ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ТОПОТЕКАН
(TOPOTECAN)
Склад:
діюча речовина: топотекан;
1 флакон містить топотекану гідрохлорид еквівалентно топотекану 2,5 мг або 4 мг;
допоміжні речовини: маніт (Е 421), кислота винна.
Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група.
Антинеопластичні засоби. Код АТС L01X X17.
Клінічні характеристики.
Показання.
Топотекан призначений для лікування хворих:
Топотекан у комбінації з цисплатином призначений для лікування хворих на рецидивний або персистентний рак шийки матки з гістологічно підтвердженою стадією IV-В, що не піддається лікуванню хірургічним шляхом та/або променевою терапією.
Протипоказання.
- Мієлосупресія до призначення препарату з кількістю нейтрофілів < 1,5 × 109/л або тромбоцитів ≤ 100 × 109/л;
- тромбоцитопенія (< 100 × 109/л);
- анемія (< 90 г/л Нв);
- вагітність;
- період годування груддю;
- підвищена чутливість до компонентів препарату.
Спосіб застосування та дози.
Розчин топотекану необхідно готувати безпосередньо перед застосуванням.
Початкова доза
Перед початком першого курсу лікування топотеканом у пацієнтів вихідний рівень нейтрофілів має бути ³ 1,5 х 109/л, тромбоцитів ³ 100 х 109/л і рівень гемоглобіну ³ 9 г/дл (після трансфузії, якщо необхідно).
Дорослі, у т.ч. хворі літнього віку
Рак яєчників та дрібноклітинний рак легенів
Внутрішньовенна інфузія протягом щонайменше 30 хв один раз на день протягом 5 днів поспіль із перервою 3 тижні між початком кожного курсу. Рекомендується не менше 4 курсів лікування для досягнення клінічного ефекту.
Початкова доза
Рекомендованою дозою топотекану є 1,5 мг/м2/добу протягом 5 днів поспіль, введення якої повторюють через 21 день.
Наступні дози
Наступні курси лікування топотеканом не можна призначати, доки кількість нейтрофілів не буде ³ 1 х 109/л, кількість тромбоцитів – ³ 100 х 109/л і рівень гемоглобіну –
³ 9 г/дл (після трансфузії, якщо необхідно).
При лікуванні нейтропенії в онкологічних хворих з метою підтримки кількості нейтрофілів зазвичай призначають разом з топотеканом інші медичні препарати (наприклад колонієнстимулювальний фактор) або зменшують дози топотекану.
Якщо для лікування пацієнтів з тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів ≤ 0,5 х 109/л) протягом 7 і більше днів або тяжкою нейтропенією, що супроводжується пропасницею чи проявами інфекції, або для пацієнтів, лікування яких було відкладено через нейтропенію, необхідне зменшення дози топотекану, дозу слід зменшити до 1,25 мг/м2/добу (або за необхідності послідовно зменшувати дозу до 1,0 мг/м2/добу).
Якщо рівень тромбоцитів у процесі лікування буде становити нижче 25 х 109/л, дозу топотекану слід зменшувати аналогічно.
Якщо при застосуванні 1,0 мг/м2 необхідно було далі зменшувати дозу з метою запобігання побічним реакціям, лікування топотеканом відмінялось.
Рак шийки матки
Початкова доза
Рекомендованою дозою топотекану є 0,75 мг/м2, що застосовується як щоденна 30-хвилинна внутрішньовенна інфузія у 1-й, 2-й та 3-й день. Цисплатин вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії у 1-й день у дозі 50 мг/м2 після введення дози топотекану. Такий режим лікування повторюють через 21 день протягом 6 курсів або доти, доки буде прогресувати хвороба.
Наступні дози
Наступні курси лікування топотеканом не можна призначати, доки кількість нейтрофілів не буде ³ 1,5 х 109/л, кількість тромбоцитів – ³ 100 х 109/л і рівень гемоглобіну –
³ 9 г/дл (після трансфузії, якщо необхідно).
При лікуванні нейтропенії в онкологічних хворих з метою підтримки кількості нейтрофілів зазвичай призначають разом з топотеканом інші медичні препарати (наприклад, колонієнстимулювальний фактор) або зменшують дозу топотекану.
Якщо для лікування пацієнтів, у яких розвинулась тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів менше 0,5 х 109/л) протягом 7 і більше днів або тяжка нейтропенія, що супроводжується пропасницею чи проявами інфекції, або для пацієнтів, лікування яких було відкладено через нейтропенію, необхідне зменшення дози топотекану, дозу слід зменшити на 20 % до 0,60 мг/м2 для наступних курсів (або відповідно до 0,45 мг/м2/добу.)
Для лікування пацієнтів, рівень тромбоцитів яких у процесі лікування став менше 25 х 109/л, рекомендується зменшити дозу топотекану аналогічно.
Дозування при порушенні функції нирок
Монотерапія
Рекомендованою дозою для пацієнтів із кліренсом креатиніну 20–39 мл/хв є 0,75 мг/м2/добу.
Для пацієнтів із кліренсом креатиніну ³ 40 мг/мл дозу змінювати не потрібно. Відносно рекомендацій щодо дозування для пацієнтів з кліренсом креатиніну < 20 мг/хв даних недостатньо.
Комбінована терапія.
Рекомендується, щоб лікування топотеканом у комбінації з цисплатином хворих на рак шийки матки починалось лише тоді, коли рівень креатиніну у них був ≤ 1,5 мг/дл. Якщо при застосуванні комбінованої топотекан/цисплатин терапії рівень креатиніну у сироватці крові буде перевищувати 1,5 мг/дл, рекомендується ретельно зважити можливість зниження дози/продовження лікування цисплатином. Недостатньо даних відносно продовження монотерапії топотеканом хворих на рак шийки матки у разі припинення лікування цисплатином.
Дозування при порушеній функції печінки
Коригувати дозу пацієнтам з порушеною функцією печінки не потрібно, якщо рівень білірубіну знаходиться у межах 1,5-10 мг/дл. Пацієнти з порушеною функцією печінки добре переносили дозу 1,5 мг/м2 протягом 5 днів кожні три тижні, хоча спостерігалося незначне зменшення кліренсу топотекану.
Пацієнти літнього віку.
Коригувати дозу пацієнтам літнього віку не потрібно, якщо не потрібна така корекція внаслідок порушення функції нирок.
Режим дозування при комбінації з іншими препаратами
Дозу топотекану при застосуванні з іншими цитотоксичними препаратами можна змінювати (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Спосіб приготування розчину
Топотекан 2,5 мг
Для утворення розчину, який міститиме топотекан у концентрації 1 мг/мл, у флакон, що містить 2,5 мг топотекану у формі ліофілізованого порошку, додають 2,5 мл стерильної води для ін’єкцій. Отриманий розчин розбавляють 0,9 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій або 5% розчином декстрози для внутрішньовенних інфузій до досягнення концентрації 25-50 мкг/мл.
Топотекан 4 мг
Для утворення розчину, який міститиме топотекан у концентрації 1 мг/мл, у флакон, що містить 4 мг топотекану у формі ліофілізованого порошку, додають 4 мл стерильної води для ін’єкцій. Отриманий розчин розбавляють 0,9 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій або 5 % розчином декстрози для внутрішньовенних інфузій до досягнення концентрації 25-50 мкг/мл.
Побічні реакції.
Інфекції та інвазії: інфекція, сепсис ( див. «Особливості застосування»).
З боку крові та лімфатичної системи: оборотна контрольована дозо залежна гематологічна токсичність: анемія, фебрильна нейтропенія, лейкопенія, нейтропенія (див. Шлунково-кишковий тракт), тромбоцитопенія; панцитопенія; тяжка кровотеча (асоційована з тромбоцитопенією).
З боку імунної системи: гіперчутливість, включаючи висип, свербіж, анафілактичні реакції, набряк Квінке, кропив’янку.
Метаболізм і розлади травлення: анорексія (яка може бути тяжкою).
З боку шлунково-кишкового тракту: діарея, нудота та блювання (що можуть бути тяжкими), біль у животі, запор, стоматит.
Повідомлялося про випадки нейтропенічного коліту, включаючи випадки з летальним наслідком, які виникали як ускладнення індукованої топотеканом нейтропенії.
З боку гепатобіліарної системи: гіпербілірубінемія.
З боку шкіри та підшкірної тканини: алопеція.
З боку дихальної системи та органів грудної клітки: інтерстиціальне захворювання легенів (у деяких випадках навіть з летальним наслідком).
Загальні розлади і розлади у місці введення: астенія, пропасниця, втомлюваність, випотівання рідини із судин.
Явища випотівання рідини із судин мають помірний характер і не потребують у більшості випадків специфічної терапії.
Даних про кардіотоксичність, нейротоксичність або іншу органну токсичність при застосуванні топотекану виявлено не було.
Тривале лікування топотеканом не призводило до збільшення частоти виникнення випадків токсичності.
Передозування.
Передбачається, що основними проявами передозування Топотекану можуть бути рецидивуюча мієлодепресія, стоматит, кровотечі, пропасниця.
Антидот Топотекану невідомий. Лікування симптоматичне.
Застосування в період вагітності або годування груддю.
Як і інші цитотоксичні засоби, топотекан може мати шкідливий вплив на плід, тому його призначення вагітним протипоказано. Пацієнтку потрібно попереджати про необхідність запобігати вагітності під час лікування топотеканом та негайно повідомляти лікаря, якщо під час лікування топотеканом вона завагітніла.
Топотекан протипоказаний жінкам, які годують груддю.
Діти.
Через відсутність достатньої кількості клінічних даних дітям (віком до 18 років) призначення Топотекану не рекомендується.
Особливості застосування.
Топотекан слід застосовувати під контролем лікаря, який має досвід роботи з цитотоксичними препаратами.
Зазвичай при терапії Топотеканом для запобігання розвитку негематологічних побічних ефектів не застосовують премедикацію.
Гематологічна токсичність є дозозалежною, тому слід регулярно контролювати параметри крові, включаючи кількість тромбоцитів.
Як і інші цитотоксичні засоби, топотекан може спричинювати тяжку мієлосупресію. Повідомлялося про випадки мієлосупресії, що призводила до сепсису та летальних випадків у результаті сепсису у пацієнтів, які лікувались топотеканом (див. «Побічні реакції»).
Індукована топотеканом нейтропенія може спричиняти нейтропенічний коліт. Відомо про летальні випадки у зв’язку з нейтропенічним колітом. Слід зважити на можливість виникнення нейтропенічного коліту у хворих, які мають симптоми пропасниці, нейтропенії та сумісну картину абдомінального болю.
При застосуванні топотекану у комплексі з іншими цитостатиками може бути необхідним змінити дозу топотекану (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).
Недостатньо даних щодо внутрішньовенного застосування топотекану пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну не менше 20 мл/хв), не рекомендовано застосування топотекану таким пацієнтам.
Недостатньо даних щодо застосування топотекану у хворих з тяжкими порушеннями функції печінки (рівень білірубіну ≥ 10 мг/дл), не рекомендоване застосування топотекану у даних пацієнтів.
При роботі з Топотеканом необхідні такі запобіжні заходи: персонал повинен бути навчений правилам приготування розчинів; не допускати вагітних співробітниць до роботи з препаратом; при приготуванні розчинів слід користуватися захисним одягом (у т.ч. маскою, захисними окулярами, захисними рукавичками); всі предмети, використані при роботі з препаратом, належать до категорії предметів високого ризику, їх слід поміщати в мішки для високотемпературної переробки; рідину, що залишилася, можна змити великою кількістю води; при випадковому попаданні препарату на шкіру або в очі необхідно негайно промити їх великою кількістю води.
Контроль лабораторних показників
У процесі терапії Топотеканом необхідно регулярно контролювати картину периферичної крові, включаючи рівень тромбоцитів.
Застосування потрібно бути обмежити при загостренні герпесвірусних інфекцій.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
У період терапії Топотеканом, якщо спостерігаються стомлюваність і слабкість, необхідно дотримуватися особливої обережності при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Як і при застосуванні інших мієлосупресивних цитотоксичних препаратів, при комбінованому застосуванні топотекану з іншими цитотоксичними препаратами (наприклад з паклітакселом або етопозидом) можливе підсилення мієлосупресивного ефекту, що потребує зменшення дози препарату. Однак при застосуванні з препаратами платини взаємодія цих препаратів залежить від послідовності їх введення, від того, на який день курсу лікування (1-й чи 5-й) призначаються препарати платини. Якщо цисплатин або карбоплатин вводять в 1-й день курсу лікування топотеканом, то дози препарату зменшують порівняно з дозами препаратів, які призначають на 5-й день курсу лікування.
При сумісному застосуванні топотекану (0,75 мг/м2/день протягом 5 послідовних днів) і цисплатину (60 мг/м2/день на 1-й день) для лікування хворих на рак яєчників середній плазмовий кліренс топотекану на 5-й день злегка зменшувався порівняно з рівнем на 1-й день. Як результат системний розподіл загального топотекану при вимірюванні AUC і Cmax на 5-й день збільшувався на 12 % і 23 % відповідно. Фармакокінетичних даних про застосування топотекану (0,75 мг/м2/день протягом 3 послідовних днів) і цисплатину (60 мг/м2/день в 1-й день) хворим на рак яєчників немає.
При одночасному застосуванні топотекану і гранісетрону, ондансетрону, морфіну або кортикостероїдів не спостерігається істотного впливу на фармакокінетику топотекану.
Топотекан є субстратом для обох ABCG2 (BCRP) та ABCB1 (P-глікопротеїн) – транспортних білків та білка резистентності раку молочної залози. Інгібітори ABCG2 та ABCB1 (наприклад, елакридар) при сумісному застосуванні з пероральним топотеканом збільшують вплив топотекану. Вплив елакридару на фармакокінетику внутрішньовенного топотекану значно менший, ніж вплив на пероральний топотекан.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Протипухлинний препарат, інгібітор топоізомерази I. Топоізомераза I – фермент, що безпосередньо бере участь у реплікації ДНК. Топотекан зв’язується з комплексом топоізомераза I-ДНК і запобігає повторному зшиванню ланцюгів ДНК. Цитотоксичність топотекану зумовлена пошкодженням подвійного ланцюга ДНК, що утворюється у процесі її синтезу. При цьому ферменти, що беруть участь у реплікації, взаємодіють з потрійним комплексом, сформованим топотеканом, топоізомеразою I і ДНК.
Фармакокинетіка.
Розподіл. При внутрішньовенному введенні топотекану дорослим у дозах 0,5-1,5 мг/м2 у вигляді 30-хвилинної щоденної інфузії протягом 5 днів площа під фармакокінетичною кривою збільшувалася пропорційно збільшенню дози.
Зв’язування топотекану з білками плазми – 35 %. Розподіл між клітинами крові і плазмою майже рівномірний. Об’єм розподілу становить близько 130 л, що приблизно в 3 рази вище, ніж загальний вміст води в організмі.
Метаболізм. Топотекан піддається метаболізму шляхом гідролізу лактонового кільця з утворенням карболової кислоти у вигляді відкритого кільця.
Топотекан не інгібує Р450 ферменти CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E або CYP4A, а також цитозольні ферменти дигідропіримідин оксидазу або ксантин оксидазу.
Виведення. Кліренс топотекану – 64 л/год, що становить приблизно 2/3 печінкового кровотоку. Період напіввиведення становить 2-3 год; 20-60 % дози виводиться з сечею в незміненому стані й у вигляді метаболітів.
Такі чинники, як вік, маса тіла і наявність асциту, не виявляють значного впливу на кліренс.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках. У чоловіків плазмовий кліренс і об’єм розподілу топотекану дещо більші, ніж у жінок. Проте ці відмінності подібні до різниці в площі поверхні тіла.
У пацієнтів з печінковою недостатністю плазмовий кліренс знижений приблизно до 67 %, порівняно з контрольною групою пацієнтів. Період напіввиведення топотекану збільшений приблизно на 30 %, але ніяких суттєвих змін об’єму розподілу немає. Загальний плазмовий кліренс у пацієнтів з печінковою недостатністю менший лише на 10 % порівняно з таким у пацієнтів контрольної групи.
У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 41 - 60 мл/хв) плазмовий кліренс зменшений приблизно на 67 % порівняно з таким у пацієнтів контрольної групи. Об’єм розподілу дещо знижений, і період напіввиведення збільшений тільки на 14 %. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю плазмовий кліренс топотекану скорочений до рівня, який становить 34 % значення цього параметра у пацієнтів контрольної групи. Об’єм розподілу зменшений приблизно на 25 %, що спричиняє подовження середнього періоду напіввиведення з 1,9 години до 4,9 години.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована маса світло-жовтого кольору.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C. Зберігати в недоступному для дітей місці.
Приготований розчин стабільний протягом 24 годин при температурі не вище 25 °C.
Упаковка.
По 2,5 мг або 4 мг ліофілізованого порошку у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник. Венус Ремедіс Лімітед / Venus Remedies Limited. Источник
Місцезнаходження. Unit II: Хілл Топ Індустріал Естейт, Вілладж Батолі Калан, Неар Джармаджрі Експорт Промоушн Парк, Бадді (Х.П.) Індія, 0000-000, Індія / Unit II: Hill Top Industrial Estate, Village Bhatoli Kalan, Near Jharmajri Export Promotion Park, Baddi (H.P.) India, 0000-000, India.