбінації з капецитабіном у дозі 1250 мг/м² поверхні тіла двічі на добу (протягом 30 хв після їди) протягом 2 тижнів з подальшою однотижневою перервою.

(Для визначення дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла слід звернутися до інструкції для медичного застосування капецитабіну.)

3. При ад'ювантному лікуванні операбельного раку молочної залози з позитивними вузлами рекомендована доза препарату Доцетаксел становить 75 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) година після застосування доксорубіцину (у дозі 50 мг/м² поверхні тіла) і циклофосфаміду (у дозі 500 мг/м² поверхні тіла) кожні 3 (три) тижні протягом 6 циклів.

4. Доцетаксел застосовують у дозі 100 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) година з інтервалом 3 (три) тижні при комбінації з трастузумабом, який призначається щотижня. У клінічному дослідженні перша інфузія доцетакселу призначалася наступного дня після першої дози трастузумабу. Наступні дози доцетакселу вводили безпосередньо після завершення інфузії трастузумабу, якщо хвора добре переносила попередню дозу трастузумабу. Дози та спосіб введення трастузумабу подано в інструкції трастузумабу.

Недрібноклітинний рак легенів. Рекомендований режим хіміотерапії – Доцетаксел застосовувати у дозі 75 мг/м² поверхні тіла одразу після введення цисплатину (у дозі 75 мг/м² поверхні тіла) протягом 30-60 хв. Для лікування після попередньої неуспішної хіміотерапії препаратами платини призначають разову дозу 75 мг/м² поверхні тіла.

Андрогеннезалежний (гормонорефрактерний) метастатичний рак передміхурової залози. У комбінації з преднізоном або преднізолоном у дозі 5 мг перорально двічі на добу щоденно. Доцетаксел застосовують у дозі 75 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) година з інтервалом 3 (три) тижні.

Аденокарцинома шлунка. Рекомендована доза препарату Доцетаксел становить 75 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) година, слідом за якою призначають 75 мг/м² поверхні тіла цисплатину шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) – 3 (три) години (обидві інфузії призначають тільки у перший день). Слідом за ними призначається 750 мг/м²/доба 5-фторурацилу шляхом безперервної 24-годинної інфузії протягом 5 днів, починаючи з моменту закінчення інфузії цисплатину. Лікування повторюють з інтервалом 3 (три) тижні. Слід проводити премедикацію антиеметичними засобами та відповідну гідратацію перед введенням цисплатину. З профілактичною метою слід призначати Г-КСФ (гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор) для зниження ризику розвитку гематологічної токсичності (див. також Корекція дози під час лікування).

Рак голови та шиї. Слід проводити премедикацію антиеметичними засобами та відповідну гідратацію (перед та після введення цисплатину). Для зниження ризику розвитку гематологічної токсичності можна застосовувати профілактичне введення Г-КСФ. Усі хворі у групах при клінічних дослідженнях доцетакселу застосовували антибіотики з метою профілактики.

Індукційна хіміотерапія з наступною радіотерапією.

Для індукційної терапії неоперабельної місцевопрогресуючої сквамозно-клітинної карциноми голови та шиї (СККГШ) рекомендована доза препарату Доцетаксел становить 75 мг/м² поверхні тіла. Її слід вводити у вигляді одногодинної інфузії з наступним введенням 75 мг/м² поверхні тіла цисплатину протягом 1 години у перший день з наступною постійною інфузією 5-фторурацилу у дозі 750 мг/м²/на добу впродовж 5 днів. Цю схему повторюють кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Одразу після хіміотерапії призначається променева терапія. Слід проводити премедикацію протиблювальними засобами та відповідну гідратацію (до і після введення цисплатину). Для зведення до мінімуму гематологічної токсичності з профілактичною метою слід застосовувати Г-КСФ.

Індукційна хіміотерапія з наступною хіміорадіотерапією.

Для індукційної терапії місцевопрогресуючої (технічно нерезектабельної, з низькою вірогідністю позитивного результату хірургічного видалення, та коли метою лікування є збереження органа) сквамозно-клітинної карциноми голови та шиї рекомендована доза препарату Доцетаксел становить 75 мг/м² поверхні тіла і застосовується у вигляді одногодинної інфузії в перший день з наступним введенням 100 мг/м² поверхні тіла цисплатину протягом 30 хв. – 3 годин, після чого – постійна інфузія 5-фторурацилу у дозі 1000 мг/м² поверхні тіла на добу з першого до четвертого дня. Цю схему повторюють кожні 3 тижні протягом 3-х циклів. Після хіміотерапії хворим призначають хіміорадіотерапію.

Інформацію про зміну дозування цисплатину та 5-фторурацилу див. у відповідних інструкціях.

Тривалість лікування. Тривалість лікування визначає лікуючий онколог на основі оцінки ефективності і переносимості препарату. Загалом лікування препаратом Доцетаксел продовжують, поки спостерігається об'єктивний клінічний ефект у вигляді ремісії або стабілізації захворювання. Якщо виявляються об'єктивні дані щодо прогресування захворювання або неприйнятні побічні ефекти, лікування препаратом Доцетаксел слід припинити.

Перед інфузією препарату Доцетаксел усім пацієнтам слід отримати премедикацію з метою зменшення ризику реакції гіперчутливості та синдрому затримки рідини. Премедикація розпочинається за 24 години до введення препарату Доцетаксел і полягає в пероральному прийомі 16 мг дексаметазону на добу (по 8 мг 2 рази на добу) протягом 3 (трьох) днів, тобто дексаметазон слід приймати напередодні, у день інфузії та наступного дня після інфузії Доцетакселу.

Для лікування раку передміхурової залози, з огляду на супутнє застосування преднізону або преднізолону, рекомендована схема премедикації полягає в пероральному застосуванні дексаметазону 8 мг за 12 годин, 3 години і 1 годину до інфузії Доцетакселу. Доцетаксел призначають у вигляді інфузії протягом 1 години з інтервалом 3 (три) тижні.

Для лікування раку молочної залози та недрібноклітинного раку легенів, у разі відсутності протипоказань, можна застосовувати премедикацію, яка полягає в пероральному прийомі кортикостероїду, такого як дексаметазон 16 мг/добу (8 мг 2 рази на добу) протягом 3 (трьох) днів, починаючи за 1 день до застосування препарату Доцетаксел. Для зменшення ризику гематотоксичності можна профілактично застосовувати Г-КСФ. Доцетаксел вводять у вигляді одногодинної інфузії кожні 3 (три) тижні.

Корекція дози під час лікування. Доцетаксел слід вводити пацієнтам з показником кількості нейтрофілів понад 1500/мм³. У пацієнтів з фебрильною пропасницею, а також у випадках, коли кількість нейтрофілів менше 500/мм³ утримується більше 1 тижня після інфузії, при виражених реакціях з боку шкіри або при значній периферичній нейропатії дозу необхідно зменшити зі 100 мг/м² поверхні тіла до 75 мг/м² поверхні тіла або з 75 мг/м² поверхні тіла до 60 мг/м² поверхні тіла.

Пацієнтам, які отримували першу дозу Доцетакселу 75 мг/м² поверхні тіла у комбінації з цисплатином і в яких зниження кількості тромбоцитів за час попередніх курсів хіміотерапії менше 25 000/мм³ (з цисплатином) і менше 75 000/мм³ (з карбоплатином), а також пацієнтам, які мають в анамнезі нейтропенію з пропасницею, пацієнтам з тяжкими проявами негематологічної токсичності дозу доцетакселу під час наступних курсів хіміотерапії слід зменшити до 65 мг/м² поверхні тіла.

Якщо після зменшення дози до 60 мг/м² поверхні тіла побічні ефекти знову виникають, лікування слід припинити. Пацієнти, які отримують ад'ювантну терапію з приводу раку молочної залози, які страждають на фебрильну нейтропенію, в усіх наступних циклах лікування мають отримувати Г-КСФ. Пацієнтам, у яких це явище не минає, слід продовжувати застосування Г-КСФ і зменшити дозу препарату Доцетаксел до 60 мг/м² поверхні тіла.

У комбінації з капецитабіном:

• для зміни дози капецитабіну – дивіться інструкцію для медичного застосування для капецитабіну;

• у пацієнтів з першим проявом токсичності II ступеня, який утримується на момент наступного лікування Доцетаксел/капецитабін, відкласти лікування до зменшення симптомів виявлення токсичності до ступеня 0-1, після чого відновити призначення у дозі, яка становить 100 % від рекомендованої;

• у пацієнтів з другим проявом токсичності II ступеня або з першим проявом токсичності III ступеня у будь-який момент під час циклу лікування відкласти лікування до зменшення симптомів виявлення токсичності до ступеня 0-1, потім відновити лікування Доцетакселом 55 мг/м² поверхні тіла;

• при будь-яких подальших проявах токсичності або будь-яких проявах токсичності IV ступеня слід припинити застосування препарату Доцетаксел.

Коригування дози трастузумабу надано в інструкції для застосування препарату.

У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом.

Якщо, незважаючи на застосування Г-КСФ, має місце епізод фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії або пов'язаної з нейтропенією інфекції, дозу Доцетакселу слід зменшити з 75 мг/м² поверхні тіла до 60 мг/м² поверхні тіла. При розвитку наступних епізодів ускладненої нейтропенії дозу Доцетакселу слід зменшити з 60 мг/м² поверхні тіла до 45 мг/м² поверхні тіла. У випадку тромбоцитопенії IV ступеня дозу Доцетакселу слід зменшити з 75 мг/м² поверхні тіла до 60 мг/м² поверхні тіла. Проведення наступних циклів терапії Доцетакселом припустиме лише за умови, що кількість нейтрофілів перевищить 1500/мм³, а кількість тромбоцитів перевищить рівень 100 000/мм³. Лікування слід припинити, якщо симптоми токсичності не зникають.

Коригування рекомендованих доз у випадку гастроінтестинальних явищ токсичності у хворих, які одержують Доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (5-ФУ):

Таблиця 1.

Токсичність	Зміна дози
Понос III ступеня	Перший епізод: зменшити 5-ФУ на 20 % Другий епізод: слідом зменшити дозу препарату Доцетаксел на 20 %.
Понос IV ступеня	Перший епізод: зменшити дози препарату Доцетаксел і 5-ФУ на 20 % Другий епізод: припинити лікування
Стоматит (мукозит) III ступеня	Перший епізод: зменшити 5-ФУ на 20 % Другий епізод: виключити тільки 5-ФУ з усіх наступних циклів. Третій епізод: зменшити дозу препарату Доцетаксел на 20 %.
Стоматит (мукозит) IV ступеня	Перший епізод: виключити тільки 5-ФУ з усіх наступних циклів. Другий епізод: зменшити дозу препарату Доцетаксел на 20 %.

Коригування доз цисплатину та 5-фторурацилу подано в інструкціях цих препаратів. В ході основного дослідження для пацієнтів на сквамозно-клітинну карциному голови та шиї, у яких спостерігалась ускладнена нейтропенія (у тому числі пролонгована нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекція), було рекомендоване профілактичне застосування Г-КСФ (наприклад з 6 до 15 дня) в усіх наступних циклах.

Усім хворим, які отримують Доцетаксел, необхідно регулярно і часто (1 раз на 3-4 дні) робити розгорнутий аналіз крові. Наступна інфузія препарату Доцетаксел дозволяється при відновленні кількості нейтрофілів до рівня або вище 1500/мм³.

Хворі з порушенням функції печінки. З урахуванням фармакокінетичних даних препарату хворим з підвищеною активністю трансаміназ (активність АЛТ і/або АСТ більша за верхню межу норми у 1,5 раза) або лужної фосфатази (активність вище верхньої межі норми у 2,5 раза) рекомендована доза препарату Доцетаксел становить 75 мг/м² поверхні тіла. Хворим з підвищеним вмістом білірубіну і/або збільшеною активністю АЛТ і АСТ (> 3,5 норми) у поєднанні з підвищенням рівня лужної фосфатази у 6 разів та вище будь-які рекомендації щодо зменшення дози відсутні, і препарат можна використовувати лише за суворими показаннями.

У випадку комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом при лікуванні аденокарциноми шлунка з базисного клінічного дослідження були виключені хворі з АЛТ і/або АСТ, що перевищують верхню межу норми у 1,5 раза у поєднанні з підвищенням рівня лужної фосфатази, що перевищує верхню межу норми у 2,5 раза, і підвищеним рівнем білірубіну. Рекомендації для таких хворих щодо зменшення дози відсутні – доцетаксел призначають тільки за суворими показаннями.

Дані про дозування препарату Доцетаксел у комбінації з іншими препаратами для хворих з порушенням функції печінки відсутні.

Пацієнти літнього віку. Спираючись на фармакокінетичні дані, можна стверджувати, що для пацієнтів літнього віку не існує спеціальних інструкцій щодо застосування препарату. У комбінації з капецитабіном для пацієнтів віком 60 років і старше рекомендують зменшення початкової дози капецитабіну до 75 % (див. інструкцію для медичного застосування капецитабіну).

Приготування розчину для інфузії

Рекомендації з техніки безпеки. Доцетаксел, як і усі протипухлинні засоби, є потенційно токсичною речовиною, тому необхідно дотримуватись обережності при приготуванні і застосуванні розчину. При роботі з Доцетакселом слід користуватися медичними гумовими рукавичками. У разі потрапляння концентрату, напівготового або інфузійного розчину на шкіру, її слід негайно і ретельно промити водою з милом. Якщо концентрат, напівготовий розчин або інфузійний розчин потрапив на слизові оболонки, місце ураження треба негайно і ретельно промити водою.

А) Приготування напівготового розчину

1. Взяти необхідну кількість флаконів Доцетакселу (забезпечити 5-хвилинний період перебування флаконів в умовах кімнатної температури, якщо флакони зберігались у холодильнику).

2. За допомогою шприца асептично відберіть весь розчинник із флакона з розчинником, що міститься в одній упаковці з концентратом Доцетакселу.

3. Введіть весь розчинник у флакон з концентратом Доцетакселу.

4. Вийнявши шприц з голкою з флакона, перемішуйте протягом 45 сек одержану суміш розчинника і концентрату, перевертаючи флакон.

НЕ СТРУШУВАТИ! Ви отримали напівготовий розчин Доцетакселу.

5. Залишити флакон з напівготовим розчином при кімнатній температурі на 5 хв, після цього перевірити гомогенність і прозорість розчину (наявність піни навіть через 5 хв є нормою, оскільки у складі препарату міститься полісорбат 80).

Напівготовий розчин, який містить 10 мг/мл доцетакселу, необхідно використати одразу після приготування. Однак хіміко-фізична стабільність готового розчину підтверджується протягом 8 годин при зберіганні при температурі від +2 °С до +8 °С або при кімнатній температурі.

Б) Приготування розчину для інфузій

1. Готуючи інфузійний розчин, слід пам'ятати, що в 1 мл напівготового розчину міститься 10 мг доцетакселу.

2. Набрати у шприц необхідну кількість мілілітрів напівготового розчину і ввести у флакон з 250 мл 0,9 % натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. Якщо необхідна доза Доцетакселу перевищує 200 мг, слід використовувати більший об'єм рідини для інфузії, щоб концентрація доцетакселу не була вищою за 0,74 мг/мл.

3. Перемішати круговими рухами вміст флакона з розчином для інфузії.

4. Розчин Доцетакселу для ін'єкцій слід використати протягом наступних 4 годин і ввести шляхом інфузії, яка триває 1 годину, в асептичних умовах, при нормальному освітленні приміщення та кімнатній температурі.

5. Якщо при огляді напівготового розчину або розчину для інфузії виявлено преципітати (осад або будь-які часточки (включення)), вводити розчин не дозволяється і його треба знищити.

Ліквідація відходів. Усі матеріали, які використовувались для розведення і введення препарату, слід знищити відповідно до стандартних процедур.

Побічні реакції.

Найчастіші побічні реакції, що виникали на тлі монотерапії доцетакселом: нейтропенія (має оборотний та некумулятивний характер; у середньому пік зниження кількості нейтрофілів у крові спостерігається на сьому добу; середня тривалість тяжкої нейтропенії ((< 500 клітин/мм³) в середньому становить 7 днів), анемія, алопеція, нудота, блювання, стоматит, діарея, астенія. Вираженість побічних явищ, обумовлених застосуванням доцетакселу, може зростати при комбінуванні препарату з іншими засобами для хіміотерапії.

При застосуванні комбінації доцетакселу з трастузумабом побічні ефекти (будь-якого ступеня) спостерігалися у ≥ 10 % пацієнтів. Порівняно з монотерапією доцетакселом така комбінація збільшувала частоту серйозних побічних ефектів (40 vs 31 %) та частоту побічних ефектів IV ступеня (34 vs 23 %).

Найчастіші (≥ 5 %) побічні ефекти комбінації доцетакселу з капецитабіном, що спостерігалися у клінічному дослідженні III фази у пацієнток з раком молочної залози, у яких попередня терапія антрациклінами виявилася неефективною, наведені у «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.

При застосуванні доцетакселу найчастіше спостерігалися наступні побічні явища:

Ураження імунної системи

Реакції гіперчутливості, як правило, розвивалися протягом кількох хвилин після початку інфузії доцетакселу і за ступенем тяжкості коливалися від легких до помірних. Найчастіше повідомлялося про такі симптоми як почервоніння шкіри, висипання (зі свербежем шкіри або без нього), відчуття стиснення у грудях, біль у спині, задишка, гарячка або озноб. Тяжкі побічні реакції проявлялися у вигляді артеріальної гіпотензії і/або бронхоспазму, або генералізованого висипання/еритеми.

Ураження нервової системи

Розвиток тяжких периферійних нейротоксичних реакцій вимагає зменшення дози препарату. Прояви нейросенсорних реакцій легкого та помірного ступеня включали парестезію, дизестезію або больові відчуття, у тому числі відчуття печіння. Нейромоторні реакції проявлялися загальною слабкістю.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини

Спостерігалися оборотні реакції з боку шкіри, які за тяжкістю, як правило, були легкими або помірними. Ці реакції проявлялися висипанням, у тому числі локалізованим на стопах та кистях рук (включаючи тяжкий долонно-підошовний синдром або пальмарно-плантарну еритродизестезію), а також на руках, обличчі або грудній клітці, яке часто супроводжувалося свербежем. Найчастіше висипання з'являлося протягом тижня після інфузії доцетакселу. Рідше зустрічалися тяжкі прояви, наприклад висипання з наступною десквамацією епітелію, що іноді обумовлювало необхідність переривання лікування чи повної відміни доцетакселу. Серйозні ураження нігтів проявлялися гіпо- чи гіперпігментацією, а в деяких випадках – болем та оніхолізисом.

Загальні порушення та місцеві реакції

Реакції у місці введення препарату були переважно легкими та проявлялися гіперпігментацією, запаленням, почервонінням чи сухістю шкіри, флебітом чи крововиливами та набряком вени, через яку проводилася інфузія препарату.

Випадки затримки рідини в організмі включали такі явища як периферичні набряки,  рідше – плевральний чи перикардіальний випіт, асцит та збільшення маси тіла.

Периферичні набряки найчастіше починалися з нижніх кінцівок та могли ставати генералізованими, обумовлюючи зростання загальної маси тіла на 3 кг і більше. Затримка рідини має кумулятивний характер і щодо частоти розвитку цього побічного явища, і щодо ступеня його вираженості.

Монотерапія препаратом Доцетаксел у дозі 100 мг/м² поверхні тіла

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання, у тому числі сепсис і пневмонія; інфекції, асоційовані з нейтропенією.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія, кровотечі або крововиливи на тлі тромбоцитопенії III/IV ступеня.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Порушення обміну речовин, метаболізму: анорексія.

Ураження нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія, дисгевзія. Відомі дані щодо оборотності ураження нервової системи у пацієнтів після монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м² поверхні тіла. Ці розлади спонтанно зникли протягом 3 місяців.

Ураження серця: аритмія, серцева недостатність.

Ураження судин: артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, геморагічні ускладнення.

Ураження респіраторної системи, грудної клітки та середостіння: задишка.

Ураження травної системи: стоматит, діарея, нудота, блювання, запори, біль у животі, шлунково-кишкові кровотечі, езофагіт.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, шкірні реакції, ураження нігтів. Відомий випадок розвитку необоротної алопеції. 73 % реакцій з боку шкіри були оборотними і зникали протягом 21-ї доби.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія, артралгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: затримка рідини в організмі, астенія, біль, місцеві реакції після введення препарату, некардіальний біль у грудях. Середня кумулятивна доза до відміни препарату становила понад 1000 мг/м² поверхні тіла, а середній час до оборотного розвитку затримки рідини в організмі – 16,4 тижня (від 0 до 42 тижнів). Розвиток затримки рідини середнього та тяжкого ступеня був відкладений у пацієнтів, які отримали премедикацію (середня кумулятивна доза – 818,9 мг/м² поверхні тіла), порівняно з пацієнтами, яким премедикація не проводилася (середня кумулятивна доза – 489,7 мг/м² поверхні тіла); однак повідомлялося про кілька випадків появи цього побічного явища під час ранніх курсів терапії.

Результати досліджень: підвищений рівень білірубіну крові; підвищений рівень лужної фосфатази; підвищений рівень АСТ; підвищений рівень АЛТ.

Монотерапія препаратом Доцетаксел у дозі 75 мг/м² поверхні тіла

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Порушення обміну речовин, метаболізму: анорексія.

Ураження нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія.

Ураження серця: аритмія.

Ураження судин: артеріальна гіпотензія.

Ураження травної системи: стоматит, нудота, блювання, діарея, запори.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, шкірні реакції, ураження нігтів.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: астенія, затримка рідини в організмі, біль.

Результати досліджень: підвищений рівень білірубіну крові.

Доцетаксел у дозі 75 мг/м² поверхні тіла у комбінаиії з доксорубіцином

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Порушення обміну речовин, метаболізму: анорексія.

Ураження нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія.

Ураження серця: серцева недостатність, аритмія.

Ураження судин: артеріальна гіпотензія.

Ураження травної системи: нудота, блювання, стоматит, діарея, запори.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, ураження нігтів, шкірні реакції (тяжких не було).

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: астенія, затримка рідини в організмі, біль, місцеві реакції після введення препарату.

Доцетаксел у дозі 75 мг/м² поверхні тіла у комбінаиії з цисплатином

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Порушення обміну речовин, метаболізму: анорексія.

Ураження нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія.

Ураження серця: аритмія; серцева недостатність.

Ураження судин: артеріальна гіпотензія.

Ураження травної системи: нудота, блювання, діарея, стоматит, запори.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, ураження нігтів, шкірні реакції.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: астенія, затримка рідини в організмі, гарячка, місцеві реакції після введення препарату, біль.

Результати досліджень: підвищений рівень білірубіну крові, підвищений рівень АЛТ, підвищений рівень АСТ, підвищений рівень лужної фосфатази.

Доцетаксел у дозі 100 мг/м² поверхні тіла у комбінації з трастузумабом

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія; фебрильна нейтропенія (у тому числі, нейтропенія, асоційована з гарячкою і прийомом антибіотиків) або нейтропенічний сепсис. Гематологічна токсичність комбінованої терапії трастузумабом та доцетакселом зростала порівняно з монотерапією доцетакселу (32 % випадків розвитку нейтропенії III/IV ступеня vs 22 %. Слід звернути увагу, що частота розвитку цього побічного явища у даної категорії пацієнтів може бути недооціненою, оскільки навіть при монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м² поверхні тіла нейтропенія згідно з існуючими даними виникає у 97 % пацієнтів, при цьому у 74 % – IV ступеня (відповідно до пікового зниження рівня нейтрофілів у крові). Частота розвитку фебрильної нейтропенії або нейтропенічного сепсису також зростає у пацієнтів, які застосовують комбінацію герцептину та доцетакселу (23 % проти 17 % порівняно з пацієнтами, які знаходяться на монотерапії доцетакселом).

Порушення обміну речовин, метаболізму: анорексія.

Розлади з боку психіки: безсоння.

Ураження нервової системи: парестезія, головний біль, дисгевзія, гіпестезія.

Ураження органів зору: сльозотеча, кон'юнктивіт.

Ураження серця: серцева недостатність. Симптомна серцева недостатність була виявлена у 2,2 % пацієнтів, які приймали комбінацію трастузумабу та доцетакселу, порівняно з 0 % випадків цього побічного явища у пацієнтів, які знаходилися на монотерапії. У групі дослідження, в якій призначалася комбінація доцетакселу та трастузумабу, 64 % пацієнтів у попередніх курсах лікування отримували антрацикліни як ад'ювантну терапію, у той час як у групі, в якій призначалася монотерапія доцетакселом, антрацикліни отримували 55 % пацієнтів.

Ураження судин: лімфоедема.

Ураження респіраторної системи, грудної клітки та середостіння: носові кровотечі, фаринголарингеальний біль, назофарингіт, задишка, кашель, ринорея.

Ураження травної системи: нудота, блювання, діарея, запори, стоматит, диспепсія, біль у животі.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, еритема, висипання, ураження нігтів.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія, артралгія, біль у кінцівках, кістковий біль, біль у спині.

Загальні порушення та місцеві реакції: астенія, периферичні набряки, гарячка, підвищена втомлюваність, запалення слизових оболонок, біль, гостре респіраторне захворювання, біль у грудях, озноб, летаргія.

Результати досліджень: збільшення маси тіла.

Доцетаксел у дозі 75 мг/м² поверхні тіла у комбінації з капецитабіном

Інфекційні та паразитарні захворювання: кандидоз слизової оболонки порожнини рота.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія.

Порушення обміну речовин, метаболізму: анорексія, зниження апетиту, зневоднення.

Ураження нервової системи: дисгевзія, парестезія, запаморочення, головний біль, периферична нейропатія.

Ураження органів зору: сльозотеча.

Ураження респіраторної системи, грудної клітки та середостіння: фаринголарингеальний біль, задишка, кашель, носові кровотечі.

Ураження травної системи: стоматит, діарея, нудота, блювання, запори, біль у животі, диспепсія, біль у верхніх відділах живота, сухість у роті.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: долонно-підошовний синдром, алопеція, ураження нігтів, дерматит, еритематозні висипання, зміна кольору нігтів, оніхолізис.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія, артралгія, біль у кінцівках, біль у спині.

Загальні порушення та місцеві реакції: астенія, гарячка, підвищена втомлюваність/загальна слабкість, периферичні набряки, летаргія, біль.

Результати досліджень: збільшення маси тіла, підвищений рівень білірубіну крові.

Доцетаксел у дозі 75 мг/м² поверхні тіла у комбінаиії з преднізоном або преднізолоном

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Порушення обміну речовин, метаболізму: анорексія.

Ураження нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, дисгевзія, периферична моторна нейропатія.

Ураження органів зору: сльозотеча.

Ураження серця: погіршення функції лівого шлуночка.

Ураження респіраторної системи, грудної клітки та середостіння: носові кровотечі, задишка, кашель.

Ураження травної системи: нудота, блювання, діарея, стоматит, фарингіт.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, ураження нігтів (тяжких не було); висипання зі злущуванням.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: артралгія, міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: підвищена втомлюваність, затримка рідини в організмі.

Доцетаксел у дозі 75 мг/м² поверхні тіла у комбінаиії з доксорубіцином та циклофосфамідом

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання, нейтропенічна інфекція.

Ураження крові та лімфатичної системи: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Порушення обміну речовин, метаболізму: анорексія.

Ураження нервової системи: дисгевзія, периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія, нейрокортикальні розлади, мозочкові розлади, синкопе, прояви нейротоксичності, сонливість.

Ураження органів зору: кон'юнктивіт, сльозотеча.

Ураження серця: аритмія, серцева недостатність.

Ураження судин: вазодилатація, артеріальна гіпотензія, флебіт, лімфоедема.

Ураження системи дихання, грудної клітки та середостіння: кашель.

Ураження травної системи: нудота, блювання, стоматит, діарея, запори, біль у животі, коліти/ентерити/перфорація товстої кишки.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, шкірні прояви токсичності, ураження нігтів.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія, артралгія.

Ураження репродуктивної системи та молочних залоз: аменорея.

Загальні порушення та місцеві реакції: астенія, гарячка, периферичні набряки, лімфатичний набряк.

Результати досліджень: збільшення маси тіла, зменшення маси тіла.

Інше: за медіани тривалості подальшого спостереження 77 місяців, в одного з пацієнтів, який приймав доцетаксел, доксорубіцин і циклофосфамід у клінічному дослідженні, виник гострий лейкоз.

Доцетаксел у дозі 75 мг/м² поверхні тіла у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом для лікування аденокарциноми шлунка

Інфекційні та паразитарні захворювання: нейтропенічні інфекції, інфекційні захворювання.

Ураження крові та лімфатичної системи: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Порушення обміну речовин, метаболізму: анорексія.

Ураження нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія, запаморочення.

Ураження органів зору: сльозотеча.

Ураження органа слуху та рівноваги: погіршення слуху.

Ураження серця: аритмія.

Ураження травної системи: діарея, нудота, блювання, стоматит, запори, біль у животі, езофагіт/дисфагія/одинофагія.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, висипання зі свербежем, ураження нігтів, посилене злущування шкірного епітелію.

Загальні порушення та місцеві реакції: летаргія, гарячка, затримка рідини в організмі.

Доцетаксел у дозі 75 мг/м² поверхні тіла у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом для лікування раку голови та шиї

•  Індукційна хіміотерапія з наступним застосуванням променевої терапії

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання, нейтропенічні інфекції.

Пухлини доброякісні, злоякісні та не визначені (у тому числі кісти та поліпи): біль, обумовлений злоякісною пухлиною.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості (тяжких не було).

Порушення обміну речовин, метаболізму: анорексія.

Ураження нервової системи: дисгевзія/паросмія, периферична сенсорна нейропатія, запаморочення.

Ураження органів зору: сльозотеча, кон'юнктивіт.

Ураження органів слуху та рівноваги: погіршення слуху.

Ураження серця: ішемія міокарда, аритмія.

Ураження судин: ураження вен.

Ураження травної системи: нудота, блювання, стоматит, діарея, запори, езофагіт/дисфагія/одинофагія, біль у животі, диспепсія, шлунково-кишкові кровотечі.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, висипання зі свербежем, підвищена сухість шкіри, посилене злущування шкірного епітелію.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: летаргія, гарячка, затримка рідини в організмі, набряки.

Результати досліджень: збільшення маси тіла.

• Індукційна хіміотерапія з наступним застосуванням хіміорадіотерапії

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання, нейтропенічні інфекції.

Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи): біль, обумовлений злоякісною пухлиною.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Порушення обміну речовин, метаболізму: анорексія.

Ураження нервової системи: дисгевзія/паросмія, периферична сенсорна нейропатія, запаморочення, периферична моторна нейропатія.

Ураження органів зору: сльозотеча, кон'юнктивіт.

Ураження органів слуху та рівноваги: погіршення слуху.

Ураження серця: аритмія, ішемія міокарда.

Ураження судин: ураження вен.

Ураження травної системи: нудота, стоматит, блювання, діарея, езофагіт/дисфагія/

одинофагія, запори, диспепсія, біль у животі, шлунково-кишкові кровотечі.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, висипання зі свербежем, підвищена сухість шкіри, посилене злущування шкірного епітелію.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: летаргія, гарячка, затримка рідини в організмі, набряки.

Результати досліджень: зменшення маси тіла, збільшення маси тіла.

Інше:

Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи)

Прийом доцетакселу в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами і/або променевою терапією асоціювався з дуже рідкісними випадками розвитку гострого мієлолейкозу та маніфестації мієлодиспластичного синдрому.

Ураження крові та лімфатичної системи

Повідомлялося про пригнічення функції кісткового мозку та інші гематологічні побічні ефекти. Були також повідомлення про розвиток синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, часто в асоціації з сепсисом або поліорганною недостатністю.

Ураження імунної системи

Повідомлялося про кілька випадків розвитку анафілактичного шоку, іноді фатальних.

Ураження нервової системи

Призначення доцетакселу обумовило рідкісні випадки розвитку судом або минущої втрати свідомості. Ці реакції іноді спостерігалися під час інфузії препарату.

Ураження органів зору

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки минущих порушень зору (спалахи, миготіння світла перед очима, скотоми), що, як правило, розвивалися під час інфузії препарату і супроводжувалися реакціями гіперчутливості. Ці розлади самостійно проходили після припинення інфузії. Були повідомлення про рідкісні випадки сльозотечі із супутнім кон'юнктивітом або без нього, що розвивалися як наслідок обструкції слізної протоки та обумовлювали посилену сльозотечу.

Ураження органів слуху та рівноваги

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку ототоксичності, погіршення і/або втрати слуху.

Ураження серия

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку інфаркту міокарда.

Ураження судин

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку венозних тромбоемболічних порушень.

Ураження дихальної системи, грудної клітки та середостіння

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку гострого респіраторного синдрому, інтерстиційної пневмонії та легеневого фіброзу. У пацієнтів, які отримують супутню променеву терапію, були рідкісні випадки розвитку радіаційного пневмоніту.

Ураження травної системи

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення як наслідок шлунково-кишкових розладів, перфорацій травного тракту, ішемічного коліту, коліту іншої етіології та нейтропенічного ентероколіту. Були повідомлення про рідкісні випадки розвитку кишкової непрохідності та обструкції кишечнику.

Гепатобіліарні ураження

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку гепатиту, іноді фатального (переважно у пацієнтів, які мали печінкову дисфункцію ще до початку хіміотерапії).

Ураження нирок та сечовивідних шляхів

Повідомлялося про випадки ниркової недостатності, але в більшості випадків вони були пов'язані з застосуванням супутніх нефротоксичних лікарських засобів.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку на тлі прийому доцетакселу системного червоного вовчаку та бульозних висипань, таких як мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. У деяких випадках розвиток цих побічних явищ могли обумовлювати супутні фактори. Були повідомлення також про розвиток на тлі прийому доцетакселу склеродермоподібних уражень, яким передувала периферична лімфоедема.

Загальні порушення та місцеві реакції

Повідомлялося про рідкісні випадки появи феномену повернення променевої реакції (гострі променеві реакції на тлі хіміотерапії, що проводиться через кілька тижнів, місяців або років після променевої терапії).

Затримка рідини в організмі не супроводжувалася гострими епізодами олігурії або артеріальної гіпотензії. Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення та набряку легень.

Передозування.

Існує кілька повідомлень про випадки передозування доцетакселу. Специфічний антидот доцетакселу дотепер невідомий. У випадку передозування препарату необхідно госпіталізувати пацієнта у спеціалізоване відділення та проводити ретельний моніторинг вітальних функцій. При передозуванні слід очікувати на посилення побічних ефектів препарату. У першу чергу передбачається розвиток таких розладів як супресія функції кісткового мозку, периферичні нейротоксичні порушення та запалення слизових оболонок. Після встановлення факту передозування потрібно якнайшвидше ввести пацієнту терапевтичні дози Г-КСФ. Якщо є необхідність, вживають інші необхідні симптоматичні заходи.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Доцетаксел протипоказаний для застосування у період вагітності або годування груддю. Даних про застосування доцетакселу у вагітних жінок немає. В експериментах на тваринах доцетаксел виявляв ембріотоксичний та фетотоксичний вплив; крім того, у пацюків застосування препарату призвело до зниження фертильності. Як і інші цитотоксичні лікарські препарати, доцетаксел у разі застосування вагітним жінкам може завдати шкідливого впливу на плід. У зв'язку з цим доцетаксел не можна призначати під час вагітності. Жінкам репродуктивного віку, які приймають доцетаксел, слід рекомендувати уникати вагітності і негайно повідомити лікаря у разі настання вагітності.

Протягом усього періоду лікування слід користуватися ефективними методами контрацепції.

У доклінічних дослідженнях доцетаксел виявляв генотоксичну дію і міг впливати на фертильність дослідних тварин-самців. Таким чином чоловікам, які приймають доцетаксел, рекомендовано застосовувати належні засоби контрацепції під час лікування і впродовж 6 місяців після його припинення. Їм слід звернутися за консультацією щодо консервування сперми перед початком лікування.

Доцетаксел є ліпофільною субстанцією, але не відомо, чи проникає він у грудне молоко.

Отже, враховуючи ризик розвитку побічних ефектів у немовлят, які перебувають на вигодовуванні материнським молоком, протягом курсу лікування доцетакселом слід припинити годування дитини груддю.

Діти.

Доцетаксел не рекомендований для застосування дітям через обмежену кількість доказових даних щодо безпеки і/або ефективності препарату у цієї категорії хворих.

Результати досліджень щодо ефективності та безпеки застосування Доцетакселу при лікуванні дітей не отримані.

Безпека та ефективність Доцетакселу у лікуванні карциноми носоглотки у дітей віком від 1 місяця поки що не встановлені.

Відсутні значущі доказові дані про застосування доцетакселу дітям для лікування раку молочної залози, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози, карциноми шлунка, а також раку голови та шиї, за винятком низькодиференційованої карциноми носоглотки II і III типів.

Особливості застосування.

У пацієнтів з раком молочної залози або недрібноклітинним раком легень у разі відсутності протипоказань премедикація кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон 16 мг на добу (наприклад 8 мг двічі на день) протягом 3 днів (починаючи за 1 день до призначення доцетакселу) може зменшити частоту розвитку та вираженість реакцій гіперчутливості. У пацієнтів з раком простати премедикація проводиться пероральним препаратом дексаметазону у дозі 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до початку інфузії доцетакселу.

Гематологічні зміни при застосуванні препарату

Найчастіша побічна реакція при лікуванні доцетакселом – нейтропенія. Найнижчі рівні нейтрофілів спостерігалися в середньому на 7-й день лікування, але час досягнення піка нейтропенії міг бути коротшим у пацієнтів, які раніше зазнавали неодноразових курсів протипухлинної терапії. У всіх пацієнтів, які приймають доцетаксел, необхідно проводити ретельний моніторинг картини периферичної крові. Доцетаксел можна вводити повторно у складі нового циклу хіміотерапії лише після того, як кількість нейтрофілів після завершення попереднього циклу відновиться до > 1500 клітин/мм³.

Якщо на тлі лікування доцетакселом розвивається тяжка нейтропенія (< 500 клітин/мм³ протягом 7 днів або довше), рекомендується зменшити дозу препарату у наступному циклі хіміотерапії або застосувати відповідне симптоматичне лікування.

У пацієнтів, які отримували комбіновану терапію доцетакселом, цисплатином та 5-фторурацилом, фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися рідше, якщо застосовувався Г-КСФ. Пацієнти, які лікуються за цією схемою, для зниження ризику ускладнених нейтропеній (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або нейтропенічних інфекцій) мають отримувати профілактично Г-КСФ. Пацієнтам, які лікуються за цією схемою, слід перебувати під ретельним наглядом.

У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом, фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція виникали рідше, якщо хворі проходили первинну профілактику за допомогою Г-КСФ. У пацієнтів, які отримують ад'ювантну терапію за цією схемою з приводу раку молочної залози, доцільно розглянути можливість первинної профілактики Г-КСФ для зниження ризику ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії чи нейтропенічної інфекції). Пацієнтам, які отримують лікування за цією схемою, слід перебувати під ретельним наглядом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Реакції гіперчутливості

Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів щодо можливих реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузії. Реакції гіперчутливості можуть розвиватися вже у перші хвилини після початку інфузії доцетакселу, тому слід мати в наявності всі необхідні засоби для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму.

Реакція гіперчутливості з незначними симптомами, такими як почервоніння чи локалізовані реакції з боку шкіри, не потребує переривання терапії. Однак тяжкі реакції, такі як виражена артеріальна гіпотензія, бронхоспазм чи генералізовані висипання/еритема, потребують негайного припинення введення доцетакселу та проведення відповідної терапії. Для пацієнтів, які перенесли тяжку реакцію гіперчутливості, не можна повторно застосовувати доцетаксел.

Реакції з боку шкіри

Спостерігалися випадки розвитку локалізованої еритеми шкіри кінцівок (на долонях та підошвах стоп), що супроводжувалася набряком та наступною десквамацією епітелію.

Повідомлялося також про випадки тяжких симптомів, наприклад, поширених шкірних висипань з наступною десквамацією епітелію, які обумовлювали необхідність переривання лікування доцетакселом або повної відміни препарату.

Затримка рідини в організмі

Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких спостерігається значна затримка рідини в організмі, наприклад у вигляді плеврального, перикардіального випоту та асциту.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Пацієнти, у яких на тлі монотерапії доцетакселом 100 мг/м² поверхні тіла визначаються підвищені рівні трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більш ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН і лужної фосфатази більш ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, мають більш високий ризик розвитку тяжких побічних реакцій, таких як фатальні наслідки внаслідок токсичної дії препарату (у тому числі через сепсис або фатальні гастроінтестинальні кровотечі), фебрильна нейтропенія, інфекції, тромбоцитопенія, стоматит та астенія. У зв'язку з цим рекомендована доза доцетакселу для пацієнтів з підвищеними рівнями «печінкових ферментів» становить 75 мг/м² поверхні тіла; вміст «печінкових ферментів» необхідно визначати перед початком лікування та перед кожним новим циклом хіміотерапії.

Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (> ВМН) і/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більш ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел узагалі не слід застосовувати, якщо немає крайньої необхідності.

У клінічному дослідженні доцетакселу в комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка одними з критеріїв виключення пацієнтів були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більш ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН, лужної фосфатази – більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, білірубіну – більше ВМН; відповідно, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване, і препарат узагалі не слід застосовувати у цієї категорії хворих, якщо немає крайньої необхідності. Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях у хворих із порушенням функції печінки немає.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Даних про лікування доцетакселом пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок немає.

Нервова система

Виникнення серйозних периферичних нейротоксичних явищ вимагає зменшення дози препарату.

Кардіотоксична дія

У пацієнтів, які приймали доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо якщо у попередньому курсі хіміотерапії застосовувалися антрацикліни (доксорубіцин чи епірубіцин), спостерігалися випадки розвитку серцевої недостатності. Така серцева недостатність могла бути помірною або тяжкою і асоціювалася з високим ризиком летального наслідку.

Якщо є необхідність застосовувати доцетаксел у комбінації з трастузумабом, слід до початку терапії оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Під час лікування цими препаратами необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад кожні 3 місяці), що допоможе виявити пацієнтів, у яких може розвинутися кардіальна дисфункція.

Більш детальна інформація міститься у «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

Інші застереження

Під час лікування та протягом щонайменше 3 місяців після закінчення курсу терапії слід використовувати ефективні методи контрацепції.

Додаткові застереження щодо застосування доцетакселу для ад'ювантної терапії раку молочної залози

Ускладнена нейтропенія

Для пацієнтів, у яких розвивається ускладнена нейтропенія (тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекції), слід розглянути доцільність застосування Г-КСФ та зменшення дози доцетакселу.

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту

Такі симптоми як біль у животі, чутливість та болісність живота при пальпації, гарячка, діарея (на тлі нейтропенії чи без неї), можуть бути проявами серйозної гастроінтестинальної токсичності і вимагають негайного обстеження та лікування.

Застійна серцева недостатність

Слід моніторувати стан пацієнтів щодо симптомів застійної серцевої недостатності під час лікування і в ході подальшого спостереження.

Лейкоз

Ризик відстроченої маніфестації мієлодисплазії або розвитку гострого мієлолейкозу у пацієнтів, які лікувалися комбінацією доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду, обумовлює необхідність контролю основних гематологічних показників у ході подальшого спостереження.

Пацієнти з метастазами в ≥ 4 лімфатичні вузли

У проміжному аналізі співвідношення користь/ризик для комбінації доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду у пацієнтів, які мають метастази в ≥ 4 лімфатичні вузли, повністю не з'ясоване.

Пацієнти літнього віку

Дані про застосування доцетакселу у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом у осіб старше 70 років відсутні.

При застосуванні у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом слід забезпечити ретельний нагляд за пацієнтами літнього віку.

Застереження щодо допоміжних речовин

Цей лікарський препарат містить етиловий спирт, кількість якого становить 50 % від загального об'єму концентрату, тобто до 0,395 г (0,5 мл) на один флакон; за кількістю спирту це еквівалентно 10 мл пива або 4 мл вина.

Це обумовлює шкідливість препарату для пацієнтів, які страждають на алкоголізм, а також при лікуванні дітей та пацієнтів, які належать до груп високого ризику, наприклад осіб із захворюваннями печінки або з епілепсією.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження з вивчення впливу доцетакселу на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводилися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження іn vitro продемонстрували, що метаболізм доцетакселу може змінюватися при одночасному застосуванні препаратів, які викликають індукцію цитохрому Р450-3А, інгібують його чи метаболізуються під його дією (а, отже, можуть обумовлювати його конкурентне інгібування), таких як циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, еритроміцин та тролеандоміцин. У зв'язку з цим слід з обережністю вдаватися до одночасного прийому цих ліків, враховуючи ризик клінічно значущої взаємодії.

Доцетаксел значною мірою зв'язується з білками плазми крові (> 95 %). Хоча можливі взаємодії цього препарату при його одночасному прийомі з іншими ліками формально не досліджувалися іп vivo; за даними досліджень іп vitro препарати, які також мають високий рівень зв'язування з білками плазми (такі як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол та натрію вальпроат), не погіршували зв'язування доцетакселу з білками плазми. Крім того, не погіршує зв'язування доцетакселу з білками плазми і дексаметазон. Доцетаксел не впливає на зв'язування з білками плазми дигітоксину.

Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при одночасному призначенні цих препаратів. Існують обмежені дані, отримані відповідно до результатів одного неконтрольованого дослідження, що дозволяють припустити наявність взаємодії між доцетакселом та карбоплатином. При застосуванні комбінації цих препаратів кліренс карбоплатину майже на 50 % перевищував рівні цього показника, що були визначені на тлі монотерапії карбоплатином у раніше проведених дослідженнях.

Фармакокінетика доцетакселу при одночасному застосуванні з преднізоном вивчалася у пацієнтів з метастатичним раком простати. Доцетаксел метаболізується під дією ферменту СYР3А4, а преднізон, як відомо, обумовлює індукцію СYР3А4. Статистично значущого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу виявлено не було. У пацієнтів, які приймають препарати, які потенційно інгібують СYР3А4 (зокрема інгібітори протеаз, наприклад ритонавір; антифунгальні азоли, наприклад кетоконазол або ітраконазол), доцетаксел має призначатися з обережністю. Дослідження взаємодії препаратів у пацієнтів, які одночасно отримували кетоконазол і доцетаксел, показало, що кетоконазол обумовив зниження кліренсу доцетакселу вдвічі, можливо, через те, що СYР3А4 у метаболізмі доцетакселу відіграє ключову роль у головному (єдиному) метаболічному шляху. Це може призвести до погіршення переносимості доцетакселу, навіть у більш низьких дозах.

Спирт, що міститься у доцетакселі, може змінювати клінічні ефекти інших лікарських препаратів.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Доцетаксел є антинеопластичним препаратом, механізм дії якого базується на тому, що препарат сприяє накопиченню тубуліну у мікротрубочках клітин та перешкоджає їх розпаду, що веде до значного зниження рівня вільного тубуліну. Зв'язування доцетакселу з мікротрубочками не змінює кількість протофіламентів.

У дослідженнях іn vitro було продемонстровано, що доцетаксел порушує мікротубулярну мережу, яка відіграє важливу роль для реалізації вітальних функцій клітини як під час мітозу, так і в інтерфазі.

Клоногенний аналіз іn vitro показав цитотоксичність доцетакселу щодо різних мишачих та людських ліній пухлинних клітин, а також до клітин щойно видалених пухлин людей. Доцетаксел досягає значних концентрацій у міжклітинній рідині і забезпечує високу тривалість життя клітин. Крім того, доцетаксел виявляє активність щодо деяких, (хоча і не до всіх), клітинних ліній, у яких має місце експресія р-глікопротеїну, що кодується геном медикаментозної полірезистентності. У дослідженнях іn vivo виявилося, що дія доцетакселу не залежить від режиму застосування та проявляється в експериментах широким спектром видів протипухлинної активності щодо поширених пухлин – як експериментальних пухлин мишей, так і прищеплених людських пухлин.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика доцетакселу досліджувалася у дослідженнях І фази у пацієнтів, хворих на рак, після призначення препарату у дозах 20-115 мг/м² поверхні тіла. Фармакокінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодами напіввиведення для α-, β- та γ-фаз 4 хв, 36 хв та 11,1 години відповідно. Така тривалість цього показника для останньої фази частково зумовлена відносно повільним відтоком з периферійної камери. Після застосування дози 100 мг/м², що вводилася інфузійно протягом 1 години, середня пікова концентрація препарату у плазмі – 3,7 мкг/мл – була отримана з відповідною АUС 4,6 мкг/мл/год. Середні показники загального кліренсу та рівноважного об’єму розподілу препарату склали відповідно 21 л/м²/год та 113 л. Міжіндивідуальні відмінності загального кліренсу досягали приблизно 50 %. Доцетаксел зв’язується з білками плазми на понад 95 %. У трьох хворих на рак було проведено дослідження із застосуванням радіоізотопу ¹⁴С-доцетакселу. Після окисного метаболізму трет-бутилової ефірної групи під дією цитохрому Р450 доцетаксел виводився як із сечею, так і з калом протягом 7 днів; екскреція із сечею складала 6 %, із калом – 75 % кількості введеного радіоізотопу. Близько 80 % ізотопу, що містився у калі, виводилося протягом перших 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту, трьох другорядних метаболітів та дуже малої кількості препарату у незміненому вигляді.

Популяційний аналіз фармакокінетики доцетакселу проводився за участю 577 пацієнтів. Фармакокінетичні показники, що оцінювалися за допомогою цієї моделі, були дуже подібні до тих, які були отримані під час досліджень І фази. На фармакокінетику препарату не впливали ані вік, ані стать пацієнтів. У невеликої кількості пацієнтів (n=23), у яких за даними біохімічного аналізу крові були легкі та помірні порушення функції печінки (рівні АЛТ, АСТ у ≥ 1,5 раза вище за ВМН, разом зі зростанням рівня лужної фосфатази ≥ 2,5 вище за ВМН), загальний кліренс препарату знижувався у середньому на 27 %. Кліренс доцетакселу не змінювався у хворих із легкою або помірною затримкою рідини в організмі; даних про кліренс доцетакселу у хворих із тяжкою затримкою рідини в організмі немає.

При застосуванні у комбінації з іншими препаратами доцетаксел не впливав на кліренс доксорубіцину та рівень доксорубіцину (та його метаболітів) у плазмі крові. Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при їх одночасному застосуванні.

Клінічне дослідження І фази, в якому оцінювався вплив капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та навпаки, не виявив ні впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу (С_mах та АUС), ні впливу доцетакселу на фармакокінетику відповідного метаболіту капецитабіну – 5'-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридину).

Кліренс доцетакселу, що застосовувався у комбінації з цисплатином, був подібний до того, що спостерігався при монотерапії доцетакселом. Фармакокінетичний профіль цисплатину, введеного одразу після інфузії доцетакселу, є подібним до того, що спостерігався при монотерапії цисплатином.

Комбіноване застосування доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу у 12 пацієнтів із солідними пухлинами не змінювало фармакокінетику жодного з цих лікарських препаратів.

Вплив преднізону на фармакокінетику доцетакселу після стандартної премедикації дексаметазоном вивчався у 42 пацієнтів. Не спостерігалося будь-якого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: концентрат – прозорий маслянистий розчин від жовтого до жовто-коричневого кольору;

розчинник – прозорий безбарвний розчин.

Несумісність. Не застосовувати з іншими розчинами, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

Термін придатності. 18 місяців.

Умови зберігання. Зберігати у захищеному від світла місці при температурі від 2 °С до 8 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. Доцетаксел, концентрат по 20 мг або по 80 мг у флаконах, розчинник по       1,83 мл або 7,33 мл у флаконах відповідно. По 1 флакону з препаратом та 1 флакону з розчинником у пачці з картону.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ПАТ «ФАРМСТАНДАРТ-БІОЛІК». Источник

Місцезнаходження. 61070, Україна, м. Харків, Помірки.