ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ІНВЕГА®
(INVEGA®)
Склад:
діюча речовина: 1 таблетка містить паліперидону 3 мг або 6 мг, або 9 мг;
допоміжні речовини: поліетиленоксид 200К, повідон, стеаринова кислота, бутилгідрокситолуол (Е 321), натрію хлорид, целюлози ацетат, гіпромелоза, гідроксіетилцелюлоза, поліетиленгліколь 3350, титану діоксид (Е 171), поліетиленоксид 7000К, віск карнаубський (таблетки по 3 мг – лактози моногідрат, гліцерол триацетат, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172); таблетки по 6 мг та 9 мг – заліза оксид червоний (Е 172), поліетиленгліколь 400; таблетки по 6 мг – заліза оксид жовтий (Е 172); таблетки по 9 мг – заліза оксид чорний (Е 172)).
Лікарська форма. Таблетки пролонгованої дії, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні засоби. Код АТС N05А Х13.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування шизофренії у дорослих.
Лікування психотичних чи маніакальних симптомів при шизоафективних розладах у дорослих. Не було продемонстровано впливу препарату на депресивні симптоми.
Протипоказання.
Гіперчутливість до активної речовини, до рисперидону або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату.
Спосіб застосування та дози.
Шизофренія
Рекомендована доза препарату для лікування шизофренії – 6 мг 1 раз на добу, вранці. Титрування дози на початку терапії не потрібне. У деяких пацієнтів терапевтичний ефект спостерігається при прийомі нижчої або вищої дози у межах рекомендованого діапазону 3-12 мг 1 раз на добу. Корегувати дозу при наявності показань необхідно після ретельної повторної оцінки стану пацієнта. Якщо показане підвищення дози, рекомендується збільшення на 3 мг/день з інтервалом не менше 5 днів.
Шизоафективні розлади
Рекомендована доза препарату для лікування шизоафективних розладів – 6 мг 1 раз на добу, вранці. Поступове збільшення початкової дози не потрібне. У деяких пацієнтів терапевтичний ефект спричиняє більш низька або більш висока доза у межах рекомендованого діапазону
6-12 мг 1 раз на добу. Корекція дози має відбуватися після ретельної повторної оцінки стану пацієнта. Якщо показане підвищення дози, рекомендується збільшення на 3 мг з інтервалом більше 4 днів.
Перехід на інші антипсихотичні засоби.
Дотепер немає систематично зібраних даних щодо переведення пацієнтів з лікування препаратом Інвега® на лікування іншими антипсихотичними препаратами. Фармакодинаміка і фармакокінетика у різних антипсихотичних засобів різна, тому лікар має уважно слідкувати за станом пацієнтів, якщо необхідний перехід з одного антипсихотичного препарату на інший.
Пацієнти літнього віку.
Для пацієнтів літнього віку з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥80 мл/хв) рекомендовані ті ж самі дози препарату, що і для дорослих пацієнтів з нормальною функцією нирок. Разом з тим, у пацієнтів літнього віку функція нирок може бути знижена, і в такому випадку дозу препарату слід добирати відповідно до функціонального стану нирок конкретного пацієнта (див. «Пацієнти з порушенням функції нирок»). Препарат Інвега® слід з обережністю застосовувати пацієнтам літнього віку з деменцією з факторами ризику виникнення інсульту (див. розділ «Особливості застосування»). Безпечність та ефективність застосування препарату Інвега® у пацієнтів віком від 65 років і старше з шизоафективними розладами не досліджувалася.
Пацієнти з порушенням функції печінки.
Корекція дози для пацієнтів із легким або помірним ступенем печінкової недостатності не потрібна. Оскільки застосування препарату Інвега® не вивчалося у пацієнтів із тяжким ступенем печінкової недостатності, слід з обережністю застосовувати препарат таким пацієнтам.
Пацієнти з порушенням функції нирок.
Для пацієнтів із легким ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну ≥50 мл/хв, але <80 мл/хв) рекомендована початкова доза становить 3 мг 1 раз на добу. Дозу можна збільшити до 6 мг на підставі оцінки клінічної ефективності та переносимості.
Для пацієнтів із помірним та тяжким ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну ≥10 мл/хв, але <50 мл/хв) рекомендована початкова доза препарату Інвега® становить 1,5 мг 1 раз на добу, дозу можна збільшити до 3 мг 1 раз на добу після клінічної оцінки стану пацієнта. Застосування препарату Інвега® не вивчалося у пацієнтів з кліренсом креатиніну <10 мл/хв, тому таким пацієнтам застосування препарату не рекомендоване.
Особливі групи пацієнтів.
Стать, расова приналежність, паління не вимагають корекції дози препарату Інвега® (щодо застосування препарату вагітним жінкам та матерям, які годують груддю, див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Спосіб застосування.
Таблетки Інвега® слід ковтати цілими, запиваючи рідиною, таблетки не можна розжовувати, ділити на частини або подрібнювати. Активна речовина поступово і контрольовано вивільняється із нерозчинної оболонки. Оболонка таблетки та нерозчинні компоненти ядра виводяться з організму, тому пацієнтам не слід хвилюватися, якщо помітять у своїх випорожненнях щось схоже на таблетку.
Застосування препарату залежить від прийому їжі. Пацієнтів слід проінструктувати приймати препарат завжди або натще, або під час сніданку та не чергувати застосування лікарського засобу натще та під час прийому їжі.
Побічні реакції.
Найчастішими небажаними явищами під час клінічних досліджень були головний біль, акатизія, сонливість, запаморочення, седація, тремор, нудота, ажитація, запор, диспепсія, тахікардія, екстрапірамідні розлади, гіпертонія, сухість у роті, блювання, збільшення маси тіла, синусова тахікардія, дистонія, назофарингіт, слабкість.
Частими побічними реакціями були: безсоння, носова кровотеча, діарея, акародерматит, бронхіт, целюліт, інфекції вуха, грип, оніхомікоз, пневмонія, синусит, тонзиліт, інфекції очей, анемія, зниження гематокриту, еозинофілія, анорексія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, зменшення ваги, глюкозурія, гіперінсулінемія, полідипсія, аноргазмія, депресія, зниження лібідо, розлади уваги, кон’юнктивіт, сухість очей, підвищене сльозовиділення, світлочутливість, біль у вухах, дзвін у вухах, вертиго, припливи, гіпертензія, задишка, гіпервентиляція, хрипи, хейліт, дисфагія, нетримання калу, гастроентерит, зубний біль, підвищення рівнів гама-глутамілтрансферази, креатинфосфокінази, печінкових ферментів, трансаміназ, акне, сухість шкіри, екзема, еритема, себорейний дерматит, зміни кольору шкіри, гіперкератоз, кропив’янка, м’язова слабкість, дизурія, полакіурія, зміна вагінальних виділень, підвищення температури тіла, озноб, спрага, набряк обличчя, олігоменорея, порушення рівноваги, координації рухів, захитування при ході, діабетична кома, відсутність реакції на подразнення, гіперемія очей, закочування очей, глаукома, синдром поступальної ортостатичної тахікардії, фекалома, порушення осанки.
До дозозалежних небажаних явищ відносилися збільшення маси тіла, дискінезія, екстрапірамідні розлади, гіпертонія, паркінсонізм, тахікардія, гіперсалівація, блювання, дистонія, головний біль, виділення з молочних залоз, гінекомастія, брадикардія, запор, диспепсія, дискомфорт у шлунку, астенія, назофарингіт, риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, біль у спині, посмикування м’язів, міальгія, акатизія, брадикінезія, дизартрія, дистонія, сонливість, неспокій, розлади сну, нагрубання молочних залоз, біль у молочних залозах, галакторея, кашель, фаринголарингічний біль та ортостатична гіпотензія.
Нижче наведені небажані явища, що спостерігались у пацієнтів під час клінічних досліджень та у постмаркетинговому періоді. Небажані побічні ефекти класифіковані за системами та частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (не може бути встановлено з доступних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення проявів.
Дані, наведені нижче у цьому розділі, отримані з баз даних клінічних досліджень пацієнтів з шизофренією, шизоафективними розладами та біполярними розладами:
– 1205 дорослих пацієнтів, які брали участь у трьох плацебо-контрольованих, подвійних сліпих дослідженнях тривалістю 6 тижнів, з яких 850 пацієнтів отримували препарат Інвега® у фіксованих дозах від 3 мг до 12 мг 1 раз на добу.
– 622 дорослих пацієнти з шизоафективними розладами, які брали участь у двох плацебо-контрольованих, подвійних сліпих контрольованих випробуваннях тривалістю 6 тижнів. У одному з цих випробувань 206 пацієнтам призначали один із двох рівнів дозування препарату Інвега®: 6 мг зі зменшенням до 3 мг (n=108) чи 12 мг зі зменшенням до 9 мг (n=98) 1 раз на добу. Під час іншого дослідження 214 пацієнтів отримували гнучкі дози препарату Інвега® (від 3 мг до 12 мг 1 раз на добу). Обидва дослідження включали пацієнтів, які застосовували препарат Інвега® і як монотерапію, і як допоміжний препарат до нормотиміків та/або антидепресантів.
– Три подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження з участю пацієнтів з біполярними розладами. Під час цих досліджень у 1257 пацієнтів досліджувалася безпека, з яких
739 приймали препарат Інвега®.
Таблиця 1
| Система органів |
Побічна реакція |
| Частота |
|
Дуже часто |
Часто |
Нечасто |
Рідко |
Невідомо |
| Інфекції та інвазії |
|
|
інфекції верхніх дихальних шляхів, назофарингіт |
інфекції сечовивідних шляхів, риніт |
|
|
| З боку крові та лімфатичної системи |
|
|
|
|
нейтропенія, зменшення кількості лейкоцитів, тромбоцитопенія |
агранулоцитоз |
| З боку імунної системи |
|
|
|
|
анафілактичні реакції, гіперчутливість |
|
| З боку ендокринної системи |
|
|
|
|
гіперпролактинеміяа
|
неналежна секреція антидіуретич-ного гормона |
| З боку метаболізму |
|
|
збільшення маси тіла, збільшення апетиту |
гіперглікемія, зменшення апетиту |
|
діабетичний кетоацидоз, гіпоглікемія, водна інтоксикація, цукровий діабет |
| Психічні розлади |
|
|
ажитація |
нічні жахи, розлади сну |
|
манія |
| З боку нервової системи |
|
головний біль |
дистоніяа, паркінсонізмb, дизартрія, акатизія, дискінезіяb, екстрапірамідні розладиb, треморb, запаморочення, седація, сонливість |
синкопе, постуральне запаморочення, летаргія |
транзиторна ішемічна атака, великий епілептичний напад, судоми, пізня дискінезія, порушення смакових відчуттів |
інсульт, злоякісний нейролептич-ний синдром |
| З боку органів зору |
|
|
розлади зору |
|
|
затуманення зору |
| З боку серця |
|
|
синусова тахікардія, тахікардія |
блокада пучка Гіса, атріовент-рикулярна блокада першого ступеня, брадикардія, відчуття серцебиття, відхилення на кардіограмі, синусова аритмія |
блокада лівої ніжки пучка Гіса, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі |
фібриляція передсердь |
| З боку судинної системи |
|
|
ортостатична гіпотензія |
гіпотензія |
ішемія |
тромбоз глибоких вен, легенева емболія |
| З боку дихальних шляхів |
|
|
кашель, фаринголарин-гічний біль, закладення носа |
|
|
аспіраційна пневмонія, синдром нічного апное |
| З боку системи травлення |
|
|
блювання, абдомінальний дискомфорт/ біль у верхньому відділі живота, дискомфорт у шлунку, нудота, диспепсія, сухість у роті, запор |
метеоризм |
непрохідність тонкого кишечнику |
панкреатит, набряк язика |
| З боку гепатобіліарної системи |
|
|
|
|
|
Жовтяниця |
| З боку шкіри та підшкірної клітковини |
|
|
|
висипання, свербіж |
ангіоневротичний набряк, папульозні висипання |
алопеція |
| З боку кістково-м’язової системи |
|
|
артралгія, біль у спині, біль у кінцівках |
м’язово-скелетний біль, міальгія |
|
рабдоміоліз |
| З боку нирок |
|
|
|
затримка сечовипускання |
нетримання сечі |
|
| Вагітність та неонатальний період |
|
|
|
|
|
синдром відміни препарату у новонарод-жених (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю») |
| З боку репродуктивної системи та молочних залоз |
|
|
|
еректильна дисфункція, галакторея, аменорея |
гінекомастія, виділення з сосків, нерегулярні менструації у жінок, нагрубання грудей, біль у молочних залозах, чутливість молочних залоз, ретроградна еякуляція у чоловіків |
пріапізм |
| Загальні розлади |
|
|
астенія, слабкість |
периферичний набряк |
набряк |
зниження температури тіла |
а Гіперпролактинемія у деяких випадках може призводити до гінекомастії, розладів менстуального циклу, аменореї та галактореї
b Можуть виникати екстрапірамідні розлади: паркінсонізм (включаючи гіперсекрецію слини, скутість м’язів, паркінсонізм, слинотечу, ригідність на зразок «зубчатого колеса», брадикінезію, гіпокінезію, маскоподібне обличчя, напруженість м’язів, акінезію, ригідність потиличних м’язів, м’язову ригідність, паркінсонічну ходу та порушення глабелярного рефлексу), акатизія (включає акатизію, неспокій, гіперкінезію та синдром неспокійних ніг), дискінезія (дискінезія, посмикування м’язів, хореоатетоз, атетоз та міоклонія), дистонія (включає дистонію, спазми м’язів, гіпертонію, кривошию, мимовільні скорочення м’язів, м’язову контрактуру, блефароспазм, рух очних яблук, параліч язика, спазми обличчя, ларингоспазм, міотонію, опістотонус, ротоглотковий спазм, плевротонус, спазм язика та тризм) та тремор (включає тремор, та паркінсонічний тремор у стані спокою). Слід зазначити, що включений ширший спектр побічних реакцій, необов’язково екстрапірамідного походження.
Під час дослідження шизоафективних розладів у групі пацієнтів, які застосовували препарат Інвега® супутньо з антидепресантами чи нормотиміками, спостерігалася більша частота виникнення побічних реакцій у порівнянні з групою пацієнтів, які застосовували препарат Інвега® як монотерапію.
Пацієнти літнього віку.
Дослідження, в якому брали участь пацієнти літнього віку, хворі на шизофренію, показало, що профіль безпеки у цих пацієнтів схожий з таким у пацієнтів молодшої вікової групи. Застосування препарату Інвега® не досліджувалося у пацієнтів літнього віку з деменцією. У клінічних дослідженнях з деякими іншими атиповими антипсихотичними лікарськими засобами спостерігався підвищений ризик летального наслідку та інсульту (див. розділ «Особливості застосування»).
Небажані ефекти, властиві класу атипових антипсихотиків.
Екстрапірамідні симптоми (ЕПС). У ході клінічних досліджень не було виявлено різниці між групами плацебо та групами, що отримували дози 3 та 6 мг препарату Інвега®. Дозозалежність ЕПС спостерігалась у пацієнтів, які отримували дві найвищі дози Інвега®, тобто 9 та 12 мг на добу. Дані про ЕПС включають узагальнений аналіз наступних симптомів: дискінезія, дистонія, гіперкінез, паркінсонізм та тремор.
Збільшення маси тіла. У ході клінічних досліджень у пацієнтів із шизофренією, які отримували 3 та 6 мг препарату Інвега®, та у тих, хто отримував плацебо, збільшення маси тіла на 7 % та більше від початкової маси тіла, спостерігалося майже з однаковою частотою, проте серед пацієнтів, які отримували 9 та 12 мг препарату Інвега®, частота збільшення маси тіла була вища, ніж у тих, хто отримував плацебо.
Гіперпролактинемія. У клінічних дослідженнях пацієнтів із шизофренією збільшення рівня сироваткового пролактину спостерігалось у 67 % суб’єктів, які отримували препарат Інвега®. Пролактинзалежні побічні реакції (а саме: аменорея, галакторея, гінекомастія) спостерігались у 2 % суб’єктів. Максимальне середнє збільшення рівня пролактину в сироватці крові спостерігалося, як правило, на 15-й день лікування, але концентрації пролактину залишалися вищими за початковий рівень до кінця дослідження.
Класові ефекти. При застосуванні антипсихотичних лікарських засобів можуть розвинутися: подовження інтервалу QT, шлуночкова аритмія (фібриляція шлуночків, шлуночкова тахікардія), раптовий нез’ясований летальний наслідок, зупинка серця та двонаправлена шлуночкова тахікардія. При застосуванні антипсихотичних препаратів повідомлялося про випадки виникнення венозної тромбоемболії, включаючи випадки легеневої емболії та тромбозу глибоких вен, проте частоту визначити неможливо.
Передозування.
У цілому, очікувані ознаки та симптоми передозування паліперидону проявляються посиленням фармакологічних ефектів цього лікарського засобу, а саме: сонливістю, седацією, тахікардією, артеріальною гіпотензією, подовженням інтервалу QТ, екстрапірамідними симптомами. Повідомлялося про випадки тріпотіння-мерехтіння та фібриляції шлуночків, асоційовані з передозуванням пероральним паліперидоном. При гострому передозуванні слід враховувати можливість дії кількох препаратів.
Необхідно пам’ятати про те, що Інвега® – препарат пролонгованого вивільнення лікарської субстанції. Специфічного антидоту до паліперидону не існує. Необхідно проводити загальні підтримуючі заходи. Слід забезпечити і підтримувати прохідність дихальних шляхів, а також адекватну оксигенацію та вентиляцію. Необхідно забезпечити серцево-судинний моніторинг, що включає ЕКГ, з метою виявлення можливих аритмій. Гіпотензію та циркуляторний колапс лікують внутрішньовенним введенням рідини та/або симпатоміметиків. В окремих ситуаціях показано промивання шлунка (після інтубації у разі, якщо пацієнт непритомний), введення активованого вугілля та застосування проносних засобів. При виникненні тяжких екстрапірамідних симптомів необхідно вводити антихолінергічні засоби. Ретельний нагляд за пацієнтом та моніторинг основних фізіологічних функцій необхідно продовжувати до повного зникнення симптомів передозування.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Немає відповідних даних застосування паліперидону у період вагітності. Паліперидон не виявляв тератогенної дії під час досліджень на тваринах, проте спостерігалися інші види репродуктивної токсичності. Застосування антипсихотиків (включаючи паліперидон) в останньому триместрі вагітності підвищує ризик розвитку екстрапірамідних симптомів/симптомів відміни у новонароджених, які можуть різнитися ступенем тяжкості та тривалістю дії після народження. Повідомлялося про випадки ажитації, гіпертонії, гіпотонії, тремору, сонливості, дихальної недостатності, розладів годування у новонароджених. Тому слід проводити ретельний моніторинг за немовлятами. Препарат не слід застосовувати у період вагітності, за винятком життєвих показань. Якщо припинення застосування препарату у період вагітності є необхідним, відміна препарату повинна проводитися поступово.
Паліперидон проникає у грудне молоко, тому вплив на новонародженого подібний до впливу терапевтичних доз препарату на матір, яка годує груддю. Не слід призначати препарат Інвега® у період годування груддю.
У доклінічних дослідженнях не спостерігалося впливу на фертильність.
Діти.
Безпека та ефективність застосування препарату Інвега® дітям не вивчались.
Діти та підлітки.
Шизофренія та шизоафективні розлади: даних щодо застосування препарату Інвега® дітям віком до 12 років немає. Безпека та ефективність застосування препарату Інвега® пацієнтам віком від 12 років не встановлені: дані відсутні.
Особливості застосування.
За пацієнтами з шизоафективними розладами слід вести ретальний моніторинг через можливість зміни симптомів від маніакальних до депресивних.
Інтервал QT
Слід обережно призначати Інвегу® хворим на серцево-судинні захворювання або хворим із сімейним анамнезом подовження інтервалу QT, а також при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що подовжують інтервал QT.
Злоякісний нейролептичний синдром.
Відомо, що паліперидон може викликати злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС), що характеризується гіпертермією, ригідністю м'язів, нестабільністю автономної нервової системи, зміною рівня свідомості, а також підвищенням у сироватці крові рівня креатинфосфокінази. Додаткові клінічні ознаки можуть включати міоглобінурію (рабдоміоліз) та гостру печінкову недостатність. При виникненні у пацієнта суб'єктивних чи об'єктивних симптомів ЗНС слід негайно відмінити всі антипсихотичні препарати, включаючи препарат Інвега®.
Пізня дискінезія.
Препарати із властивостями антагоністів дофамінових рецепторів можуть викликати пізню дискінезію, що характеризується ритмічними мимовільними рухами, переважно язика та/або мімічної мускулатури. При виникненні у пацієнта суб’єктивних чи об’єктивних симптомів, що вказують на можливість розвитку пізньої дискінезії, слід розглянути можливість відміни усіх антипсихотичних препаратів, включаючи препарат Інвега®.
Гіперглікемія та цукровий діабет.
Під час застосування препарату Інвега® спостерігалися випадки виникнення гіперглікемії, цукрового діабету та погіршення перебігу вже існуючого діабету. Оцінка зв’язку застосування атипових антипсихотичних ліків та порушень обміну глюкози ускладнюється через підвищений ризик виникнення цукрового діабету у хворих на шизофренію та збільшення частоти виникнення цукрового діабету у загального населення. Через це відношення між застосуванням атипових антипсихотичних лікарських засобів та побічними реакціями, пов’язаними з гіперглікемією, повністю не встановлене. Рекомендується проводити ретельний моніторинг у хворих на цукровий діабет, а також у пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку цукрового діабету.
Збільшення маси тіла
Спостерігалося збільшення маси тіла у пацієнтів, які застосовували атипові антипсихотичні лікарські засоби. Рекомендується клінічний нагляд.
Ортостатична гіпотензія.
Паліперидон виявляє активність альфа-блокатора і тому може викликати у деяких пацієнтів ортостатичну гіпотензію. Узагальнені дані трьох плацебо-контрольованих 6-тижневих клінічних досліджень із застосуванням фіксованих доз препарату (3, 6, 9 та 12 мг) показали, що ортостатична гіпотензія спостерігалась у 2,5 % пацієнтів, які лікувалися препаратом Інвега®, та у 0,8 %, які застосовували плацебо. Препарат Інвега® слід з обережністю застосовувати пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями (наприклад серцева недостатність, інфаркт або ішемія міокарда, порушення провідності), цереброваскулярними захворюваннями, а також при станах, що сприяють артеріальній гіпотензії (наприклад зневоднення та гіповолемія).
Судоми.
Як і інші антипсихотики, препарат Інвега® слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які мають в анамнезі судомні напади або інші захворювання, що знижують поріг судомної готовності.
Можливість обструкції шлунково-кишкового тракту.
Таблетки Інвега® не деформуються та майже не змінюють форму у шлунково-кишковому тракті, тому їх не слід призначати пацієнтам із діагностованим значним викривленням або звуженням шлунково-кишкового тракту (патологічним або ятрогенним) або пацієнтам із дисфагією, або утрудненням проковтування таблеток. Відомі поодинокі випадки розвитку обструктивних симптомів у пацієнтів зі стриктурами шлунково-кишкового тракту під час прийому лікарських форм пролонгованої дії, що не піддаються деформації у шлунково-кишковому тракті. Для забезпечення пролонгованої дії препарату Інвега®, необхідно застосовувати таблетки лише пацієнтам, які здатні проковтнути їх цілими.
Стан зі зниженим часом шлунково-кишкового проходження.
Стани, що призводять до скорочення часу шлунково-кишкового проходження, наприклад, пов’язані з хронічною тяжкою діареєю, можуть призвести до зниження абсорбції паліперидону.
Ниркова недостатність.
Концентрація паліперидону у плазмі крові підвищена у пацієнтів з нирковою недостатністю, тому деяким пацієнтам може бути необхідна корекція дози. Немає даних щодо застосування паліперидону при кліренсі креатиніну нижче 10 мл/хв. Паліперидон не слід застосовувати пацієнтам з кліренсом креатиніну нижче 10 мл/хв.
Печінкова недостатність.
Немає даних щодо застосування паліперидону пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайльда П’ю). Паліперидон слід з обережністю застосовувати таким пацієнтам.
Пацієнти літнього віку з деменцією.
Застосування паліперидону у пацієнтів літнього віку з деменцією не вивчалося. Вважається, що досвід дослідження рисперидону достовірний і у відношенні до паліперидону.
Загальна летальність. Мета-аналіз даних 17 контрольованих клінічних досліджень виявив підвищений ризик летальності серед пацієнтів літнього віку з деменцією, які лікувалися іншими атиповими антипсихотичними препаратами, такими як рисперидон, арипипразол, оланзапін та квітіапін порівняно з такими ж пацієнтами, які отримували плацебо. Серед тих пацієнтів, які лікувались рисперидоном, летальність становила 4 % – порівняно з 3,1 % летальності серед пацієнтів, які отримували плацебо.
Цереброваскулярні небажані ефекти. Плацебоконтрольовані дослідження, в яких брали участь пацієнти літнього віку з деменцією, виявили втричі підвищену частоту цереброваскулярних небажаних ефектів (інсульти та транзиторні ішемічні атаки), з летальними випадками включно, у пацієнтів, які лікувалися деякими антипсихотичними препаратами, такими як рисперидон, арипіпразол та оланзапін, порівняно з такими ж пацієнтами, які отримували плацебо. Механізм підвищеного ризику невідомий. Препарат Інвега® слід з обережністю застосовувати пацієнтам літнього віку з деменцією з факторами ризику інсульту.
Хвороба Паркінсона та деменція з тільцями Леві.
Лікарям необхідно ретельно зважити можливі ризики та потенційну користь при призначенні препарату Інвега® пацієнтам із хворобою Паркінсона або деменцією із тільцями Леві, оскільки у таких пацієнтів може бути підвищений ризик розвитку злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС) або підвищена чутливість до антипсихотичних препаратів. Прояви підвищеної чутливості включають, окрім екстрапірамідних симптомів, сплутаність свідомості, притупленість реакцій та постуральну нестабільність із частими падіннями.
Пріапізм.
Антипсихотичні препарати, включаючи рисперидон, що блокують альфа-адренергічні ефекти, можуть викликати пріапізм. У постмаркетинговому періоді візначалися випадки пріапізму при застосуванні паліперидону, який є активним метаболітом рисперидону. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність термінової медичної допомоги у випадку, якщо пріапізм не буде усунений протягом 3-4 годин.
Регуляція температури тіла.
Антипсихотичним препаратам притаманний такий небажаний ефект як порушення регуляції температури тіла. Необхідно бути обережними при призначенні препарату Інвега® пацієнтам зі станами, що можуть сприяти підвищенню власної температури тіла, до яких належать інтенсивні фізичні навантаження, дія високих зовнішніх температур, одночасне застосування препаратів з антихолінергічною активністю або зневоднення.
Лейкопенія, нейтропенія та агранулоцитоз
Протягом застосування антипсихотичних лікарських засобів спостерігалися випадки виникнення лейкопенії, нейтропенії та агранулоцитозу. Про агранулоцитоз повідомлялося дуже рідко (<10000 пацієнтів) у постмаркетинговому періоді.
За пацієнтами з клінічно значущим зменшенням кількості лейкоцитів або нейтропенією в анамнезі, викликаною застосуванням препарату, слід спостерігати протягом перших кількох місяців терапії. При перших ознаках зменшення кількості лейкоцитів слід розглянути можливість відміни застосування препарату.
Пацієнтів з клінічно значущою нейтропенією слід моніторувати на предмет виникнення гарячки або інших симптомів інфекції, та вживати відповідних заходів, якщо такі симптоми виникнуть. Пацієнтам з тяжкою нейтропенією (<1х109/л) слід припинити застосування препарату, поки кількість лейкоцитів не відновиться.
Венозна тромбоемболія
При застосуванні антипсихотичних лікарських засобів повідомлялося про випадки венозної тромбоемболії. Оскільки у пацієнтів, які лікуються антипсихотичними засобами, часто виникає фактор ризику виникнення венозної тромбоемболії, слід оцінити всі можливі фактори ризику венозної тромбоемболії протягом лікування препаратом Інвега® та вжити запобіжних заходів.
Протиблювальний ефект.
У клінічних дослідженнях був виявлений протиблювальний ефект паліперидону. Цей ефект у випадку його виникнення у людей може маскувати об’єктивні та суб’єктивні симптоми передозування деяких препаратів, а також такі захворювання як непрохідність кишечнику, синдром Рея та пухлини головного мозку.
Вміст лактози (стосується лише таблеток по 3 мг)
Пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід застосовувати даний препарат.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
У зв'язку з особливостями фармакологічної дії паліперидон може мінімально або помірно впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботу з іншими механізмами внаслідок впливу на нервову систему та зір. Тому пацієнтам під час лікування препаратом слід утриматися від керування автомобілем та роботи з технікою, поки не буде встановлена їх індивідуальна чутливість до препарату Інвега®.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Слід дотримуватись обережності при призначенні препарату Інвега® з лікарськими засобами, що подовжують інтервал QT, наприклад антиаритмічні лікарські засоби класу Іа (наприклад квінідин, дизопірамід) та антиаритмічні лікарські засоби класу ІІІ (наприклад аміодарон, соталол), деякі антигістамінні засоби, інші антипсихотичні лікарські засоби, деякі протималярійні препарати (а саме – мефлохін).
Вплив препарату Інвега® на інші лікарські засоби.
Паліперидон не бере участі у клінічно значущих фармакокінетичних взаємодіях із препаратами, що метаболізуються ізоферментами системи цитохрому Р450. Дослідження in vitro показали, що паліперидон не є індуктором активності CYP1A2.
Оскільки препарат Інвега® впливає на ЦНС, слід з обережністю застосовувати його у поєднанні з іншими препаратами центральної дії, наприклад анксіолітиками, більшістю антипсихотичних препаратів, снодійних, опіатів або з алкоголем.
Паліперидон може виявляти антагоністичні ефекти щодо леводопи та інших антагоністів допаміну. Якщо ця комбінація є необхідною, особливо при лікуванні термінальної стадії хвороби Паркінсона, призначають найменшу ефективну дозу кожного з препаратів.
У зв’язку з властивістю паліперидону викликати ортостатичну гіпотензію необхідно враховувати адитивний ефект при застосуванні препарату Інвега® разом з іншими препаратами, що можуть спричинити ортостатичну гіпотензію, наприклад з іншими антипсихотичними, трициклічними лікарськими засобами.
Слід з обережністю застосовувати паліперидон у комбінації з іншими лікарськими засобами, які знижують судомний поріг (наприклад фенотіазини або бутирофенони, клозапін, трициклічні лікарські засоби або СІЗЗС, трамадол, мефлокін).
Не досліджувалася взаємодія препарату Інвега® з літієм, малоймовірно, що між ними відбуватиметься фармакокінетична взаємодія.
Одночасне застосування препарату Інвега® у дозі 12 мг 1 раз на добу з таблетками пролонгованої дії дивалпрексу натрію (від 500 до 2000 мг один раз на добу), не впливало на фармакокінетику вальпроату. Одночасне застосування препарату Інвега® з таблетками пролонгованої дії дивалпрексу натрію збільшувало концентрацію паліперидону.
Вплив інших препаратів на препарат Інвега®.
Дослідження in vitro виявили мінімальну участь ізоферментів CYP2D6 та CYP3A4 у метаболізмі паліперидону, разом з тим немає доказів того, що ці ізоферменти відіграють значну роль у метаболізмі паліперидону in vivo та in vitro. При одночасному застосуванні Інвеги® з пароксетином, сильним CYP2D6 інгібітором, не виявлено жодного клінічно значимого впливу на фармакокінетику паліперидону. Дослідженнях in vitro показали, що паліперидон є субстратом P-gp.
Одночасне застосування препарату Інвега® 1 раз на день з карбамазепіном 200 мг двічі на день спричиняє зниження приблизно на 37 % стійких показників Cmax та AUC паліперидону. Це зниження значною мірою спричинене 35 %-ним підвищенням кліренсу паліперидону внаслідок індукції ниркових P-gp карбамазепіном. Незначне зменшення кількості незміненого лікарського засобу у сечі свідчить, що вплив на метаболізм CYP або біодоступність паліперидону при одночасному застосуванні з карбамазепіном був незначним. Більше зниження концентрації у плазмі паліперидону може виникати при застосуванні більших доз карбамазепіну. На початку лікування карбамазепіном доза Інвеги® має бути повторно оцінена та збільшена у разі необхідності. З іншого боку, при припиненні лікування карбамазепіном дозу Інвеги® необхідно повторно оцінити і зменшити при необхідності. Це займає 2-3 тижні для досягнення повної індукції, і при відміні індуктора вплив минає протягом подібного часу. Інші лікарські засоби або лікарські рослини, які є індукторами, наприклад рифампіцин та екстракт звіробою (Hypericum perforatum), можуть мати схожий вплив на паліперидон.
Лікарські засоби, які впливають на час проходження у шлунково-кишковому тракті, можуть впливати на абсорбцію паліперидону, наприклад метоклопрамід.
Одночасне застосування препарату Інвега® у дозі 12 мг 1 раз на добу з таблетками пролонгованої дії дивалпрексу натрію (від 500 до 2000 мг 1 раз на добу) призвело до збільшення на 50 % Cmax та AUC паліперидону. Після клінічної оцінки слід зменшити дозу препарату Інвега® при одночасному застосуванні з вальпроатом.
Одночасне застосування препарату Інвега® та рисперидону.
Одночасне застосування препарату Інвега® та рисперидону не рекомендується, оскільки паліперидон є активним метаболітом рисперидону, тому при їх одночасному застосуванні можливе підвищення рівня паліперидону в крові.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Інвега® містить рацемічну суміш (+) та (-)-паліперидону.
Механізм дії. Паліперидон – селективний блокуючий агент ефектів моноамінів, фармакологічні властивості якого відрізняються від традиційних нейролептиків. Паліперидон міцно зв’язується з серотоніновими 5-НТ2 та дофаміновими D2-рецепторами. Крім того, паліперидон є антагоністом альфа1- та альфа2-адренергічних рецепторів та Н1-гістамінових рецепторів. Фармакологічна активність (+) та (-)-енантіомерів паліперидону однакова в якісному та кількісному відношенні.
Паліперидон не зв’язується з холінергічними рецепторами. Хоча паліперидон є сильним антагоністом D2-рецепторів, що передбачає послаблення позитивних симптомів шизофренії, він викликає зменшення каталепсії та зниження моторних функцій меншою мірою, ніж традиційні нейролептики. Переважаючий центральний антагонізм до серотоніну може зменшувати схильність паліперидону до екстрапірамідних побічних дій.
Фармакокінетика.
Фармакокінетичні характеристики паліперидону після прийому внутрішньо дозопропорційні у клінічному діапазоні рекомендованих дозувань.
Абсорбція. Після застосування однієї дози препарату Інвега® рівень паліперидону у плазмі стабільно збільшується, а максимальна концентрація (Сmах) досягається протягом 24 годин. У більшості пацієнтів стабільні концентрації паліперидону досягалися після 4-5 днів застосування препарату 1 раз на добу.
Паліперидон є активним метаболітом рисперидону. Характеристики вивільнення препарату Інвега® є результатом мінімального коливання піку порівняно з виявленими у рисперидоні прямого вивільнення (індекс флуктації – 38 % порівняно зі 125 %).
Абсолютна біодоступність паліперидону після перорального прийому становила 28 %.
Після одноразового прийому 15 мг паліперидону у вигляді таблетки пролонгованої дії разом із жирною висококалорійною їжею Сmах та AUC збільшувались у середньому на 50-60 % порівняно з цими ж показниками при прийомі натщесерце.
Розподіл. Паліперидон швидко розподіляється у тканинах і рідинах організму. Уявний об’єм розподілу становить 487 л. Ступінь зв’язування з білками плазми становить 74 %. Паліперидон зв’язується переважно з альфа1-кислим глікопротеїном та альбуміном.
Біотрансформація та елімінація. За один тиждень після прийому однієї звичайної таблетки, що містила 1 мг міченого 14С-паліперидону, 59 % дози виводиться із сечею у незміненому вигляді, що свідчить про те, що паліперидон не піддається інтенсивному метаболізму у печінці. Близько 80 % міченого препарату було виявлено у сечі та приблизно 11 % – у калі. Відомі чотири шляхи метаболізму паліперидону in vivo, жоден з яких не охоплює більше 6,5 % дози: деалкілування, гідроксилювання, дегідрування та розщеплення бензизоксазолу. Дослідження in vitro показали, що ферменти CYP2D6 та CYP3A4 можуть впливати на метаболізм паліперидону, однак немає доказів того, що ці ізоферменти відіграють важливу роль у метаболізмі in vivo. Незважаючи на те, що загальна популяція сильно варіює відносно можливостей метаболізувати субстрати CYP2D6, популяційні фармакокінетичні дослідження не виявили суттєвих розбіжностей уявного кліренсу паліперидону після прийому препарату Інвега® між сильними та слабкими метаболізаторами субстратів CYP2D6. Дослідження in vitro з використанням мікросом печінки людини показали, що паліперидон не спричиняє суттєвого пригнічення біоперетворень препаратів, що метаболізуються ізоферментами системи цитохрому Р450, із CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 та CYP3A5. Кінцевий період виведення паліперидону становить близько 23 години.
Дослідження in vitro показали, що паліперидон є субстратом Р-глікопротеїну і слабким інгібітором Р-глікопротеїну у високих концентраціях.
Фамакокінетика.
Метаболізм в особливих групах пацієнтів.
Пацієнти з порушенням функції печінки.
Паліперидон не піддається інтенсивному метаболізму у печінці. У ході дослідження, в якому брали участь пацієнти з помірним порушенням функції печінки (клас В за класифікацією Чайльда-П’ю), виявлено подібність концентрацій вільного паліперидону у плазмі крові у пацієнтів з порушенням функції печінки та у здорових людей. Немає даних щодо пацієнтів з тяжким ступенем ураження печінки (клас С за класифікацією Чайльда-П’ю).
Пацієнти з порушенням функції нирок.
Елімінація паліперидону знижувалася зі зменшенням рівня кліренсу креатиніну. Загальний кліренс паліперидону був знижений на 32 % у пацієнтів з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну від 50 до < 80 мл/хв), на 64 % – у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну від 30 до < 50 мл/хв) та на 71 % – у пацієнтів із тяжкими порушеннями нирок (кліренс креатиніну = 10 до < 30 мл/хв.). Середній кінцевий період напіввиведення паліперидону становив 24, 40 та 51 годину у пацієнтів з легким, помірним та тяжким порушенням функції нирок відповідно; у людей з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну > 80 мл/хв) цей показник становить 23 години.
Пацієнти літнього віку.
Результати фармакокінетичного дослідження, в якому брали участь пацієнти літнього віку
(65 років та старше, n = 26) показали, що уявний стійкий кліренс паліперидону після прийому паліперидону у цих пацієнтів був на 20 % нижчим, ніж у дорослих пацієнтів (18-45 років, n = 28). Разом з тим після корекції дози з огляду на вікове зниження кліренсу креатиніну популяційний аналіз не виявив впливу віку хворих на перебіг шизофренії та фармакокінетику паліперидону.
Расова належність.
Популяційний аналіз не виявив впливу расової приналежності на фармакокінетику паліперидону після прийому препарату Інвега®.
Стать.
Кліренс паліперидону після застосування Інвеги® приблизно на 19 % нижчий у жінок, ніж у чоловіків. Ця відмінність між чоловіками та жінками пояснюється переважно різницею маси тіла та кліренсом креатиніну.
Паління.
Дослідження in vitro з використанням людських ферментів печінки показали, що паліперидон не є субстратом CYP1А2, тому паління не має впливати на фармакокінетику паліперидону. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав трохи нижчий розподіл паліперидону у курців порівняно з пацієнтами, які не палять, хоча різниця навряд чи буде клінічно значима.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості:
3 мг – таблетки білого кольору капсулоподібної форми з написом «Раl 3» з одного боку;
6 мг – таблетки бежевого кольору капсулоподібної форми з написом «Раl 6» з одного боку;
9 мг – таблетки рожевого кольору капсулоподібної форми з написом «Раl 9» з одного боку.
На поверхні таблеток по 3 мг, 6 мг, 9 мг можуть бути ледь помітні отвори.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С, у недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 7 таблеток у блістері, по 4 блістери у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Алза Корпорейшн, США/ALZA Corporation, USA.
Янссен-Сілаг Мануфекчуринг ЛЛС, США/Janssen Cilag Manufacturing L.L.C., USA.
Первинна і вторинна упаковка, випуск серії.
Янссен-Сілаг С.п.А., Італія/Janssen Cilag S.p.A., Italy.
Місцезнаходження.
700 Еубанкс Драйв, Вакавілл, Каліфорнія 95688, США/
700 Eubanks Drive, Vacaville, CA 95688, USA.
НС 02 Бокс 19250, Стейт Роуд 933, км 0,1, Меймі Вард, Гурабо, Пуерто Ріко 00778-9629, США/
НС 02 Box 19250, State Road 933, km 0.1, Mamey Ward, Gurabo, Puerto Rico 00778, USA.
Віа С. Янссен, 04010 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/ Источник
Via C. Janssen, 04010 Borgo San Michele, Latina, Italy.