ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
РИТМОНОРМ®
(RYTMONORM®)
Склад:
діюча речовина: 1 таблетка містить пропафенону гідрохлориду 150 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, крохмаль кукурудзяний, гіпромелоза, магнію стеарат, вода очищена, макрогол 400, макрогол 6000, титану діоксид (Е 171).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група.
Препарати для лікування захворювань серця. Антиаритмічні препарати ІС класу.
Код АТС С01В С03.
Клінічні характеристики.
Показання.
Профілактика та лікування:
вентрикулярних аритмій;
пароксизмальних суправентрикулярних тахіаритмій, включаючи пароксизмальну форму тріпотіння/фібриляції передсердь та пароксизмальні кругові тахікардії із залученням AV-вузла або додаткових провідних шляхів, при неефективності стандартної терапії або протипоказаннях для її проведення.
Протипоказання.
Гіперчутливість до пропафенону або до будь-якого іншого компонента препарату.
Виявлений синдром Бругада.
Значне органічне захворювання серця, таке як:
Неконтрольована хронічна серцева недостатність (фракція викиду лівого шлуночка < 35 %).
Кардіогенний шок (якщо він не спричинений аритмією).
Тяжка симптоматична брадикардія.
Неконтрольовані електролітні порушення.
Тяжкі обструктивні захворювання легенів.
Тяжка артеріальна гіпотензія.
Дисфункція синусового вузла, порушення передсердної провідності, AV-блокада ІІ-го або вище ступеня, блокада пучка Гіса або дистальна блокада при відсутності штучного водія ритму.
Одночасне застосування ритонавіру та пропафенону гідрохлориду (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Пропафенон може загострити перебіг міастенії гравіс, тому під час цього захворювання призначення препарату потрібно уникати.
Тяжка печінкова недостатність.
Спосіб застосування та дози.
Терапію Ритмонормом® рекомендується розпочинати у госпітальних умовах, проводити її повинен лікар, який має досвід лікування аритмій. Індивідуальну підтримуючу дозу слід визначати в умовах кардіологічного спостереження, що включає моніторинг ЕКГ та контроль артеріального тиску.
Якщо комплекс QRS подовжується більш ніж на 20 %, дозу слід зменшити або припинити прийом дози, доки показники ЕКГ не повернуться у межі норми.
Таблетки слід ковтати цілими, після вживання їжі, запиваючи рідиною.
Застосовувати дорослим внутрішньо, на початку лікування – по 150 мг 3 рази на добу зі збільшенням дози зі щонайменше триденним інтервалом до 300 мг 2 рази на добу та, у разі потреби, до максимальної дози 300 мг 3 рази на добу. Для пацієнтів із масою тіла менше 70 кг рекомендується призначати добові дози менші за звичайні, індивідуально.
Особи літнього віку
Під час лікування пацієнтів літнього віку спостерігалися більш високі концентрації пропафенону у плазмі крові. Тому у таких пацієнтів клінічну відповідь на лікування можна отримати при застосуванні препарату у нижчих дозах.
У пацієнтів літнього віку в цілому не спостерігалося ніякої різниці у безпеці або ефективності, але не можна виключити підвищену чутливість деяких осіб, тому такі пацієнти повинні перебувати під ретельним спостереженням. Це ж стосується підтримуючої дози. Будь-яке необхідне підвищення дози необхідно здійснювати через 5-8 днів лікування.
Порушення функції нирок та/або печінки
У пацієнтів із порушеною функцією нирок та/або печінки може спостерігатися кумуляція препарату при застосуванні стандартних терапевтичних доз. Тому таким пацієнтам дозу пропафенону слід підбирати під контролем ЕКГ та клінічним наглядом.
Побічні реакції.
Нижче наведені побічні реакції, що траплялися принаймні у одного з 885 пацієнтів, які отримували пропафенону гідрохлорид уповільненого вивільнення у п’ятьох клінічних дослідженнях фази ІІ та у двох клінічних дослідженнях фази ІІІ. Очікується, що побічні реакції та їх частота для лікарських форм негайного вивільнення були б подібними. Нижченаведені реакції також включають побічні реакції з постмаркетингового досвіду застосування пропафенону. Побічні реакції, щонайменше ймовірно пов’язані з пропафеноном, наведені за системами органів і за частотою виникнення: дуже часто (³ 1/10), часто (³ 1/100 і < 1/10), нечасто (³ 1/1000 і < 1/100) та з невідомою частотою (побічні реакції з постмаркетингового спостереження; частоту визначити неможливо з наявних даних).
З боку системи крові та лімфатичної системи.
Нечасто – тромбоцитопенія; з невідомою частотою – агранулоцитоз, лейкопенія, гранулоцитопенія, анемія, гематоми, пурпура, збільшення часу кровотечі.
З боку імунної системи.
Нечасто – алергічні реакції, позитивний титр ANA; з невідомою частотою – гіперчутливість (що може проявлятися холестазом, патологічними змінами крові та висипанням).
З боку метаболізму та харчування.
Нечасто – зниження апетиту.
З боку психіки.
Часто – тривожність, порушення сну; нечасто – нічні кошмари; з невідомою частотою – сплутаність свідомості.
З боку нервової системи.
Дуже часто – запаморочення (за винятком вертиго); часто – головний біль, дисгевзія, безсоння, сонливість; нечасто – синкопе, атаксія, парестезія, порушення мовлення, депресія, втрата пам'яті, оніміння, парестезії, психоз, манія, шум у вухах, відчуття незвичайного запаху; з невідомою частотою – неспокій, екстрапірамідні симптоми, судоми, апное, кома.
З боку органів зору.
Часто – нечіткість зору; нечасто – подразнення очей.
З боку органів слуху і лабіринту.
Нечасто – вертиго.
З боку серця.
Дуже часто – порушення серцевої провідності (включаючи синоатріальну, атріовентрикулярну та інтравентрикулярну блокаду), відчуття серцебиття; часто – синусова брадикардія, брадикардія, тахікардія, тріпотіння передсердь, стенокардія, збільшення тривалості інтервалу QRS, передчасне скорочення шлуночків, набряк, міжшлуночкова блокада; нечасто – вентрикулярна тахікардія, аритмія, AV-дисоціація, зупинка серця, припливи, відчуття жару, синдром слабкості синусового вузла, синусова пауза або зупинка, надшлуночкова тахікардія, піруетна тахікардія (torsades de pointes); з невідомою частотою – вентрикулярна фібриляція, серцева недостатність (може відбутися погіршення уже існуючої серцевої недостатності).
З боку судин.
Нечасто – артеріальна гіпотензія; з невідомою частотою – ортостатична гіпотензія.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.
Часто – диспное.
З боку шлунково-кишкового тракту.
Часто – біль у животі, блювання, нудота, запор, діарея, сухість у роті, порушення смаку, диспепсія, анорексія, метеоризм; нечасто – здуття живота, гастроентерит; з невідомою частотою – шлунково-кишкові порушення, позиви до блювання.
З боку гепатобіліарної системи.
Часто – порушення функції печінки (цей термін включає підвищення рівня АСТ, АЛТ, ГГТ та лужної фосфатази крові); з невідомою частотою – гепатоцелюлярне ураження, холестаз, гепатит та жовтяниця.
З боку шкіри та підшкірної клітковини.
Нечасто – кропив’янка, свербіж, висипання, почервоніння шкіри.
З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини.
Часто – біль у суглобах; нечасто – м'язові судоми, м'язова слабкість; з невідомою частотою – люпус-подібний синдром.
Розлади репродуктивної системи та молочних залоз.
Нечасто – еректильна дисфункція; з невідомою частотою – зменшення кількості сперматозоїдів (це явище є оборотним при припиненні терапії пропафеноном).
З боку сечовивідної системи та нирок.
Нечасто – нефротичний синдром; з невідомою частотою – ниркова недостатність.
Загальні порушення.
Часто – біль у грудній клітці, слабкість, втомлюваність, підвищена пітливість; нечасто – алопеція; підвищення рівня глюкози крові, біль; з невідомою частотою – гіпонатріємія, порушення секреції АДГ.
Передозування.
Досвід передозування обмежений. Специфічний антидот невідомий.
Симптоми передозування
Кардіальні
Результат впливу передозування пропафенону гідрохлориду на міокард проявляється порушеннями генерації імпульсу та провідності, такими як пролонгація PQ, розширення комплексу QRS, пригнічення автоматизму синусового вузла, AV-блокада, вентрикулярна тахікардія, тріпотіння/фібриляція шлуночків. Також може виникнути артеріальна гіпотензія.
Некардіальні
Судоми, сонливість та летальний наслідок.
Лікування
Через високий ступінь зв’язування з білками крові (>95 %) та великий об’єм розподілу гемодіаліз є неефективним; спроби елімінування гемоперфузією – малоефективні.
Слід вдатися до невідкладних заходів, що зазвичай застосовуються при гострій серцево-судинній недостатності. При тяжкому порушенні провідності, що супроводжується порушенням серцевої функції, може бути потрібна терапія атропіном, ізопреналіном або застосування електростимулятора. Якщо електрична стимуляція неможлива, слід зробити спробу скоротити тривалість QRS та прискорити серцевий ритм за допомогою високих доз ізопреналіну. Сама по собі блокада атріовентрикулярного пучка не є показанням для застосування ізопреналіну. Артеріальна гіпотензія може потребувати інотропної підтримки. Судоми слід лікувати за допомогою внутрішньовенного введення діазепаму. Можуть бути необхідними загальні підтримуючі заходи та призначення лікарських засобів для симптоматичного лікування передозування відповідно до затверджених протоколів лікування.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Дослідження на тваринах не виявили тератогенної дії. Адекватні та добре контрольовані дослідження застосування цього лікарського засобу у період вагітності відсутні, тому Ритмонорм® слід застосовувати у цей період тільки тоді, коли потенційна користь від застосування перевищує можливий ризик для плода. Відомо, що пропафенону гідрохлорид долає плацентарний бар’єр у людини. Повідомлялося, що концентрація пропафенону у пуповинній крові становила 30 % від його концентрації у материнській крові.
Досліджень щодо вивчення екскреції пропафенону гідрохлориду у грудне молоко людини не проводилося. Обмежені дані свідчать, що пропафенон може проникати у грудне молоко людини. Матерям, які годують груддю, пропафенону гідрохлорид слід застосовувати з обережністю.
Діти.
Таблетки Ритмонорму® 150 мг не застосовувати дітям.
Особливості застосування.
Серцево-судинна система. Важливо, щоб кожен пацієнт проходив електрокардіографічне та клінічне обстеження перед початком та протягом терапії Ритмонормом® для визначення клінічної ефективності лікування та необхідності його продовження.
Слабкий негативний інотропний ефект Ритмонорму® може мати значення у пацієнтів із ризиком розвитку серцевої недостатності.
Застосування пропафенону може демаскувати синдром Бругада або спричинити Бругада-подібні зміни на ЕКГ в осіб із безсимптомними проявами цього синдрому. Після початку терапії пропафеноном необхідно провести ЕКГ для виключення змін, що вказують на синдром Бругада.
Як і інші протиаритмічні лікарські засоби, Ритмонорм® продемонстрував здатність змінювати поріг збудження та чутливості штучних водіїв ритму. У пацієнтів, яким встановлено водії ритму, може виникнути потреба у відповідному перепрограмуванні цих приладів.
Потенційно існує можливість переходу пароксизмальної фібриляції передсердь у тріпотіння передсердь, що супроводжується блокадою провідності 2:1 або провідністю 1:1.
Як і у випадку з іншими протиаритмічними засобами класу IC, пацієнти зі значним органічним захворюванням серця можуть бути схильні до розвитку серйозних побічних реакцій, тому пропафенону гідрохлорид протипоказаний таким пацієнтам (див. «Протипоказання»).
Пропафенон уповільнює серцеву провідність, що може викликати дозозалежне подовження інтервалу PR, комплексу QRS, розвиток атріовентрикулярної блокади першого або вищого ступеня, блокаду ніжки пучка Гіса або затримку внутрішньошлуночкової провідності (див. розділ «Побічні реакції»). Таким чином, при появі ознак посилення пригнічення серцевої провідності під час лікування препаратом Ритмонорм® необхідно зменшити дозу або відмінити препарат.
Система крові. Нечасто протягом перших 4-6 тижнів лікування препаратом Ритмонорм® повідомлялося про розвиток агранулоцитозу, який проявлявся такими симптомами як лихоманка, слабкість, нездужання, ознаки інфекції. У разі зниження кількості лейкоцитів у крові або при появі ознак та симптомів агранулоцитозу або гранулоцитопенії необхідно негайно припинити лікування Ритмонормом®. Відновлення клітин крові здійснюється протягом наступних двох тижнів після припинення застосування препарату.
Гепатобіліарна система. Пропафенону гідрохлорид слід застосовувати обережно пацієнтам із порушеннями функції печінки. Дозу слід підбирати під контролем ЕКГ та клінічним наглядом. Також спостерігалося підвищення рівня печінкових ферментів у крові, розвиток гепатиту та холестазу (див. розділ «Побічні реакції»). При порушенні функції печінки може відбуватись кумуляція препарату.
Імунна система. Під час довготривалих досліджень у деяких пацієнтів, які отримували Ритмонорм®, були зареєстровані позитивні титри антинуклеарних антитіл (ANA) та один випадок люпус-подібного синдрому. Тому пацієнтам, у яких виявлено патологічний результат тесту ANA або підвищення титру ANA, рекомендується припинення терапії препаратом.
Нирки. У пацієнтів з порушенням функції нирок при призначенні стандартних терапевтичних доз може відбуватися кумуляція препарату, тому пацієнтам із нирковою недостатністю препарат Ритмонорм® слід застосовувати з обережністю.
Репродуктивна система. У деяких пацієнтів під час клінічної оцінки спостерігалося зменшення кількості сперматозоїдів, рівнів фолікулостимулюючого гормону і тестостерону.
Інше. Через бета-блокуючий ефект пропафенону слід бути обережними при лікуванні пацієнтів з обструктивним захворюванням дихальних шляхів, наприклад, астмою.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Потрібно враховувати, що у чутливих хворих при застосуванні препарату можуть виникнути побічні реакції (нечіткість зору, запаморочення, слабкість, постуральна гіпотензія), які можуть впливати на швидкість реакції пацієнта та порушувати його здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами та виконувати роботи, що потребують концентрації уваги.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Ефекти Ритмонорму® можуть потенціюватися при його застосуванні у комбінації з місцевими анестетиками або із засобами, що пригнічують діяльність міокарда.
Продемонстровано, що Ритмонорм® підвищує концентрації дигоксину у плазмі крові, тому слід бути обережними щодо розвитку дигіталісної токсичності.
У дослідженні з участю 8 здорових добровольців, які отримували пропафенон та варфарин одночасно, середні рівноважні плазмові концентрації варфарину збільшувалися на 39 % з відповідним збільшенням протромбінового часу на 25 %, тому при одночасному застосуванні пропафенону та антикоагулянтів (наприклад, варфарину, аценокумаролу) необхідно ретельно контролювати протромбіновий час та коригувати дози антикоагулянту у разі необхідності.
Концентрації пропафенону у плазмі крові можуть підвищитися при одночасному застосуванні циметидину.
Спостерігалося підвищення плазмових концентрацій пропранололу та метопрололу при їх одночасному застосуванні з Ритмонормом®. Тому може бути необхідним зниження дози цих бета-блокаторів. Дані щодо взаємодії з іншими бета-блокаторами невідомі.
Одночасне застосування пропафенону гідрохлориду з лікарськими засобами, що метаболізуються за допомогою CYP2D6 (такими як венлафаксин), може спричинити підвищення концентрації цих лікарських засобів.
Лікарські засоби, що пригнічують CYP2D6, CYP1A2 та CYP3A4, наприклад кетоконазол, циметидин, хінідин, тропісетрон, доласетрон, мізоластин, еритроміцин та грейпфрутовий сік, можуть призвести до підвищення рівнів пропафенону гідрохлориду у крові. При застосуванні пропафенону гідрохлориду з інгібіторами цих ферментів слід ретельно стежити за станом пацієнтів та відповідно коригувати дозу.
Через можливість підвищення концентрацій у плазмі крові одночасне застосування ритонавіру та пропафенону гідрохлориду протипоказане (див. «Протипоказання»).
Комбінована терапія аміодароном і пропафеноном може порушувати провідність, реполяризацію та спричиняти порушення, що мають проаритмічний ефект. Залежно від терапевтичного ефекту може виникнути потреба у коригуванні дози обох засобів.
Не спостерігалося суттєвого впливу на фармакокінетику пропафенону або лідокаїну після їх одночасного застосування пацієнтам. Проте повідомлялося, що одночасне застосування пропафенону гідрохлориду та внутрішньовенного лідокаїну підвищувало ризик розвитку побічних ефектів лідокаїну з боку центральної нервової системи.
Фенобарбітал є відомим індуктором CYP3A4. Під час тривалого комбінованого застосування фенобарбіталу слід стежити за клінічною відповіддю на терапію пропафеноном.
Комбіноване застосування пропафенону гідрохлориду та рифампіцину може погіршити протиаритмічний ефект пропафенону через зниження його концентрації у плазмі крові (ризик раптових аритмій).
Також повідомлялося про можливу взаємодію з циклоспорином (підвищення концентрації з погіршенням функції нирок), теофіліном (підвищення концентрації теофіліну з розвитком теофілінової токсичності), дезипраміном (підвищення концентрації).
Через аритмогенні властивості трициклічних та подібних йому антидепресантів та/або нейролептиків ці лікарські засоби можуть мати небажану взаємодію з антиаритмічними засобами, включаючи пропафенон, при одночасному їх застосуванні.
Підвищені рівні пропафенону у плазмі крові можуть спостерігатися при його одночасному застосуванні із селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, такими як флуоксетин та пароксетин. Одночасне застосування пропафенону гідрохлориду та флуоксетину у пацієнтів з екстенсивним метаболізмом підвищувало Cmax (максимальна концентрація у плазмі крові) та AUC (площа під фармакокінетичною кривою) S пропафенону на 39 % та 50 % відповідно, а Cmax та AUC R пропафенону – на 71 % та 50 %. Для досягнення бажаного терапевтичного ефекту може бути достатньо застосування менших доз пропафенону.
З обережністю слід застосовувати пропафенон з рослинними препаратами-модуляторами цитохрому Р450, такими як трава звіробою.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Пропафенон є антиаритмічним засобом ІС класу.
Він чинить стабілізуючу дію на міокардіальні мембрани, зменшує швидкий вхідний струм, що проводиться іонами натрію, зі зменшенням швидкості деполяризації та подовжує час проведення імпульсу по передсердю, AV-вузлу та головним чином по провідній системі Гіса-Пуркін’є.
Проведення імпульсу по додаткових шляхах, як при синдромі WPW (синдром Вольфа-Паркінсона-Уайта), пригнічується завдяки пролонгації рефрактерного періоду або блокаді провідного шляху як в антеградному, так і переважно у ретроградному напрямках.
Разом з тим спонтанна збуджуваність знижується завдяки підвищенню порога міокардіальної чутливості, тоді як електрична збуджуваність міокарда знижується завдяки підвищенню порога вентрикулярної фібриляції.
Протиаритмічні ефекти: сповільнення швидкості зростання потенціалу дії, зниження збуджуваності, гомогенізація коефіцієнта провідності, пригнічення ектопічного автоматизму, зниження схильності міокарда до фібриляції.
Пропафенон має помірну бета-симпатолітичну активність без клінічного значення. Проте існує можливість, що високі добові дози (900-1200 мг) можуть спричинити симпатолітичний (антиадренергічний) ефект.
На ЕКГ пропафенон викликає невелике подовження інтервалів Р, PR та QRS, тоді як інтервал QТс, як правило, залишається незміненим.
У дигіталізованих пацієнтів з фракцією викиду 35-50 % скоротність лівого шлуночка дещо знижена. У пацієнтів із гострим трансмуральним інфарктом та серцевою недостатністю внутрішньовенне введення пропафенону може помітно зменшити фракцію викиду лівого шлуночка, але значно меншою мірою це відбувається у пацієнтів із гострою стадією інфаркту міокарда, що не супроводжується серцевою недостатністю. В обох випадках тиск у легеневих артеріях підвищується мінімально. Тиск у периферичних артеріях не показує суттєвих змін. Це демонструє той факт, що пропафенон не спричиняє негативного ефекту на функцію лівого шлуночка, який би мав клінічне значення. Слід очікувати клінічно значущого зниження функції лівого шлуночка лише у пацієнтів з уже існуючою погіршеною вентрикулярною функцією.
Тому серцева недостатність, яку не лікували, може надалі погіршуватися з можливою декомпенсацією.
Фармакокінетика.
Після перорального застосування пропафенон майже повністю абсорбується з травного тракту, що відбувається дозозалежно, та швидко розподіляється в організмі.
Після одноразового прийому 1 таблетки біодоступність становить приблизно 50 %. При багаторазовому застосуванні концентрації у плазмі крові та біодоступність зростають непропорційно через насичення метаболізму першого проходження у печінці. Рівноважна концентрація досягається через 3-4 дні, а біодоступність зростає майже до 100 %. Терапевтичні рівні у плазмі крові знаходяться у межах від 150 до 1500 нг/мл. У межах терапевтичної концентрації більш ніж 95 % пропафенону зв’язується з протеїнами плазми крові. Порівняння кумулятивного виведення із сечею протягом 24 годин дозволило підрахувати, що 1,3 % внутрішньовенного (70 мг) та 0,65 % перорального (600 мг) пропафенону виводиться у незміненому стані із сечею, тобто пропафенон метаболізується майже винятково у печінці. Навіть при наявності недостатності функції нирок зниження виведення пропафенону малоймовірне, що підтверджується окремими випадками та поодинокими кінетичними дослідженнями на пацієнтах, які перебувають на постійному гемодіалізі. Показники лабораторних досліджень не відрізняються від даних, отриманих від пацієнтів без порушення функції нирок.
Кінцевий період напіввиведення у пацієнтів становить 5-7 годин (в окремих випадках – 12 годин) після прийому багаторазових доз. Схожий позитивний взаємозв’язок між концентрацією у плазмі крові та часом AV-провідності спостерігався у більшості здорових добровольців та пацієнтів.
Після досягнення вмісту у плазмі крові 500 нг/мл інтервал PR статистично значущо подовжується порівняно з початковими показниками, що дозволяє титрувати дозу та стежити за станом пацієнтів за допомогою даних ЕКГ. Частота вентрикулярних екстрасистол знижується по мірі збільшення концентрацій у плазмі крові. В окремих випадках достатня протиаритмічна активність спостерігалася вже при рівнях у плазмі крові < 500 нг/мл.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до майже білого кольору, двоопуклі, з тисненням «150» з одного боку. Діаметр – 9,0-9,4 мм, товщина – 3,7-4,6 мм.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.
Упаковка.
10 таблеток у блістері, по 5 блістерів у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Аббві Дойчланд ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина/AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany. Источник
Місцезнаходження. Кнольштрассе, 67061 Людвігсхафен, Німеччина/Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.