ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЦЕЛСЕНТРІ™
(CELSENTRI™)
Склад:
діюча речовина: 1 таблетка містить 150 мг або 300 мг маравіроку;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат безводний, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, Opadry® ІІ голубий (85G20583).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Код АТС J05A Х09.
Клінічні характеристики.
Показання.
Маравірок у поєднанні з іншими антиретровірусними лікарськими засобами призначається для застосування дорослим, інфікованим лише CCR5-тропними ВІЛ-1.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючої речовини чи будь-якої допоміжної речовини.
Спосіб застосування та дози.
Лікування слід розпочинати за призначенням лікаря, який має досвід терапії ВІЛ-інфекції.
Перед тим як розпочинати лікування маравіроком, слід врахувати, що:
при застосуванні маравіроку необхідно керуватися результатами тестування на тропізм;
не рекомендується застосовувати маравірок пацієнтам, інфікованим подвійним/змішаним чи CXCR4-тропним ВІЛ-1, оскільки в ході досліджень фази 2 ефективність препарату для цієї групи пацієнтів не встановлена.
Дорослі
Маравірок можна приймати з їжею або окремо.
Рекомендована доза маравіроку становить 150 мг, 300 мг або 600 мг двічі на добу з урахуванням взаємодії із супутніми антиретровірусними препаратами, призначеними хворому, чи іншими лікувальними засобами (див. таблицю 1 та розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Таблиця 1.
Рекомендовані режими дозування
| Супутні препарати |
Доза маравіроку |
Потужні CYP3A інгібітори (з CYP3A індуктором чи без нього), в тому числі (але не обмежуючись цим):
делавірдин кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин інші сильні CYP3A інгібітори (наприклад нефазодон, телітроміцин) інгібітори протеази (за винятком типранавіру/ритонавіру)
|
150 мг двічі на добу |
Потужні CYP3A індуктори (без сильних інгібіторів CYP3A), в тому числі (але не обмежуючись цим):
|
600 мг двічі на добу |
Інші супутні препарати, що не є сильними інгібіторами або індукторами CYP3A, в тому числі:
|
300 мг двічі на добу |
Пацієнти літнього віку
Досвід застосування препарату пацієнтам віком понад 65 років обмежений, тому слід дотримуватися обережності при застосуванні маравіроку пацієнтам літнього віку.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Пацієнтам з нирковою недостатністю, які отримують потужні інгібітори CYP3A, такі як інгібітори протеаз (за винятком типранавіру/ритонавіру та фосампренавіру/ритонавіру), делавірдин, кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, нефазодон, телітроміцин, рекомендується маравірок 1 раз на добу.
З обережністю слід застосовувати маравірок пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), які приймають потужні інгібітори CYP3A.
Хворим з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 80 мл/хв), включаючи хворих з термінальною стадією хвороби нирок, які потребують проведення діалізу та отримують маравірок у комбінації з потужними інгібіторами CYP3A, маравірок слід призначати кожні 24 години. Ці дозові рекомендації базуються на даних, отриманих у ході клінічних досліджень за участю пацієнтів з нирковою недостатністю, додатково до даних, отриманих при моделюванні фармакокінетичних даних від пацієнтів з різними ступенями ниркової недостатності.
Пацієнтам з нирковою недостатністю, включаючи хворих із термінальною стадією хвороби нирок, які потребують проведення діалізу та не отримують потужних CYP3A інгібіторів у комбінації з маравіроком, змінювати дозу маравіроку не потрібно.
Таблиця 2
Дози та корекції інтервалу дозування для хворих з нирковою недостатністю
| Кліренс креатиніну < 80 мл/хв* |
Рекомендований інтервал дозування маравіроку |
| При застосуванні без потужного CYP3A інгібітору або при сумісному застосуванні з типранавіром/ритонавіром |
Змінювати дозу не потрібно (маравірок 300 мг кожні 12 годин) |
| При сумісному застосуванні з фосапренавіром/ритонавіром |
Маравірок 150 мг кожні 12 годин |
| При сумісному застосуванні з потужними СYP3A інгібіторами, наприклад саквінавіром/ритонавіром, лопінавіром/ритонавіром, дарунавіром/ритонавіром, атазанавір/ритонавір, кетоконазолом |
Маравірок 150 мг кожні 24 години |
* включаючи пацієнтів з термінальною стадією хвороби нирок
Пацієнти з печінковою недостатністю
Обмежені дані щодо застосування препарату пацієнтам з незначною чи помірною печінковою недостатністю вказують на невелике зростання середньої Cmax (максимальна концентрація) маравіроку. Це дає змогу припустити, що потреби у корекції дози немає. Однак пацієнтам з печінковою недостатністю слід з обережністю застосовувати маравірок.
Раса
Немає необхідності в корекції дози залежно від раси.
Стать
Немає необхідності в корекції дози залежно від статі.
Побічні реакції.
Профіль безпеки Целсентрі розроблено на основі даних спостережень за 1374 ВІЛ-1-інфікованими пацієнтами, які отримали щонайменше одну дозу препарату протягом клінічних досліджень. Сюди належать 426 осіб, які вже лікувалися раніше, та 360 нелікованих раніше пацієнтів, які отримували рекомендовану дозу 300 мг двічі на день, та ще 588 пацієнтів обох груп, які отримували по 300 мг препарату один раз на добу. Оцінка небажаних реакцій, пов'язаних із застосуванням препарату, проводилася на основі узагальнених даних, отриманих у ході досліджень фази 3 із застосуванням рекомендованої дози дорослим пацієнтам, які вже лікувалися (MOTIVATE 1 та MOTIVATE 2), та одного дослідження лікування дорослих пацієнтів, які не лікувалися раніше (MERIT), інфікованих CCR5-тропними ВІЛ-1.
Найпоширенішими побічними реакціями, що відмічалися під час клінічних досліджень, були нудота, діарея, стомленість та головний біль. Частота цих побічних реакцій становила від ≥ 1/100 до < 1/10. Частота повідомлень про ці побічні реакції та частота відмін препарату через небажані явища були приблизно однаковими у групі пацієнтів, які приймали маравірок, та у групі пацієнтів, які одержували препарат порівняння.
Небажані реакції подано за класами систем органів та частотою виникнення. У кожній групі частоти небажані ефекти наведено в порядку зменшення їх серйозності. За частотою явища класифіковано як дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (від ≥1/1000 до <1/100), рідкі (від ≥ 1/10000 до < 1/1000) та дуже рідкі (< 1/10000). Побічні реакції та зміни лабораторних показників представлені нижче незалежно від експозиції препарату.
Таблиця 3
Клінічно значущі побічні реакції помірної та вищої інтенсивності, що виникали у пацієнтів, які отримували маравірок, з частотою, вищою, ніж у групі пацієнтів, які лікувалися препаратом порівняння.
| Класи систем органів |
Побічна дія |
Частота |
| Інфекції та інвазії |
Пневмонія, езофагальний кандидоз |
Не часто |
| Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи) |
Рак жовчної протоки, дифузна велика В-клітинна лімфома, хвороба Ходжкіна, метастази у кістки, метастази у печінку, метастази у черевину, рак носоглотки, карцинома стравоходу |
Рідко |
| Кров та лімфатична система |
Анемія |
Часто
Рідко |
| Панцитопенія, гранулоцитопенія |
| Метаболізм та розлади травлення |
Анорексія |
Часто |
| Психічні порушеня |
Безсоння, депресія |
Часто |
| Нервова система |
Судоми та судомні порушення |
Нечасто |
| Серцево-судинна система |
Стенокардія |
Рідко |
| Травна система |
Біль у животі, здуття живота, нудота |
Часто |
| Гепатобіліарна система |
Підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази |
Часто |
| Гіпербілірубінемія, підвищення рівня гаммаглютамілтрансферази |
Нечасто |
| Гепатотоксичність, печінкова недостатність, цироз печінки, підвищення рівня лужної фосфатази крові |
Рідко |
| Печінкова недостатність з ознаками алергії |
Дуже рідко |
| Шкіра та підшкірна тканина |
Висипання |
Часто |
| Синдром Стівенса-Джонсона |
Рідко |
| Кістково-м’язова система та сполучні тканини |
Міозит, підвищення рівня креатинфосфокінази крові |
Нечасто |
| Атрофія м’язів |
Рідко |
| Нирки та сечовидільна система |
Ниркова недостатність, протеїнурія |
Нечасто |
| Загальні порушення |
Астенія |
Часто |
Окремі побічн реакції
У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом під час ініціації комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникати запальна реакція на асимптомні чи залишкові опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).
Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у хворих із загальновизнаними факторами ризику, у пацієнтів із прогресуючою ВІЛ-хворобою та тривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цього невідома (див. розділ «Особливості застосування»).
Зміни лабораторних показників
Таблиця 4
Зміни лабораторних показників з частотою ≥ 1 %, (рівень змін 3-4 ступеня за класифікацією ACTG (група з клінічних досліджень у галузі СНІДу), що базуються на максимальних відмінностях у лабораторних показниках без посилання на вихідні значення, за даними клінічних досліджень MOTIVATE 1 та MOTIVATE 2 за участю вже лікованих пацієнтів
| Лабораторний показник |
Ліміти (ВМН*) |
Маравірок 2 рази на добу + ОБТ (%) |
Лише ОБТ**
(%) |
| Гепатобіліарні порушення |
| Аспартатамінотрансфераза |
> 5 х ВМН |
4,8 |
2,9 |
| Аланіламінотрансфераза |
> 5 х ВМН |
2,6 |
3,4 |
| Загальний білірубін |
> 5 х ВМН |
5,5 |
5,3 |
| Шлунково-кишкові порушення |
| Амілаза |
> 5 х ВМН |
5,7 |
5,8 |
| Ліпаза |
> 5 х ВМН |
4,9 |
6,3 |
| Кров та лімфатична система |
| Абсолютна кількість нейтрофілів |
< 750/мм3
|
4,3 |
1,9 |
*ВМН – вища межа норми
** ОБТ – оптимізована базова терапія
У пацієнтів, які отримували лікування вперше, частота змін лабораторних показників 3-4 ступеня була схожою у групі пацієнтів, які отримували маравірок, та у групі пацієнтів, які отримували ефавіренц.
Передозування.
Найвища доза, яку застосовували у ході клінічних досліджень, дорівнювала 1200 мг. Дозолімітуючою побічною реакцією була постуральна гіпотензія. У собак та мавп за концентрацій препарату у плазмі крові, що в 6 та 12 разів відповідно перевищували концентрації, очікувані у людини за максимальної рекомендованої дози 300 мг двічі на добу, спостерігалося подовження інтервалу QT. Однак клінічно значущого подовження QT-інтервалу порівняно з групою ОБТ не спостерігалося ані в ході досліджень фази 3 із застосуванням рекомендованої дози маравіроку, ані в ході специфічного фармакокінетичного дослідження здатності маравіроку подовжувати цей інтервал.
Специфічного антидоту у випадку передозування маравіроку немає. У випадку передозування слід вдатися до загальних підтримуючих заходів, включаючи надання пацієнту положення лежачи, ретельну оцінку основних показників життєздатності, моніторинг артеріального тиску та ЕКГ.
За необхідності потрібно видалити активний маравірок, який не встиг всмоктатися, спровокувавши блювання. Для виведення залишків препарату, що не встигли всмоктатися, можливе призначення активованого вугілля. Оскільки маравірок помірно зв’язується з протеїнами, можливе його виведення з організму за допомогою діалізу. Подальше лікування проводиться згідно національних рекомендацій при їх наявності.
Застосування в період вагітності або годування груддю.
Дотепер немає суттєвих клінічних даних щодо застосування препарату в період вагітності. Результати досліджень на тваринах не свідчать про наявність прямого чи непрямого впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода, пологи та постанатальний розвиток. Під час вагітності маравірок слід застосовувати, лише якщо очікувана користь виправдовує потенційний ризик для плода.
Дослідження на тваринах свідчать, що маравірок у значній кількості проникає у грудне молоко. Невідомо, чи маравірок проникає в грудне молоко людини. Жінок потрібно попередити про неможливість годування груддю під час застосування маравіроку через загорозу передачі ВІЛ-інфекції та ймовірність виникнення небажаних реакцій у дитини.
Діти.
Застосування протипоказано.
Особливості застосування.
Безпека при порушенні функції печінки
У ході клінічних досліджень за участю вже лікованих ВІЛ-інфікованих пацієнтів спостерігалося збільшення побічних реакцій з боку печінки при застосуванні маравіроку, хоча зростання загальної частоти порушення печінкових функцій 3-4 ступеня за класифікацією ACTG не спостерігалося (див. розділ «Побічні реакції»). Частота випадків гепатобіліарних розладів у пацієнтів, які отримували лікування вперше та приймали маравірок, була меншою, ніж у пацієнтів, які приймали ефавіренц, хоча загальна кількість випадків побічних реакцій з боку печінки та порушення печінкових функцій 3-4 ступеня за класифікацією ACTG у цих пацієнтів була однаковою при застосуванні маравіроку та ефавіренцу.
Повідомлялося про випадки маравірокасоційованої гепатотоксичності та печінкової недостатності з алергічними ознаками. Припинення застосування маравіроку слід обов’язково розглянути для пацієнтів з ознаками чи симптомами гострого гепатиту, зокрема якщо є підозра на медикаментозно індуковану гіперчутливість, або для осіб з підвищеним рівнем трансаміназ у поєднанні з висипаннями чи іншими системними симптомами можливої гіперчутливості (наприклад, такими як кропив’янка, еозинофілія чи підвищений рівень імуноглобуліну Е).
Оскільки дані щодо застосування препарату пацієнтами із супутніми інфекціями гепатиту В або С дуже обмежені, при лікуванні маравіроком таких осіб слід дотримуватися особливої обережності. У випадку супутньої антивірусної терапії гепатиту В та/або С необхідно також звернути увагу на відповідну інформацію про ці лікарські препарати.
У пацієнтів з уже наявним порушенням функції печінки, в тому числі з хронічним активним гепатитом, частота порушень печінкових функцій в період комбінованої антиретровірусної терапії може зростати, тому її слід контролювати відповідно до загальної практики.
Безпека та ефективність маравіроку для пацієнтів з наявними тяжкими захворюваннями печінки спеціально не вивчали. Оскільки досвід застосування маравіроку для лікування пацієнтів з порушеною функцією печінки обмежений, препарат цій групі хворих слід призначати з обережністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакологічні властивості»).
Реакції гіперчутливості та тяжкі реакції з боку шкіри
Повідомлялося про виникнення реакцій гіперчуливості, включаючи тяжкі та небезпечні для життя випадки, у пацієнтів, які лікувались маравіроком, у більшості випадків разом з іншими лікарськими засобами, асоційованими з цими реакціями. Ці реакції характеризувались ознаками, що включали висипання, системні порушення та деколи органні дисфункції та печінкову недостатність. Повідомлялося про випадки синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу та медикаментозного висипання з еозинофілією та системними симптомами (див. розділ «Побічні реакції»). У разі розвитку ознак чи симптомів реакцій гіперчутливості або тяжких реакцій з боку шкіри застосування маравіроку та інших запідозрених препаратів слід припинити негайно. Затримка припинення лікування маравіроком та іншими запідозреними ліками після початку розвитку висипань може спричинити небезпечні для життя реакції. Слід контролювати клінічний стан, включаючи рівень печінкових амінотрансфераз, та почати відповідну терапію.
Потенційний вплив на імунітет
CCR5-антагоністи потенційно можуть впливати на імунну відповідь на певні інфекції. Це потрібно брати до уваги при лікуванні інфекційних хвороб, таких як активний туберкульоз або інвазивні грибкові інфекції. За даними клінічних досліджень, частота СНІД-асоційованих інфекцій була подібною у групах маравіроку та плацебо.
Безпека для серцево-судинної системи
Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам з підвищеним ризиком серцево-судинних порушень.
Взагалі, у таких пацієнтів захворювання серця чи фактори ризику їх виникнення були наявні ще до початку застосування маравіроку, тож відносний його внесок у розвиток захворювання серця невідомий.
Постуральна гіпотензія
У ході досліджень із застосуванням маравіроку в дозах, вищих за рекомендовану, у здорових добровольців випадки симптоматичної постуральної гіпотензії спостерігалися частіше, ніж у групі плацебо. Однак у випадку застосування маравіроку в рекомендованих дозах у ВІЛ-інфікованих пацієнтів у ході досліджень 3 фази частота постуральної гіпотензії була подібною до такої у групи плацебо/препарату порівняння. Пацієнтам з постуральною гіпотензією в анамнезі чи хворим, які супутньо приймають препарати, що можуть знижувати артеріальний тиск, слід дотримуватися обережності при застосуванні маравіроку.
Ниркова недостатність
Було проведено клінічне дослідження фармакокінетики та безпеки застосування маравіроку у пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності порівняно зі здоровими добровольцями. У цьому дослідженні спостерігалося транзиторне зменшення середнього кліренсу креатиніну у пацієнтів з легким та помірним ступенем ниркової недостатності так само, як і у здорових добровольців, які отримували маравірок у дозі 150 мг (частота прийому маравіроку: здорові добровольці – 1 раз кожні 12 годин, легкий ступінь ниркової недостатності – 1 раз кожні 24 години, помірний ступінь – 1 раз кожні 48 годин) та саквінавір/ритонавір 1000 мг/100 мг двічі на добу. Не спостерігалося ваємозв’язку між зменшенням середнього кліренсу креатиніну та середнім вихідним рівнем сироваткового креатиніну. Загалом маравірок добре переносився під час цього дослідження з більшою кількістю побічних реакцій (головним чином легких), що виникали у пацієнтів з легким та помірним ступенем ниркової недостатності, які отримували маравірок та саквінавір/ритонавір.
Збільшений ризик виникнення постуральної гіпотензії спостерігається у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, які лікуються бустерними інгібіторами протеаз та маравіроком. Цей ризик пов’язаний із потенційним збільшенням максимальної концентрації маравіроку при його сумісному застосуванні з бустерними інгібіторами протеаз у таких пацієнтів. Ризик постуральної гіпотензії є найвищим при застосуванні маравіроку разом з інгібіторами протеаз, що мають найвищий CYP3-інгібіторний ефект (саквінавір/ритонавір, дарунавір/ритонавір, лопінавір/ритонавір). У пацієнтів з порушеною функцією нирок можуть частіше виникати супутні кардіоваскулярні захворювання та збільшується ризик виникнення побічних реакцій з боку серцево-судинної системи, спровокованих постуральною гіпотензією. Клінічних досліджень із
залученням пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, які приймають супутнє лікування потужними CYP3A-інгібіторами, не проводилось. Корекція дози базується на фармакокінетичному моделюванні та імітації.
У таблиці 2 наведені дози та/або інтервали корекції доз для пацієнтів з нирковою недостатністю з або без супутнього застосування CYP3A-інгібіторів (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакологічні властивості»).
Синдром відновлення імунної відповіді
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на початку високоактивної антиретровірусної терапії (ВААРТ) може виникати запальна реакція на асимптомні чи залишкові опортуністичні патогени, яка може призводити до серйозних клінічних станів чи до загострення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігалися в перші тижні чи місяці після початку ВААРТ. Характерними прикладами можуть бути цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або локальні мікобактеріальні інфекції, а також пневмонія, спричиненаа Pneumocystis jiroveci (раніше відома як Pneumocystis carinii). Будь-які симптоми запалення слід оцінити та у разі потреби розпочати лікування.
Остеонекроз
Хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), про випадки остеонекрозу особливо повідомлялось у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-інфекцією та/або на тлі тривалої комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтів слід попередити про необхідність звертатися за медичною допомогою у разі появи болю, ригідності у суглобах або складнощів при русі.
Тропізм
Маравірок слід застосовувати як частину комбінованої антиретровірусної терапії. Оптимальним є поєднання маравіроку з іншими антиретровірусними засобами, до яких сприйнятливі віруси пацієнта (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Маравірок слід застосовувати лише у випадку CCR5-тропних ВІЛ-1 (тобто коли не виявлено CXCR4-тропних або вірусів подвійної/змішаної тропності), виявлених методами, достовірність та чутливість яких належним чином підтверджені (див. розділи «Показання», «Спосіб застосування та дози», «Фармакологічні властивості»). Неможливо передбачити вірусний тропізм за даними історії лікування чи оцінки накопичених зразків, лише останній зразок крові пацієнта слід використати для оцінки вірусного тропізму. У ВІЛ-1-інфікованих осіб вірусний тропізм з часом змінюється, тому терапію слід розпочинати невдовзі після тесту.
Корекція дози
Лікар повинен належним чином відкорегувати дозу маравіроку у випадку супутнього застосування CYP3A4-інгібіторів та/або індукторів, оскільки можливий вплив на концентрації маравіроку та на його терапевтичний ефект (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід також ознайомитися з відповідною інформацією про інший лікарський засіб, який застосовують у комбінації з маравіроком.
Інформація для пацієнтів
Слід довести до відома пацієнтів, що антиретровірусні препарати, в тому числі маравірок, не запобігають передачі ВІЛ іншим особам статевим шляхом чи у випадку контамінації з кров’ю. Потрібно й надалі дотримуватися застережних заходів. Пацієнтам слід також повідомити, що маравірок не виліковує ВІЛ-1-інфекцію.
Соєвий лецитин
Препарат містить соєвий лецитин. Якщо у хворого є реакції гіперчутливості до арахісу або сої, Целсентрі застосовувати не можна.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або
роботі з іншими механізмами.
Досліджень стосовно впливу маравіроку на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами не проводилося. Маравірок може спричинити запаморочення. Слід попередити пацієнтів, що у разі виникнення запаморочення потрібно утримуватися від потенційно небезпечних видів діяльності, таких як керування автомобілем та робота з іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Маравірок є субстратом цитохрому P450 CYP3A4. Супутнє застосування маравіроку з лікувальними засобами, що індукують CYP3A4, може знижувати концентрацію маравіроку та послаблювати його терапевтичний ефект. Супутнє застосування маравіроку з препаратами, які інгібують CYP3A4, може збільшувати концентрацію маравіроку в плазмі крові. У випадку супутнього застосування маравіроку з CYP3A4 інгібіторами та/або індукторами, рекомендується корекція дози маравіроку. Подальша інформація щодо супутнього застосування лікувальних засобів наведена в таблиці 5, а також у таблиці 1 з розділу «Дози та спосіб застосування».
Дослідження мікросом печінки людини та рекомбінантних ферментних систем показали, що маравірок у клінічно значущих концентраціях не пригнічує жодного з основних P450 ферментів (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4). Маравірок істотно не впливає на фармакокінетику мідазоламу, пероральних контрацептивів етинілестрадіолу та левоноргестрелу або на співвідношення 6β-гідроксикортизол/кортизол в сечі, що дає змогу припустити відсутність пригнічення чи індукції CYP3A4 в умовах in vivo. Не дивлячись на відсутність інгібіції CYP2D6 in vitro, маравірок спричиняв підвищення метаболізму дебрисоквіну при застосуванні в дозі 600 мг один раз на добу, але не в дозі 300 мг два рази на добу. Тому за вищих експозицій маравіроку не можна виключати можливу інгібіцію CYP2D6. З огляду на дані досліджень in vitro та клінічних досліджень, здатність маравіроку впливати на фармакокінетику супутніх лікувальних засобів низька.
Нирковий кліренс становить близько 23 % загального кліренсу маравіроку, якщо препарат застосовують без інгібіторів CYP3A4. Оскільки задіяні як пасивні, так і активні процеси, існує можливість конкуренції за виведення з іншими активними речовинами, що видаляються нирками. Однак супутнє застосування маравіроку з тенофовіром (субстратом ниркового виведення) та котримоксазолом (який містить триметоприм, інгібітор перенесення катіонів у нирках) показало відсутність впливу на фармакокінетику маравіроку. Окрім цього, застосування маравіроку з ламівудином/зидовудином показало відсутність впливу маравіроку на фармакокінетику ламівудину (виводиться переважно нирками) або зидовудину (метаболізм без участі P450 та нирковий шлях виведення). Маравірок інгібує Р-глікопротеїн in vitro (IC50 становить 183 мкM). Малоймовірно, що системний ефект на Р-глікопротеїн є значущим. Маравірок може пригнічувати Р-глікопротеїн кишечнику та в зв’язку з цим впливати на біодоступність окремих лікарських засобів.
Таблиця 5
Взаємодії та дози, рекомендовані у випадку застосування маравіроку з іншими лікарськими засобами
|
|
|
|
|
|
Лікарські препарати за терапевтичними групами
(доза маравірока у ході дослідження) |
Вплив на рівень препарату;
геометричне середнє співвідношення (90 % конфіденційний інтервал), якщо не зазначено інше |
Рекомендації щодо сумісного застосування |
| АНТИІНФЕКЦІЙНІ ЗАСОБИ |
| Антиретровірусні |
| НІЗТ (нуклеозиді інгібітори зворотньої транскриптази) |
Ламівудин 150 мг двічі на добу
(маравірок 300 мг двічі на добу) |
AUC12 ламівудину: ↔ 1,13
Cmax ламівудину: ↔ 1,16
Концентрація маравіроку не вимірювалася, жодного впливу не очікується. |
Маравірок 300 мг двічі на добу та НІЗТ супутньо без зміни дозування.
Не спостерігалося/очікувалося ніяких значних взаємодій. |
Тенофовір 300 мг 1 раз на добу
(маравірок 300 мг двічі на добу) |
AUC12 маравіроку: ↔ 1,03
Cmax маравіроку: ↔ 1,03
Концентрація тенофовіру не визначалася, жодного ефекту не очікується. |
Зидовудин 300 мг двічі на добу
(маравірок 300 мг двічі на добу) |
AUC12 зидовудину: ↔ 0,98
Cmax зидовудину: ↔ 0,92
Концентрація маравіроку не вимірювалася, жодного впливу не очікується. |
| Інгібітори інтегрази |
Ралтегравір 400 мг двічі на добу
(маравірок 300 мг двічі на добу)
|
AUC12 маравіроку: ↓ 0,86
Cmax маравіроку: ↓ 0,79
AUC12 ралтегравіру: ↓0,63
Cmax ралтегравіру: ↔ 0,67
C12 ралтегравіру: ↓ 0,72 |
Маравірок 300 мг двічі на добу та супутньо ралтегравір без зміни дозування.
Не спостерігалося/очікувалося ніяких значних взаємодій. |
| ННІЗТ (ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази) |
Ефавіренц 600 мг 1 раз на добу
(маравірок 100 мг двічі на добу) |
AUC12 маравіроку: ↓ 0,55
Cmax маравіроку: ↓ 0,49
Концентрація ефавіренцу не визначалася, жодного ефекту не очікується. |
Маравірок 600 мг двічі на добу у разі супутнього застосування ефавіренцу за відсутності потужних інгібіторів CYP3A4. Комбінацію ефавіренц + ІП розглянуто нижче. |
Етравірин 200 мг двічі на добу
(маравірок 300 мг двічі на добу) |
AUC12 маравіроку: ↓ 0,47
Cmax маравіроку: ↓ 0,40
AUC12 етравірину: ↔1,06
Cmax етравірину: ↔ 1,05
C12 етравірину: ↔ 1,08
|
Етравірин затвреджений лише для застосування з бустерними інгібіторами протеаз. Комбінація етравірин+ІП розглянута нижче. |
Невірапін 200 мг двічі на добу
(маравірок 300 мг разова доза) |
AUC12 маравіроку: ↔ порівняно з контролем під час дослідження
Cmax маравіроку: ↑ порівняно з контролем під час дослідження
Концентрація невірапіну не визначалася, жодного ефекту не очікується. |
Маравірок 300 мг двічі на добу та супутньо невірапін без зміни дозування |
ІП (інгібітори протеаз) |
Атазанавір/ритонавір
300 мг/100 мг 1 раз на добу
(маравірок 300 мг двічі на добу) |
AUC12 маравіроку:↑ 4,88
Cmax маравіроку: ↑ 2.67
Концентрація атазанавіру не визначалася, жодного ефекту не очікується. |
Маравірок 150 мг двічі на добу при супутньому застосуванні з бустерними ІП , за винятком комбінації типранавір/ритонавір або фосампренавір/ритонавір, коли маравірок призначають у дозі 300 мг двічі на добу.
Маравірок суттєво не впливає на рівень ІП.
|
Лопінавір/ритонавір
400 мг/100 мг двічі на добу
(маравірок 100 мг двічі на добу) |
AUC12 маравіроку ↑ 3,95
Cmax маравіроку: ↑ 1,97
Концентрації лопінавіру/ ритонавіру не визначалися, жодного ефекту не очікується. |
Саквінавір/ритонавір
1000 мг/100 мг двічі на добу
(маравірок 100 мг двічі на добу) |
AUC12 маравіроку ↑ 9,77
Cmax маравіроку : ↑ 4,78
Концентрації саквінавіру/ритонавіру не визначалися, жодних ефектів не очікується. |
Дарунавір/ритонавір
600 мг/100 мг двічі на добу
(маравірок 150 мг двічі на добу) |
AUC12 маравіроку ↑ 4,05
Cmax маравіроку: ↑ 2,29
Концентрації дарунавіру/ритонавіру узгоджувалися з даними під час дослідження. |
Атазанавір 400 мг 1 раз на добу
(маравірок 300 мг двічі на добу) |
AUC12 маравіроку↑ 3,57
Cmax маравіроку: ↑ 2.09
Концентрація атазанавіру не визначалася, жодного ефекту не очікується. |
Маравірок 150 мг двічі на добу при супутньому застосуванні з бустерними ІП , за виятком комбінації типранавір/ритонавір або фосампренавір/ритонавір, коли маравірок призначається у дозі 300 мг двічі на добу.
Маравірок суттєво не впливає на рівень ІП.
|
| Нелфінавір |
Дані щодо супутнього застосування нелфінавіру обмежені.
Нелфінавір – це потужний CYP3A4-інгібітор, що може підвищувати концентрації маравіроку. |
| Індинавір |
Дані щодо супутнього застосування індинавіру обмежені.
Індинавір – це потужний CYP3A4-інгібітор. Результати популяційного ФК-аналізу в ході досліджень фази 3 свідчать, що зменшення дози маравіроку за супутнього застосування індинавіру забезпечує відповідні експозиції маравіроку. |
| Фосампренавір/ритонавір |
Фосампренавір вважається помірним інгібітором CYP3A4.
Результати популяційного ФК-аналізу дають змогу припустити, що у зниженні дози маравіроку необхідності немає. |
Маравірок 300 мг двічі на добу та типранавір/ритонавір або фосампренавір/ритонавір можна застосовувати сумісно без корекції дози |
Типранавір/ритонавір 500 мг/200 мг двічі на добу
(маравірок 150 мг двічі на добу) |
AUC12 маравіроку ↔ 1,02
Cmax маравіроку: ↔ 0,86
Концентрації типранавіру/ ритонавіру
узгоджувалися з даними під час дослідження. |
| ННІЗТ + ІП |
Ефавіренц 600 мг 1 раз на добу + лопінавір/ритонавір 400 мг/100 мг двічі на добу
(маравірок 300 мг двічі на добу) |
AUC12 маравіроку: ↑ 2,53
Cmax маравіроку: ↑ 1,25
Концентрації ефавіренцу, лопінавіру/рітонавіру не визначалися, жодного ефекту не очікується. |
Маравірок 150 мг двічі на добу у разі супутнього застосування ефавіренцу та ІП (за винятком фосампренавіру/ритонавіру, коли доза повинна становити 300 мг два рази на добу або типранавіру/ритонавіру, коли доза повинна становити 600 мг двічі на добу).
|
Ефавіренц 600 мг 1 раз на добу +
саквінавір/ритонавір 1000мг/100 мг двічі на добу
(маравірок 100 мг двічі на добу) |
AUC12 маравіроку: ↑ 5,00
Cmax маравіроку: ↑ 2,26
Концентрації ефавіренцу, саквінавіру/ритонавіру не визначалися, жодного ефекту не очікується. |
| Ефавіренз та атазанавір/ритонавір або дарунавір/ритонавір |
Не досліджувалося. З огляду на ступінь пригнічення атазанавіром/ ритонавіром або дарунавіром/ ритонавіром за відсутності ефавіренцу, можливе зростання експозиції. |
|
| Етравірин та дарунавір/ритонавір (маравірок 150 мг двічі на добу) |
AUC12 маравіроку: ↑ 3,10
Cmax маравіроку: ↑ 1,77
AUC12 етравірину: ↔ 1,00
Cmax етравірину: ↔ 1,08
C12 етравірину: ↓ 0,81
AUC12 дарунавіру: ↓ 0,86
Cmax дарунавіру: ↔ 0,96
C12 дарунавіру: ↓ 0,77
AUC12 ритонавіру: ↔ 0,93
Cmax ритонавіру: ↔ 1,02
C12 ритонавіру: ↓ 0,74
|
Маравірок 150 мг двічі на добу у разі супутнього застосування етравірину та ІП (за винятком фосампренавіру/ритонавіру, коли доза повинна становити 300 мг два рази на добу).
|
| Етравірин та лапінавір/ритонавір, саквінавір/ритонавір або атазанавір/ритонавір |
Не досліджувалося. З огляду наі ступінь пригнічення лопінавіром/ритонавіром, саквінавіром/ритонавіром або атазанавіром/ритонавіром за відсутності етравірину, можливе зростання експозиції. |
| Антибіотики |
Сульфаметоксазол/триметоприм 800 мг/160 мг двічі на добу
(маравірок 300 мг двічі на добу) |
AUC12 маравіроку: ↔ 1,11
Cmax маравіроку: ↔ 1,19
Концентрації сульфаметоксазолу/триметоприму не визначалися, жодних ефектів не очікується. |
Маравірок 300 мг двічі на добу та супутньо сульфаметоксазол/тримето-
прим можна застосовувати без зміни дози |
Рифампіцин 600 мг 1 раз на добу
(маравірок 100 мг двічі на добу) |
AUC маравіроку: ↓ 0.37
Cmax маравіроку: ↓ 0.34
Концентрація рифампіцину не визначалася, жодного ефекту не очікується. |
Маравірок 600 мг двічі на добу у разі супутнього застосування з рифампіцином та відсутності сильного CYP3A4 інгібітору. Така зміна дозування у ВІЛ-інфікованих не вивчалася.
|
| Рифампіцин+ефавіренц |
Комбінація з двома індукторами не вивчалась. Існує ризик втрати вірусологічної відповіді та розвитку резистентності |
Сумісне застосування маравіроку та рифампіцину+ефавіренцу не рекомендується |
| Рифабутин + ІП |
Не досліджувалося. Рифабутин вважається слабшим індуктором ніж рифампіцин. У випадку поєднання рифабутину з інгібіторами протеази, що є потужними інгібіторами CYP3A4, можлива результуюча інгібіторна дія на маравірок. |
Маравірок 150 мг двічі на добу у випадку супутнього застосування з рифабутином у присутності ІП (окрім випадків застосування типранавіру/ ритонавіру, коли доза маравіроку становить 300 мг двічі на добу). |
| Кларитроміцин, телітроміцин |
Не досліджувалися, але обидва є потужними інгібіторами CYP3A4 і, вірогідно, підвищуватимуть концентрацію маравіроку. |
Маравірок 150 мг двічі на добу.
|
| Протигрибкові препарати |
Кетоконазол 400 мг 1 раз на добу
(маравірок 100 мг двічі на добу) |
AUCtau маравіроку: ↑ 5,00
Cmax маравіроку: ↑ 3,38
Концентрація кетоконазолу не визначалася, жодного ефекту не очікується. |
Маравірок 150 мг двічі на добу. |
| Ітраконазол |
Не досліджувався. Ітраконазол є потужним інгібітором CYP3A4 і, вірогідно, збільшуватиме експозиції маравіроку. |
Маравірок 150 мг двічі на добу. |
| Флуконазол |
Флуконазол вважається помірним інгібітором CYP3A4. Результати популяційних ФК-досліджень свідчать, що немає необхідності в корекції дози маравіроку. |
Маравірок у дозі 300 мг двічі на добу слід застосовувати з обережністю у випадку супутнього застосування флуконазолу. |
| Противірусні препарати |
| Засоби проти вірусів гепатиту С |
Пегільовані інтерферони та рибавірин не досліджувалися, взаємодія не очікується. |
Маравірок 300 мг двічі на добу та супутньо пегільований інтерферон або рибавірин застосовують без зміни дозування. |
| ЗЛОВЖИВАННЯ ПРЕПАРАТАМИ |
| Метадон |
Не досліджувався, взаємодій не очікується. |
Маравірок 300 мг двічі на добу. |
Бупренорфін
|
Не досліджувався, взаємодій не очікується. |
Маравірок 300 мг двічі на добу. |
| ГІПОЛІПІДЕМІЧНІ ПРЕПАРАТИ |
| Статини |
Не досліджувалися, взаємодій не очікується. |
Маравірок 300 мг двічі на добу. |
| ПЕРОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ |
Етинілестрадіол 30 мкг
1 раз на добу
(маравірок 100 мг двічі на добу) |
AUCt етинілестрадіолу: ↔ 1,00
Cmax етинілестрадіолу: ↔ 0,99
Концентрація маравіроку не визначалася, взаємодій не очікується. |
Маравірок 300 мг двічі на добу. |
Левоноргестрел 150 мкг
1 раз на добу
(маравірок 100 мг двічі на добу) |
AUC12 левоноргестрелу: ↔ 0,98
Cmax левоноргестрелу: ↔ 1,01
Концентрація маравіроку не визначалася, взаємодій не очікується. |
Маравірок 300 мг двічі на добу. |
| СЕДАТИВНІ ЗАСОБИ |
|
|
| Бензодіазепіни |
|
|
Мідазолам 7,5 мг одноразово
(маравірок 300 мг двічі на добу) |
AUC мідазоламу: ↔ 1,18
Cmax мідазоламу: ↔ 1,21
Концентрація маравіроку не визначалася, взаємодій не очікується. |
Маравірок 300 мг двічі на добу. |
| РОСЛИННІ ПРЕПАРАТИ |
| Звіробій |
Супутнє застосування звіробою та маравіроку вірогідно спричинить значне підвищення концентрацій останнього і може призвести до субоптимальних рівнів, а також до втрати вірусологічної реакції та до можливості розвитку резистентності до маравіроку. |
Супутнє застосування маравіроку та звіробою (Hypericum
Perforatum) чи препаратів, що його містять, не рекомендується. |
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Маравірок належить до терапевтичного класу CCR5-антагоністів. Маравірок селективно зв’язується з хемокіновим рецептором CCR5, перешкоджаючи проникненню CCR5-тропного ВІЛ-1 до клітини.
Противірусна активність у клітинних культурах
Оптимізоване значення ЕС90 у сироватці крові для 43 ізолятів CCR5-тропного ВІЛ-1 у первинних культурах становило 0,57 (0,06-10,7) нг/мл (незв’язана фракція) без значних відмінностей між різними тестованими підтипами. Маравірок не чинив антивірусної дії в культурах клітин у випадку вірусів, що можуть використовувати CXCR4 як ко-рецептори для проникнення в клітину (віруси з подвійною тропністю або CXCR4-тропні, далі – віруси, що зв'язуються з CXCR4). Антивірусна активність маравіроку проти ВІЛ-2 не досліджувалася.
У випадку застосування разом з іншими антиретровірусними препаратами в культурах клітин антагонізму маравіроку та ряду НІЗТ, ННІЗТ, ІП чи інгібітору злиття ВІЛ, ефавіренцу не спостерігалося.
Резистентність
Існує два шляхи, якими вірус може уникнути дії маравіроку: селекція вірусів, що можуть застосувати CXCR4 як ко-рецептор для проникнення в клітину (віруси, що зв'язуються з CXCR4) або селекція вірусів, що продовжують застосовувати виключно CCR5 (CCR5-тропні).
Резистентність у клітинних культурах
Після серійного пасажу двох CCR5-тропних клінічних вірусних ізолятів у клітинних культурах були виділені варіантні ВІЛ-1 зі зниженною чутливістю до маравіроку. Стійкі до маравіроку віруси залишалися CCR5-тропними, і конверсії CCR5-тропних вірусів до вірусів, що застосовують CXCR4, не відбувалося.
Фенотипова резистентність
В аналізах із застосуванням серійного разведення маравіроку залежність відповіді від концентрації у випадку маравірокрезистентних вірусів описувалася кривою, яка не досягала рівня 100 % інгібіції. Традиційний підхід зі зміною ЕС50 у кілька разів виявився безрезультатним у випадку вимірювання фенотипової резистентності, оскільки значення іноді залишалися незмінними, незважаючи на суттєве зниження чутливості.
Генотипова резистентність
Було помічено накопичення мутацій в оболонковому глікопротеїні gp120 (вірусний протеїн, який зв'язує CCR5 з ко-рецептором). Розташування цих мутацій в різних ізолятах було різним, тому значення їх з огляду на чутливість до маравіроку інших вірусів невідоме.
Перехресна резистентність
Клінічні ВІЛ-1 ізоляти, резистентні до нуклеозидних аналогів інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ), ненуклеозидних аналогів інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ), інгібіторів протеази (ІП) та енфувіртиду, були чутливими до дії маравіроку в клітинних культурах. Маравірокрезистентні віруси, що виявлялися в клітинній культурі, залишалися чутливими до інгібітору злиття енфувіртиду та інгібітору протеази саквінавіру.
In vivo
Обидва види резистентності спостерігались під час клінічних дослідженнь як у пацієнтів, які не лікувались раніше, так і у тих, кому проводилось лікування.
Наявність вірусів, що використовують CXCR4-рецептори, при несприятливому вірусологічному лікуванні походить з попередньо існуючої вірусної популяції. Проведення тестування перед початком лікування щодо наявності цього вірусу може знизити віріогідність неефективності терапії за цим механізмом.
У пацієнтів, інфікованих лише R5-вірусом, при неефективності лікування препарат маравірок може бути все ще активним за умови, що значення максимальної процентної інгібіції (МПІ) становить ≥95 % (PhenoSense Entry assay). Залишкова активність in vivo для вірусів зі значенням МПІ <95 % не визначалась. Резистентність R5-вірусу при підвищенні ЕС50 не вважається важливим механізмом неефективності лікування.
Генотипова резистентність: причину мутацій (V3-петля) можна, власне, не розглядати з огляду на високу високої варіабільністс V3-послідовності та малу кількість проаналізованих зразків.
Пацієнти з досвідом лікування
У ході базових досліджень (MOTIVATE 1 та MOTIVATE 2) у 7,6 % пацієнтів відбулася зміна вірусів із CCR5-тропних на CXCR40-тропні або на віруси з подвійною/змішаною тропністю в період від скринінгу до початкового етапу (4-6 тижнів).
Несприятливий результат лікування у випадку вірусів, що зв'язуються з CXCR4
Приблизно у 55 % пацієнтів, у яких лікування маравіроком було безрезультатним, причиною невдачі було визнано віруси, які зв'язуються з CXCR4, тоді як у групі, яка застосовувала лише базову антиретровірусну терапію, такий показник становив лише 6 %. Для дослідження можливого походження вірусів, що зв'язуються з CXCR4, у період лікування було проведено детальний аналіз клонів вірусів від 20 залучених учасників (16 учасників із групи маравіроку та 4 – з групи базової терапії), в яких було визначено віруси, що зв’язуються з CXCR4. Результати показали, що такі віруси, найімовірніше розвиваються з уже існуючого резервуару, який не визначається на початковому етапі, та зв'язуються з CXCR4-рецептором, а не є результатом мутації CCR5-тропного вірусу, наявного на початковій стадії дослідження. Аналіз тропізму після невдалої терапії маравіроком у випадку вірусів, що зв'язуються з CXCR4, у пацієнтів з CCR5-вірусами на початку дослідження показав, що популяція вірусів повернулася до CCR5-тропізму у 33 з 36 пацієнтів у період подальшого спостереження протягом більше 35 днів. На момент відмови терапії через зв'язування з CXCR4 резистентність до інших антиретровірусних
препаратів, виходячи з наявних даних, була подібною до CCR5-тропної популяції. Отже, під час вибору режиму лікування слід припускати, що резистентність вірусів, які утворюють частину раніше не виявленої CXCR4-популяції (другорядна вірусна популяція), буде подібною до резистентності CCR5-тропної популяції.
Несприятливий результат лікування у випадку CCR5-тропних вірусів
Фенотипова резистентність: на момент невдалого результату лікування маравіроком пацієнтів з CCR5-тропними вірусами віруси зі зниженою чутливістю до маравіроку визначалися у 22 з 58 випадків.
Крім того, CCR5-тропний вірус у 2-х із цих неефективних лікувань мав у ≥3 рази здвиг значення ЕС50 при застосуванні маравіроку на час неефективності, але значимість цього факту невідома. У інших пацієнтів не було випадків зниженої чутливості вірусів, що ідентифікувалося за допомогою дослідницького вірусологічного аналізу на представниках групи. Ця остання група мала маркери низької експозиції, що в деяких випадках пов’язувалося з низькою відповідністю.
Пацієнти, які раніше не лікувались
Під час основного дослідження (MERIT) у 3,8 % пацієнтів були зміни результатів тропізму з CCR5-тропного на CXCR4-тропнийо або подвійнмй/змішанмй тропізм за період від скринінгу до початку дослідження (період 4-6 тижнів).
Несприятливий результат лікування у випадку вірусів, що зв'язуються з CXCR4
Віруси, що зв’язуються з CXCR4-рецепторами, визначалися при неефективності лікування приблизно у 28 % пацієнтів з CCR5-тропним вірусом перед початком лікування та у тих, для кого лікування маравіроком було неефективним, порівняно з відсутністю пацієнтів у групі ефавіренцу, для яких лікування було неефективним. З огляду на повторний аналіз, який проводився під час скринінгу у пацієнтів з вірусами, що зв’язуються з CXCR4-рецепторами, визначеними за допомогою аналізу підвищеної чутливості тропізму, були виключені з аналізу пацієнти з CCR5-тропним вірусом у вихідному стані та ті, для кого лікування маравіроком було неефективним. Віруси, що зв’язуються з CXCR4-рецепторами, визначалися у 21 % випадків порівняно з відсутністю таких у групі ефавіренцу. Детальні клональні аналізи проводились у двох пацієнтів учасників фази 2а дослідження монотерапії, які раніше не застосовували антиретровірусні засоби, та мали вірус, що зв’язується з CXCR4-рецепторами, що виділявся через 10 днів після лікування маравіроком. Згідно з детальним клональним аналізом, проведеним у пацієнтів, які раніше лікувалися, різновидність вірусів, що зв’язуються з CXCR4, була визначена як така, що існувала до початку лікування.
Несприятливий результат лікування у випадку CCR5-тропних вірусів.
Фенотипова резистентність: у пацієнтів з CCR5-тропним вірусом на час неефективності лікування маравіроком 6 із 38 пацієнтів мали вірус зі зниженою чутливістю до маравіроку. У інших 32 пацієнтів не було доказів зниженої чутливості вірусу, що встановлено дослідницьким вірусологічним аналізом в типовій групі. У одного пацієнта спостерігалась зміна значення ЕС50 в ≥3 рази для маравіроку на час неефективності.
Фармакокінетика.
Всмоктування
Всмоктування маравіроку мінливе, спостерігаються декілька піків. Середній пік концентрації маравіроку в плазмі крові здорових добровольців відмічається через 2 години (0,5-4 години) після застосування разової дози 300 мг у формі таблетки. Фармакокінетика маравіроку при пероральному застосуванні не залежала від дози в усьому інтервалі доз 1-1200 мг. Абсолютна біодоступність дози 100 мг становить 23 % і за припущеннями становитиме 33 % для дози 300 мг. Маравірок є субстратом для ефлюксного переносника Р-глікопротеїну.
Супутнє застосування таблетки маравіроку 300 мг разом з насиченим жирами сніданком у здорових добровольців призводило до зниження Cmax та AUC маравіроку на 33 %. Обмежень харчування у ході досліджень ефективності та безпеки маравіроку не було;
таким чином маравірок у рекомендованих дозах можна приймати як із їжею, так і окремо.
Розподіл
Маравірок зв'язується (близько 76 %) з протеїнами плазми крові людини та демонструє помірну спорідненість з альбуміном та альфа-1-кислим глікопротеїном. Об'єм розподілу маравіроку дорівнює приблизно 194 л.
Метаболізм
Дослідження за участю добровльців та в умовах in vitro з використанням печінкових мікросом людини, а також виділених ферментів показали, що маравірок метаболізується переважно системою цитохромів P450 до метаболітів, які майже неактивні проти ВІЛ-1. Дослідження іn vitro показали, що основним ферментом, який забезпечує метаболізм маравіроку, є CYP3A4. Також було показано, що поліморфні ферменти CYP2C9, CYP2D6 та CYP2C19 значної ролі у метаболізмі маравіроку не відіграють.
Маравірок є основною речовиною, яка потрапляє до кровообігу (приблизно 42 % радіоактивності) після разової пероральної дози 300 мг. Найбільш значущим метаболітом, який проникає у кровообіг людини, є вторинний амін (приблизно 22 % радіоактивності), який утворюється шляхом N-деалкілування. Цей полярний метаболіт не виявляє вираженої фармакологічної активності. Інші метаболіти є продуктами моноокислення, і їх внесок у радіоактивність плазми незначний.
Виведення
Було проведено дослідження мас-балансу/виведення із застосуванням разової дози у 300 мг 14С-міченого маравіроку. Приблизно 20 % радіоактивної мітки через 168 годин було визначено в сечі, а 76 % - у фекаліях. Маравірок був основним компонентом, наявним в сечі (в середньому 8 % загальної дози) та фекаліях (в середньому 25 % дози). Решта речовини виводилась у вигляді метаболітів. Після внутрішньовенного введення (30 мг) період напівжиття маравіроку становив 13,2 години. 22 % дози виводилося у незміненому вигляді з сечею, а значення загального та ренального кліренсу становили 44 л/годину та 10,2 л/годину відповідно.
Фармакокінетика у пацієнтів особливих груп.
Особи літнього віку
У ході досліджень фази 1/2а та фази 3 було проведено популяційний аналіз (особи віком 16-65 років), і ніяких змін фармакокінетики залежно від віку не спостерігалося. У пацієнтів віком понад 65 років фармакокінетика не досліджувалась.
Особи з нирковою недостатністю
Фармакокінетика маравіроку була оцінена у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та у хворих з термінальною стадією хвороби порівняно зі здоровими добровольцями. Середнє геометричне значення AUC для маравіроку було таким: здорові добровольці – 1348 нг-год/мл, тяжка ниркова недостатність – 4367 нг-год/мл, хворі з термінальною стадією (після діалізу) – 2677 нг-год/мл, хворі з термінальною стадією (до діалізу) – 2805 нг-год/мл. Максимальна концентрація становила 335,6 нг/мл у здорових добровольців, 801,2 нг/мл – у хворих з тяжкою нирковою недостатністю, 576,7 нг/мл – у хворих з термінальною стадією хвороби (після діалізу) та 478,5 нг/мл (до діалізу). Діаліз мав мінімальний вплив на концентрацію препарату у хворих з термінальною стадією хвороби. Експозиція препарату у хворих з тяжкою нирковою недостатністю та термінальною стадією хвороби знаходилась у межах такої у здорових добровольців з нормальною функцією нирок, які отримували разову дозу маравіроку 300 мг. Тому немає необхідності у корекції дози хворим з нирковою недостатністю, які лікуються маравіроком без супутнього призначення потужних СYP3A.
Додатково було проведено порівняння фармакокінетичних параметрів при багаторазовому призначенні маравіроку у комбінації з саквінавіром/ритонавіром 1000 мг/100 мг двічі на добу (комбінація з потужним CYP3A інгібітором) протягом 7 днів пацієнтам з легкою
(кліренс креатиніну > 50 та ≤ 80 мл/хв) та помірною (кліренс креатиніну > 30 та ≤ 50 мл/хв) нирковою недостатністю. Пацієнти отримували 150 мг маравіроку з різною частотою (здорові добровольці – кожні 12 годин, з легкою стадією ниркової недостатності – кожні 24 години, з помірною стадією – кожні 48 годин). Середня концентрація маравіроку через 24 години становила 445,1 нг/мл, 338,3 нг/мл та 223,7 нг/мл для пацієнтів з нормальною функцією нирок, з легким ступенем ниркової недостатності та помірним ступенем ниркової недостатності відповідно. Середня концентрація маравіроку через 24-48 годин у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю була низькою (32,8 нг/мл). Тому у хворих з помірним ступенем ниркової недостатності (та шляхом екстраполяції у хворих з тяжким ступенем ниркової недостатності) дозування з інтервалами більше 24 годин може спричиняти недостатню концентрацію препарату. У зв’язку з цим хворим з нирковою недостатністю, які отримують маравірок разом з потужними CYP3A інгібіторами, слід проводити корекцію інтервалу дозування
Особи з печінковою недостатністю
Маравірок переважно метаболізується і виводиться печінкою. Було проведено порівняння фармакокінетики маравіроку після застосування разової дози 300 мг у пацієнтів зі слабкою (клас А за шкалою Чайлда-П’ю, n=8) та помірною (клас В за шкалою Чайлда-П’ю, n=8) печінковою недостатністю. Середні геометричні значення Cmax та AUClast були на 11 % та 25 % відповідно вищими у пацієнтів зі слабкою та на 32 % і 46 % - з помірною печінковою недостатністю, ніж в осіб з нормальними функціями печінки. Вплив помірної печінкової недостатності може бути недооціненим у зв’язку з обмеженими даними, одержаними від пацієнтів зі зниженою метаболічною активністю, та більш високим ренальним кліренсом. Тому слід з обережністю оцінювати подібні результати. Фармакокінетика маравіроку у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю не досліджувалася.
Раса
Результати фармакокінетичного аналізу сукупних даних фази 1/2а свідчать про те, що експозиція препарату в пацієнтів азійського походження (n=95) була на 26,5% вища за таку в пацієнтів інших рас (n=318). Однак у ході дослідження фармакокінетичних відмінностей між пацієнтами європейського походження (n=12) та пацієнтами азійського походження (n=12) різниці між цими двома популяціями виявлено не було. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних від усіх пацієнтів, які застосовували маравірок у дослідженні MERIT, продемонстрував статистично значуще підвищення експозиції (17, 5 %) у представників негроїдної раси (n=143) та інших (n=35) разом порівняно з представниками європеоідної раси (n=327) та монголоідної раси (n=10) разом. Корекція дози відповідно до раси не потрібна.
Стать
Результати фармакокінетичного аналізу сукупних даних фази 1/2а вказують на те, що стать (жінки: n=96, 23,2 % від загальної популяції) не впливає на концентрації маравіроку. Корекція дози відповідно до статі не потрібна.
Дані доклінічних досліджень з безпеки
Доклінічні дослідження не вказують на наявність особливого ризику з огляду на результати загальноприйнятих методів вивчення фармакології безпеки, токсичності повторних доз, генотоксичності, канцерогенного потенціалу, репродуктивної токсичності.
Канцерогенність маравіроку оцінювалася під час 6-місячного дослідження на трансгенних мишах та 24-місячного дослідження на щурах. У мишей маравірок не спричиняв статистично значущого зростання частоти виникнення пухлин будь-якого типу за системних експозицій, які в 7-39 разів перевищували експозиції у людини (виходячи з вимірювань AUC0-24 незв'язаної речовини) за максимальної рекомендованої дози 300 мг двічі на добу. У щурів застосування маравіроку спричиняло виникнення аденом щитовидної залози, асоційованих із адаптивними змінами печінки за системних експозицій, які в 21 раз перевищували експозиції у людини за дози 300 мг двічі на добу.
Свідчень канцерогенного потенціалу для людини не було.
Маравірок не виявляв мутагенних чи генотоксичних властивостей в серії in vitro та in vivo аналізів, у тому числі в тестах зворотних бактеріальних мутацій, хромосомних аберацій лімфоцитів людини та мікроядер кісткового мозку щурів.
Маравірок не впливав на парування або фертильність самців або самиць щурів, він також не впливав на сперму самців щурів, яким вводили препарат в дозі до 1000 мг/кг. Експозиції такого рівня доз у 39 разів перевищували AUC вільної сполуки в клінічних умовах дозування 300 мг двічі на добу.
Дослідження ембріофетального розвитку проводилися на щурах та кролях за умови доз, що до 39 разів перевищували прогнозовану AUC вільної сполуки в клінічних умовах дозування 300 мг двічі на добу. Дослідження на тваринах не виявили ознак пошкодження плода внаслідок застосування маравіроку.
Дослідження пре- та постнатального розвитку проводилися на щурах із застосуванням доз, які у 27 разів перевищували прогнозовану AUC вільної сполуки в клінічних умовах дозування 300 мг двічі на добу. Єдиний помічений у нащадків ефект полягав у невеликому підвищенні моторної активності у самців щурів за високих доз, як у молодих, так і у дорослих, тоді як як у самиць не спостерігалося жодного ефекту. Інші параметри розвитку таких нащадків, у тому числі фертильність та репродуктивна поведінка (внаслідок введення маравіроку в організм матері), не змінювалися.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: овальної форми, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою голубого кольору, з маркуванням відповідно до дозування “MVC 150” або “MVC 300 з одного боку.
Термін придатності.
5 років.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 30 оC. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 10 таблеток в 1 блістері, по 6 блістерів у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ, Німеччина/
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Germany.
Місцезнаходження. Источник
Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ, Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Німеччина/Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Betriebstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.