ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

МІЛЕРАН™

(MYLERAN™)

Склад:

діюча речовина: busulphan;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить бусульфану 2 мг;

допоміжні речовини: лактоза безводна, крохмаль прежелатинізований, магнію стеарат, Opadry® White OY-S-7322 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), гліцерол триацетат).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Алкілсульфонати.

Код АТС L01A B01.

Клінічні характеристики.

Показання.

Паліативне лікування хронічної фази хронічного мієлоїдного лейкозу.

Для досягнення тривалої ремісії при істинній поліцитемії, особливо у разі вираженого тромбоцитозу.

Есенціальна тромбоцитемія та мієлофіброз.

Протипоказання.

Мілеран™ не слід застосовувати пацієнтам, захворювання яких є резистентними до бусульфану. Мілеран™ не застосовують пацієнтам, які мали в минулому реакції гіперчутливості на бусульфан або будь-який інший компонент препарату.

Спосіб застосування та дози.

Таблетки Мілерану™ можна призначати у вигляді курсів або постійної терапії. Дозу слід підбирати індивідуально під пильним клінічним та гематологічним контролем. Якщо середня добова доза для пацієнта виявляється меншою, ніж вміст Мілерану™ в одній таблетці, можна пропускати один або кілька днів у процесі лікування. Таблетки не можна ділити.

Для хворих на ожиріння.

Для цієї категорії хворих дозу розраховують, враховуючи площу поверхні тіла, або корегують дозу, розраховану для звичайної маси тіла.

Хронічний мієлоїдний лейкоз

Індукція ремісії у дорослих

Лікування починається з моменту встановлення діагнозу.

Доза становить 0,06 мг/кг/добу (максимальна добова доза 4 мг), її можна приймати один раз на добу. Відповідь на лікування Мілераном™ може бути індивідуальною, у певної частини пацієнтів кістковий мозок може виявити високу чутливість до препарату, тому аналізи крові протягом фази індукції ремісії необхідно проводити не менш ніж раз на тиждень, корисним може бути схематичне зображення кількості клітин на логарифмічному папері.

Підвищувати дозу можна лише через три тижні у разі неадекватної відповіді на лікування.  Лікування потрібно продовжувати, доки рівень лейкоцитів не зменшиться до
15-25 х 10⁹/л (звичайно це становить 12-20 тижнів), потім лікування можна призупинити, після чого ще впродовж 2 тижнів відбувається зниження рівня лейкоцитів. Продовження лікування у дозах, призначених для індукції ремісії, після цього моменту або при зниженні кількості тромбоцитів нижче 100 х 10⁹/л пов’язане з великим ризиком тривалої і, можливо, необоротної аплазії кісткового мозку.

Підтримуюча терапія

Рівень лейкоцитів може бути сталим без подальшого лікування протягом тривалого періоду часу після індукції ремісії; наступний курс лікування призначають при зростанні кількості лейкоцитів до 50 х 10⁹/л або після повернення симптоматики.

Деякі клініцисти віддають перевагу проведенню підтримуючої терапії. Постійне лікування є більш відповідним, якщо тривалість ремісій без лікування надто коротка. Метою підтримуючого  лікування  є  збереження  кількості  лейкоцитів  у  межах  10-15 х 10⁹/л.

Аналіз крові  потрібно  виконувати не  рідше ніж раз на 4 тижні.  Звичайна  доза становить

0,5-2 мг/добу, але в окремих випадках можуть бути достатніми набагато менші дози. Якщо середня добова доза для пацієнта виявляється меншою, ніж вміст Мілерану™ в одній таблетці, можна пропускати один або кілька днів у процесі лікування.

При одночасному застосуванні інших цитостатиків дози Мілерану™ слід зменшувати.

Діти

У дітей хронічний мієлоїдний лейкоз виникає дуже рідко. Бусульфан може бути застосований при захворюванні пацієнтів з наявністю філадельфійської хромосоми, у разі її відсутності лікування неефективне.

Істинна поліцитемія

Звичайна доза становить 4-6 мг/добу протягом 4-6 тижнів з ретельним спостереженням за аналізами крові, особливо за кількістю тромбоцитів. Наступні курси проводяться після появи рецидиву захворювання, альтернативний варіант – підтримуюча терапія у приблизно половинній дозі. Якщо поліцитемія контролюється шляхом кровопускання, короткий курс Мілерану™ може бути призначений лише для контролю за кількістю тромбоцитів.

Мієлофіброз

Звичайна початкова доза становить від 2 до 4 мг/добу. Слід ретельно контролювати аналізи крові, з огляду на більшу чутливість кісткового мозку при цьому захворюванні.

Есенціальна тромбоцитемія

Звичайна доза становить від 2 до 4 мг на добу. Лікування необхідно призупинити при зниженні рівня лейкоцитів нижче 5 х 10⁹/л або рівня тромбоцитів нижче 500 х 10⁹/л.

Більш низькі дози Мілерану™ слід призначати, якщо його застосовують з іншими цитотоксичними засобами.

Побічні реакції.

Побічні реакції класифіковані за органами та системами і за частотою виникнення:

дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), не часто (≥ 1/1 000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 і < 1/1 000) і дуже рідко (<1/10 000).

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неідентифіковані (включаючи кісти та поліпи):

часто – вторинний гострий лейкоз.

З боку кровоносної та лімфатичної системи: дуже часто – дозозалежне пригнічення кісткового мозку, що проявляється лейкопенією та особливо тромбоцитопенією; рідко – апластична анемія; є окремі повідомлення про випадки апластичної анемії (інколи необоротної), головним чином після тривалого лікування та лікування високими дозами бусульфану.

З боку нервової системи: рідко – конвульсії при застосуванні високих доз; дуже рідко – міастенія гравіс.

З боку органів зору: рідко – патологічні зміни в кришталику та катаракта (інколи двобічна). Після пересадки кісткового мозку, якій передувала терапія високими дозами бусульфану, можливе потоншення рогівки.

З боку серцево-судинної системи: часто – у хворих на таласемію, що лікувались високими дозами бусульфану, відзначались випадки тампонади серця.

З боку дихальної системи та органів грудної клітки: дуже часто – синдром ідіопатичної  пневмонії після високих доз бусульфану; часто – інтерстиціальний пневмоніт після тривалого застосування бусульфану.

Токсичний вплив на систему дихання після тривалого лікування або лікування високими дозами проявляється неспецифічним і непродуктивним кашлем, задишкою та гіпоксією з ознаками фізіологічних змін з боку легенів. Інші цитостатики можуть мати додатковий токсичний вплив на легені. Променева терапія може також сприяти субклінічному ушкодженню легенів, спричиненому бусульфаном. Якщо виявляються ознаки легеневої токсичності, прогноз є несприятливим, незважаючи на відміну бусульфану; кортикостероїди в цьому випадку не дають значного ефекту.

Синдром ідіопатичної пневмонії є неінфекційною дифузною пневмонією, що звичайно виникає після трьох місяців застосування високих доз бусульфану як підготовчої терапії до алогенної або аутологічної трансплантації кісткового мозку. Після бронхолаважу можлива поява дифузних альвеолярних геморагій. Рентгенографія або комп’ютерна томографія грудної клітки може виявити дифузну або неспецифічну місцеву інфільтрацію, біопсія – інтерстиціальний пневмоніт або дифузне ураження альвеол та інколи фіброз.

Інтерстиціальний пневмоніт може виникати після підготовчого лікування бусульфаном і призводити до легеневого фіброзу. Звичайно це трапляється після тривалого лікування протягом кількох років. Початок, звичайно, поступовий, але часом буває гострий. Гістологічні ознаки включають атипові зміни альвеолярного та бронхіолярного епітелію і наявність гігантських клітин з великими гіперхромними ядрами. Легенева патологія може ускладнюватись розвитком вторинних інфекцій. Спостерігались випадки осифікації та дистрофічної кальцифікації легенів.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота, блювання, діарея, поява виразок у роті при застосуванні високих доз бусульфану; рідко – нудота, блювання, діарея, поява виразок у роті при тривалому застосуванні бусульфану, що можуть бути зменшені шляхом застосування менших доз при більшій частоті введення.

З боку гепатобіліарної системи: дуже часто – гіпербілірубінемія, жовтяниця, вено-оклюзивні захворювання печінки та центролобулярний синусоїдальний фіброз з атрофією та некрозом гепатоцитів при застосуванні високих доз; рідко – холестатична жовтяниця та порушення печінкової функції при тривалому застосуванні, центролобулярний синусоїдальний фіброз.

Загалом бусульфан не є гепатотоксичним препаратом у терапевтичних дозах. Однак ретроспективний огляд посмертних даних пацієнтів, що отримували низькі дози Мілерану™ протягом щонайменше двох років для лікування хронічного гранулоцитарного лейкозу, показав наявність центролобулярного синусоїдального фіброзу.

Одночасне застосування бусульфану та тіогуаніну може викликати значну гепатотоксичність.

З боку шкіри та підшкірної тканини: часто – алопеція при застосуванні високих доз, гіперпігментація; рідко – алопеція при тривалому застосуванні, інші реакції з боку шкіри, включаючи кропив’янку, поліморфну еритему, вузликову еритему, пізню порфірію шкіри, висип «алопуринолового типу», надмірну сухість та ламкість шкіри з повним ангідрозом, сухість слизової оболонки рота та хейліт, синдром Шегрена. У пацієнтів, що отримували променеву терапію невдовзі після лікування високими дозами бусульфану, спостерігалася підвищена дія радіації на шкіру.

Гіперпігментація трапляється головним чином у пацієнтів із смаглявою шкірою. Найчастіше гіперпігментація спостерігається в ділянці шиї, верхньої половини тулуба, молочних залоз, живота і долоней. Гіперпігментація може виникати як частина клінічного синдрому (див. нижче «Загальні розлади»).

З боку нирок та сечовидільної системи: часто – геморагічний цистит при застосуванні високих доз бусульфану в комбінації з циклофосфамідом.

Репродуктивна система та груди: дуже часто – пригнічення функції яєчників і аменорея із симптомами менопаузи у хворих перед періодом менопаузи при застосуванні високих доз, тяжка та стійка недостатність яєчників, включаючи неможливість досягнення статевої зрілості при застосуванні у молодих дівчат та підлітків препарату у високих дозах; у чоловіків – стерильність, азооспермія та атрофія яєчок; нечасто – пригнічення функції яєчників і аменорея з симптомами менопаузи у хворих перед періодом менопаузи при тривалому застосуванні. Зрідка повідомлялось про відновлення функції яєчників на фоні  лікування; дуже рідко – гінекомастія.

Загальні розлади: дуже рідко – клінічний синдром, що характеризується слабкістю, сильною втомлюваністю, анорексією, втратою ваги, нудотою, блюванням та гіперпігментацією шкіри, схожою на адреналову недостатність (хвороба Аддисона), але без біохімічних ознак порушення адреналової функції і гіперпігментації слизових оболонок або випадання волосся. Інколи синдром зникає після відміни бусульфану; рідко – розповсюджена дисплазія епітелію.

У пацієнтів, які отримували бусульфан, спостерігалися різноманітні гістологічні та цитологічні зміни, включаючи розповсюджену дисплазію епітелію шийки матки, бронхів та інших органів. Головним чином це було пов’язано з довготривалим лікуванням, але минущі епітеліальні зміни інколи спостерігались і після коротких курсів лікування високими дозами.

Передозування.

Симптоми: основним проявом гострої токсичності бусульфану є мієлосупресія.

Головним симптомом хронічного передозування є депресія кісткового мозку та панцитопенія.

Якщо Мілеран™ у високих дозах застосовують в поєднанні з трансплантацією кісткового мозку (звичайна загальна доза Мілерану™ в комбінації з іншими препаратами становить від 14 до 16 мг/кг перорально протягом 4 днів поспіль (від 3,5 до 4 мг/кг на добу в розділеному дозуванні)), прояви шлунково-кишкової токсичності залежать від дози бусульфану та проявляються у вигляді мукозита, нудоти, блювання, діареї та анорексії.

Лікування: антидот невідомий. Даних про ефективність діалізу немає. В період гематологічної токсичності слід проводити відповідну підтримуючу терапію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Як і при призначенні інших цитотоксичних препаратів, рекомендуються відповідні контрацептивні засоби для обох партнерів.

За даними досліджень на тваринах, бусульфан перешкоджає сперматогенезу у цих тварин. Обмежена кількість досліджень на тваринах жіночої статі показують, що бусульфан має значний та необоротний эффект на народжуваність за рахунок вичерпання яйцеклітин.

Під час вагітності призначення Мілерану™ слід уникати, особливо у першому триместрі.  У кожному окремому випадку слід зважувати очікувану користь  від лікування з  можливим ризиком для плода.

Повідомлялось про декілька випадків вроджених аномалій, не завжди чітко пов’язаних з прийманням бусульфану; застосування його у третьому триместрі може призводити до порушення внутрішньоматкового росту плода. Однак описано багато випадків народження нормальних дітей навіть після застосування препарату в першому триместрі вагітності. За даними досліджень на тваринах, бусульфан має репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий.

Невідомо, чи виділяється Мілеран™ та його метаболіти в грудне молоко людини. Жінки, які лікуються Мілераном™, не повинні годувати груддю.

Діти.

У дітей хронічний мієлоїдний лейкоз виникає дуже рідко. Бусульфан може бути застосований при захворюванні пацієнтів з наявністю філадельфійської хромосоми, у разі її відсутності лікування неефективне.

Особливості застосування.

Спеціальні застереження

Мілеран™ – активний цитотоксичний препарат, який слід приймати лише за призначенням лікаря, що має досвід застосування подібних засобів.

Імунізація вакцинами, що містять живі мікроорганізми, може призводити до інфекційних ускладнень в імуноскомпроментованих хворих, тому проводити імунізацію цими вакцинами не рекомендується.

Мілеран™ слід призначати з обережністю пацієнтам з респіраторною дисфункцією та постійно контролювати її у таких осіб під час лікування. Лікування Мілераном™ необхідно припинити при появі легеневої токсичності (див. розділ «Побічна дія»).

Як правило, Мілеран™ не призначають одночасно або після променевої терапії.

Мілеран неефективний при виникненні бласттрансформації.

При необхідності анестезії хворим з можливими явищами легеневої токсичності концентрація кисню для дихання повинна бути на мінімально безпечному рівні, у післяопераційному періоді слід приділити особливу увагу дихальній системі.

У хворих на хронічний гранулоцитарний лейкоз нерідко трапляється гіперурикемія та/або гіперурикозурія, які слід усунути перед початком лікування Мілераном™. Під час лікування необхідно запобігти гіперурикемії та ризику розвитку сечокислої нефропатії, застосовуючи відповідні профілактичні засоби, що включають в себе адекватну гідратацію та призначення алопуринолу.

Доза для підготовчого лікування перед трансплантацією

Хворі, яким призначають ітраконазол або метронідазол з підтримуючою дозою бусульфану, повинні бути під пильним наглядом лікаря для виявлення ознак токсичності бусульфану. Для цього рекомендують щотижня робити аналізи крові.

Лікування високими дозами

При призначенні високих доз Мілерану™ потрібна профілактична терапія антиконвульсантами, бажано краще бензодіазепінами, ніж фенітоїном (див. розділи «Побічна дія» та «Взаємодія з іншими ліками»).

Одночасне призначення ітраконазолу або метронідазолу з високими дозами бусульфану асоціюється з підвищеним ризиком токсичності бусульфану, тому сумісне застосування метронідазолу та високих доз бусульфану не рекомендується. Застосування ітраконазолу з високими дозами бусульфану призначає лікар на основі оцінки очікуваної користі порівняно з можливим ризиком.

У хворих, які лікуються високими дозами бусульфану та циклофосфаміду, спостерігається зменшення випадків печінкових вено-оклюзивних захворювань та інших проявів токсичності, пов’язаних з лікуванням, якщо першу дозу циклофосфаміду призначають не раніше 24 годин після останньої дози бусульфану.

Пригнічення кісткового мозку, зокрема тромбоцитопенія, спостерігається при застосуванні бусульфану. Бусульфан треба застосовувати з обережністю пацієнтам, у яких резерв кісткового мозку був скомпрометованим у результаті застосування променевої терапії або лікування іншими цитотоксичними препаратами. Введення препарату слід негайно припинити у разі різкого падіння кількості тромбоцитів або розвинення пурпури. Застосування щоденної дози вище ніж 4 мг пов’язане зі збільшенням ризику розвитку тромбоцитопенії або необоротної депресії кісткового мозку.

Особливу увагу слід приділити контролю за аналізами крові під час лікування для уникнення можливої надмірної мієлосупресії та ризику необоротної аплазії кісткового мозку.

Безпечне користування таблетками Мілерану™

При збереженні цілісності поверхневої оболонки таблетки «Мілеран™» не несуть ризику. Таблетку не можна ділити.

При застосуванні таблеток Мілерану™ слід дотримуватись спеціальних рекомендацій щодо користування цитотоксичними засобами (згідно з існуючим у країні законодавством).

Мутагенність

У пацієнтів, що отримують бусульфан, відзначаються різноманітні хромосомні аберації в клітинах.

Канцерогенність

На підставі короткострокових досліджень Мілеран™ було віднесено до групи потенційно канцерогенних препаратів.

За даними Всесвітньої асоціації охорони здоров’я між впливом Мілерану™ та розвитком раку існує прямий зв’язок.

У пацієнтів, що отримували Мілеран™ протягом тривалого часу, спостерігалася поширена епітеліальна дисплазія, деякі зміни були характерні для передракових станів.

У хворих, що лікувалися Мілераном™, відзначалися випадки розвитку злоякісних пухлин.

Збільшується кількість доказів того, що Мілеран™, як і інші алкілуючі препарати, є лейкозогенним. В контрольованому проспективному дослідженні, в якому Мілеран™ протягом двох років застосовували як додатковий препарат при хірургічному лікуванні раку легенів, наступне тривале спостереження показало підвищену частоту гострих лейкозів порівняно з групою, що отримувала плацебо. Частота інших пухлин не збільшувалася.

Хоча гострий лейкоз може бути наслідком природного перебігу істинної поліцитемії, тривале лікування алкілуючим препаратом може збільшувати частоту розвитку лейкозу.

З обережністю Мілеран™ слід призначати хворим для лікування істинної поліцитемії та есенційної тромбоцитемії з огляду на канцерогенний потенціал препарату. З цієї точки зору, слід уникати призначення цього препарату молодим хворим або хворим з безсимптомним перебігом захворювання. Якщо прийнято рішення про необхідність лікування, курс повинен бути якомога коротший.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Даних немає. Враховуючи фармакологічні особливості препарату, немає підстав очікувати негативного впливу Мілерану™ на ці види діяльності.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Хворим з порушеною імунною системою не рекомендується застосовувати вакцини, що містять живі мікроорганізми.

Ефект інших цитостатиків з токсичною дією на легені може бути адитивним. При призначенні фенітоїну хворим, що лікуються високими дозами Мілерану™, зменшується дія на мієлобласти.

У пацієнтів, які отримують високі дози бусульфану, при сумісному призначенні з ітраконазолом знижується кліренс бусульфану приблизно на 20% та, відповідно, збільшується рівень бусульфану у плазмі крові. Є повідомлення, що при сумісному застосуванні з метронідазолом рівень бусульфану збільшується приблизно на 80%. При застосуванні флюконазолу кліренс бусульфану не змінюється. Тому високі дози бусульфану у комбінації з ітраконазолом або метронідазолом асоціюються з підвищеним ризиком збільшення токсичності бусульфану.

У хворих, які лікуються високими дозами бусульфану та циклофосфаміду, спостерігається зменшення випадків печінкових вено-оклюзивних захворювань та інших проявів токсичності, пов’язаних з лікуванням, якщо першу дозу циклофосфаміду призначають не раніше ніж через 24 години після останньої дози бусульфану.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Бусульфан – це протипухлинний засіб алкілуючої дії, що має цитотоксичну активність головним чином проти мієлоїдних клітин.

Фармакокінетика.

Бусульфан у дозах 2-6 мг добре абсорбується зі шлунково-кишкового тракту. Середній період напіввиведення препарату становить 2,57 години. Середній рівень концентрації в плазмі – 1,1 мкг/мл, піковий рівень концентрації в плазмі при лікуванні препаратом у дозі 16 мг/кг маси тіла перебуває в межах від 3,1 до 5,9 мкг/мл. Виділяється у вигляді метаболітів з сечею, лише 1-2% бусульфану виділяється у незміненому стані. При лікуванні високими дозами проникає до цереброспінальної рідини в концентраціях, порівнянних з тими, що виявляються у плазмі, середнє співвідношення рівня препарату у плазмі до рівня у цереброспінальній рідині становить 1:1,3. Рівень зв’язування препарату з клітинами крові та білками плазми становить відповідно 47% та 32%.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору з гравіюванням «GX EF3» з одного боку та «M» з іншого.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці, в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.  

Упаковка.

По 100 таблеток у флаконі з кришечкою, що забезпечує захист від дітей; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Заявник.

Аспен Фарма Трейдінг Лімітед.

Місцезнаходження.

12/13 Ексчейндж Плейс, Ай.Еф.Ес.Сі, Дублін 1, Ірландія.

Виробник.

Екселла ГмбХ.

Місцезнаходження. Источник

Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Німеччина.