ІНСТРУКЦIЯ

для медичного застосування препарату

ІМАТИНІБ-ТЕВА

(IMATINIB-TEVA)

Склад:

діюча речовина: іматиніб (у вигляді іматинібу мезилату);

1 таблетка містить іматинібу (у вигляді іматинібу мезилату) 100 мг або 400 мг;

допомiжнi речовини:

ядро: кальцію гідрофосфат, кросповідон, магнію стеарат;

оболонка: Opadry butterscotch II 85F97369: спирт полівініловий (частково гідролізований), титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТХ L01X Е01.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Лікування дорослих та дітей з уперше діагностованим Ph-позитивним (Ph+) хронічним мієлолейкозом (ХМЛ).

• Лікування дорослих та дітей із хронічним мієлолейкозом у фазі бластного кризу, акселерації, а також у хронічній фазі при неефективності попередньо проведеного лікування α-інтерфероном.

• Лікування дорослих з уперше діагностованим позитивним (з наявністю філадельфійської хромосоми в лейкоцитах) гострим лімфобластним лейкозом (Ph+ ГЛЛ), у складі хіміотерапії.

• Лікування дорослих з позитивним гострим лімфобластним лейкозом у стадії рецидиву або при стійкій толерантності (як монотерапія).

• Лікування дорослих з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями  (MDS/MPD), пов'язаними з генетичною перебудовою рецептора тромбоцитарного фактора росту.

• Лікування дорослих із системним мастоцитозом (СМ) при відсутності D816V c-Kit-мутацій або при відсутності даних про статус щодо c-Kit-мутації.

• Лікування дорослих з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) та/або хронічною еозинофільною лейкемією (ХЕЛ).

• Лікування дорослих з неоперабельною та/або метастатичною злоякісною стромальною пухлиною ШКТ.

• Ад'ювантна терапія після резекції стромальної пухлини ШКТ у дорослих.

• Лікування дорослих з неоперабельною, рекурентною та/або метастазуючою  вибухаючою дерматофібросаркомою (DFSP).

Протипоказання. Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якого іншого компонента препарату.

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен проводити спеціаліст, який має досвід лікування пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові і злоякісними саркомами, залежно від нозології.

Призначені дози слід приймати перорально під час їди, запиваючи великою кількістю води. Препарат у дозах 400-600 мг призначають один раз на добу, тоді як препарат у добовій дозі 800 мг слід призначати по 400 мг 2 рази на добу, вранці і ввечері.

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетку, вкриту плівковою оболонкою, слід опустити таблетку у відповідний об'єм рідини (приблизно 50 мл для таблетки 100 мг та 200 мл для таблетки 400 мг) і розмішати ложкою. Суспензію слід прийняти відразу після повного розчинення таблетки(ок).

Дозування при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ)

Рекомендована доза іматинібу становить 400 мг на добу, для пацієнтів із ХМЛ у фазі прогресування захворювання або бластного кризу – 600 мг на добу.  

Лікування повинно тривати доти, доки спостерігається клінічний ефект.  

Питання щодо підвищення дози від 400 мг до 600 мг для пацієнтів із хронічною фазою захворювання і від 600 мг до максимальної дози 800 мг для пацієнтів із захворюванням у фазі прогресування або бластного кризу можна розглянути за умови відсутності тяжких побічних ефектів, вираженої нейтропенії або тромбоцитопенії, що не пов'язані з основним захворюванням, і при таких станах: прогресування хвороби (на будь-якій стадії); відсутність достатньої гематологічної відповіді після 3 місяців лікування; недостатня цитогенетична відповідь після 12 місяців лікування; втрата попередньо досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді.

Дозування для дітей віком від 2 років залежить від площі поверхні тіла (мг/м²). Для дітей із ХМЛ у хронічній та прогресуючій фазі рекомендована доза становить 340 мг/м² на добу (не перевищуючи максимальну добову дозу 600 мг). Препарат можна призначати один раз на добу або альтернативно добову дозу ділити на 2 прийоми – вранці та ввечері. Рекомендовані дози на даний час встановлені на основі досвіду застосування препарату невеликій кількості дітей. Немає досвіду застосування препарату дітям віком до 2 років.

Дозування при гострому лімфобластному лейкозі з позитивною філадельфійською хромосомою в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ)

Рекомендована доза іматинібу для лікування дорослих пацієнтів з Ph+ ГЛЛ становить 600 мг на добу.

Дозування при мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях (MDS/MPD)

Рекомендована доза іматинібу для лікування пацієнтів з MDS/MPD становить 400 мг на добу.

Дозування при системному мастоцитозі (СМ)

Рекомендована доза іматинібу для лікування пацієнтів з СМ без мутації D816V c-Kit становить 400 мг на добу. Якщо статус c-Kit-мутації невідомий чи неможливо отримати інформацію, можна розглянути питання про призначення препарату у дозі 400 мг/добу пацієнтам із СМ, у яких лікування іншими засобами є неефективним.

Для пацієнтів з СМ, асоційованим із еозинофілією, у разі якщо клональна гематологічна патологія пов'язана з синтезом  FIP1L1-PDGFR-альфакіназ, рекомендована початкова доза становить 100 мг на добу. Підвищення дози від 100 до 400 мг можливе для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій при прийомі препарату, і при недостатній ефективності лікування.

Дозування при ГЕС/ХЕЛ

Рекомендована доза іматинібу для лікування пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ становить 400 мг на добу. Для пацієнтів з підвищеним рівнем активності FIP1L1-PDGFR-альфакіназ рекомендована початкова доза становить 100 мг на добу. Підвищення дози від 100 мг до 400 мг можливе для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатньо ефективна.

Дозування при стромальних пухлинах ШКТ

Рекомендована доза іматинібу для лікування пацієнтів з неоперабельною та/або метастатичною злоякісною стромальною пухлиною ШКТ становить 400 мг на добу. Підвищення дози від 400 мг до 600 або 800 мг можливе для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатньо ефективна.

Лікування іматинібом у пацієнтів зі стромальною пухлиною ШКТ слід продовжувати доти, доки не спостерігається прогресування захворювання. Рекомендована доза іматинібу для ад'ювантного лікування дорослих пацієнтів після резекції стромальної пухлини ШКТ становить 400 мг на добу. При ад'ювантному лікуванні даних про тривалість застосування іматинібу немає.

Дозування при вибухаючій дерматофібросаркомі (DFSP)

Рекомендована доза іматинібу для лікування пацієнтів з DFSP становить 800 мг на добу.

Корекція дози при розвитку побічних ефектів

Негематологічні побічні ефекти

У випадку розвитку тяжких негематологічних побічних ефектів при застосуванні іматинібу слід припинити лікування до покращання стану пацієнта. Пізніше лікування можна продовжити з урахуванням тяжкості побічних ефектів, що спостерігалися при попередньому дозуванні.

При рівні білірубіну в 3 рази вищому за верхню межу норми (або при підвищенні рівня печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів від верхньої межі норми), слід припинити застосування іматинібу доти, доки буде спостерігатися зниження білірубіну до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 1,5 раза, а  трансаміназ – до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 2,5 раза. Лікування іматинібом можна продовжити у знижених добових дозах. Для дорослих дозу слід знижувати від 400 до          300 мг/добу або від 600 до 400 мг/добу, а для дітей – від 340 до 260 мг/м² на добу.

Гематологічні побічні ефекти

При розвитку вираженої нейтропенії і тромбоцитопенії рекомендовано знизити дозу препарату або припинити лікування, як вказано в нижченаведеній таблиці.

СМ, асоційований з еозинофілією, і ГЕС/ХЕЛ з синтезом FIP1L1-PDGFR-альфа кінази (початкова доза – 100 мг)	АКН <1×109/л та/або тромбоцитів            <50×109/л	Припинити лікування іматинібом доти, доки АКН ³1,5×109/л і тромбоцитів ³75×109/л. Продовжити лікування іматинібом у попередній дозі (тобто у дозі до розвитку тяжкої побічної реакції).
Хронічна фаза ХМЛ, MDS/MPD, СМ, ГЕС/ХЕЛ і стромальна пухлина ШКТ (початкова доза – 400 мг)	АКН <1×109/л та/або тромбоцити < 50×109/л	Припинити лікування іматинібом доти, доки АКН ³1,5×109/л і тромбоцитів ³75×109/л. Продовжити лікування іматинібом у попередній дозі (тобто у дозі до розвитку тяжкої побічної реакції).                  У випадку повторення АКН <1×109/л та/або тромбоцитів <50×109/л повторити крок 1 і продовжити лікування іматинібом у дозі 300 мг.
Діти віком від 2 років, хронічна фаза ХМЛ (у дозі 340 мг/м2)	АКН <1×109/л та/або тромбоцити <50×109/л	Припинити лікування іматинібом доти, доки АКН ³1,5×109/л і тромбоцитів ³75×109/л. Продовжити лікування іматинібом у попередній дозі (тобто у дозі до розвитку тяжкої побічної реакції). У випадку повторення АКН                         <1×109/л та/або тромбоцитів <50×109/л, повторити крок 1 і продовжити лікування іматинібом у дозі 260 мг/м2.
Фаза прогресування і бластного кризу при ХМЛ, Ph+ ГЛЛ (початкова доза – 600 мгc)	aАКН <0,5×109/л та/або тромбоцити <10×109/л	Перевірити зв'язок цитопенії з лейкемією (пункція або біопсія кісткового мозку). Якщо цитопенія не пов'язана з лейкемією, знизити дозу іматинібу до 400 мгb. Якщо цитопенія зберігається протягом 2 тижнів, знизити дозу до 300 мгd. Якщо цитопенія зберігається протягом 4 тижнів і не пов'язана з лейкемією, припинити прийом іматинібу до досягнення рівня АКН ³1×109/л і тромбоцитів ³20×109/л, потім продовжити в дозі 300 мгd.
DFSP (початкова доза – 800 мг)	АКН <1×109/л та/або тромбоцитів             <50×109/л	Припинити лікування іматинібом доти, доки АКН ³1,5×109/л і тромбоцитів ³75×109/л. Продовжити лікування іматинібом у попередній дозі (тобто у дозі до розвитку тяжкої побічної реакції). У випадку повторення АКН                     <1×109/л та/або тромбоцитів                     <50×109/л, повторити крок 1 і продовжити лікування іматинібом у дозі 400 мг.
АКН = абсолютна кількість нейтрофілів aспостерігається щонайменше через місяць лікування b або 260 мг/м2 для дітей c або 340 мг/м2 для дітей d або 200 мг/м2 для дітей

Порушення функції печінки

Іматиніб метаболізується, головним чином, у печінці. Пацієнтам з легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій добовій дозі 400 мг. При непереносимості дозу можна зменшити.

Порушення функції нирок

Іматиніб та його метаболіти виводяться нирками в незначній кількості. Оскільки нирковий кліренс іматинібу незначний, у пацієнтів з порушенням функції нирок зниження кліренсу препарату у незміненому вигляді не спостерігається. Пацієнтам з легким або помірним порушенням функції нирок препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій стартовій дозі 400 мг. Хоча даних недостатньо, пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок та тим, кому проводять діаліз, препарат також призначають у початковій дозі 400 мг. Однак таким пацієнтам препарат призначають з обережністю. Дозу можна зменшити при непереносимості препарату або підвищити при недостатній ефективності.

Пацієнти літнього віку

У дослідженнях, що включали 20 % пацієнтів у віці від 65 років, особливостей у фармакокінетиці препарату, пов'язаних з віком, не спостерігалось. Спеціальних рекомендацій щодо дозування для пацієнтів літнього віку не потрібно.

Побiчні реакції.

Пацієнти з термінальною стадією злоякісного процесу можуть знаходитись у такому стані, при якому важко оцінити причинний зв'язок побічних ефектів через наявність великої кількості симптомів основного захворювання, його прогресування і одночасного призначення багатьох препаратів.

Іматиніб, загалом, переносять добре при тривалому пероральному застосуванні пацієнти з ХМЛ, у тому числі діти. У більшості дорослих пацієнтів виникали побічні ефекти, але найчастіше від легких до помірно виражених, а в ході досліджень відміна прийому препарату через розвиток побічних реакцій спостерігалась у 2,4 % пацієнтів з уперше діагностованим захворюванням, у 4 % пацієнтів з пізньою хронічною фазою захворювання після неефективності інтерферонотерапії і у 5 % пацієнтів із бластним кризом після неефективності інтерферонотерапії. У ході досліджень гастроінтестинальної стромальної пухлини (ГІСП) (B2222) іматиніб було відмінено у 4 % пацієнтів через розвиток побічних реакцій.

Побічні реакції були подібні при всіх показаннях за винятком двох: менше випадків мієлосупресії у хворих з ГІСП і внутрішньопухлинні кровотечі спостерігались тільки у хворих з ГІСП. Найчастіше повідомлялося про такі побічні ефекти, пов'язані з застосуванням препарату: легка нудота, блювання, діарея, міалгія, судоми м'язів і висип, що були легкоконтрольованими. Поверхневі набряки спостерігались під час досліджень і характеризувались переважно як періорбітальні набряки або набряки нижніх кінцівок. Однак рідко спостерігались виражені набряки, що потребували застосування діуретиків та інших підтримуючих засобів або зниження дози іматинібу.  

Загальна частота розвитку всіх побічних реакцій і частота розвитку тяжких побічних реакцій була подібною в групах, де приймали препарат у дозах 400 і 800 мг, за винятком набряку, про що повідомлялось частіше в групі 800 мг у ході дослідження у пацієнтів з неоперабельною або метастатичною злоякісною стромальною пухлиною ШКТ (дослідження SWOG, EORTC).

При застосуванні іматинібу в комбінації з високодозовою хіміотерапією у пацієнтів з Ph+ГЛЛ спостерігалась транзиторна печінкова токсичність, що характеризувалась підвищенням трансамінази та гіпербілірубінемією.

Різні побічні ефекти, такі як плевральний випіт, асцит, набряк легень і швидке збільшення маси тіла з/без поверхневих набряків, всі разом можуть бути визначені як затримка рідини в організмі. Ці побічні ефекти можуть, як правило, зникати при тимчасовому припиненні прийому іматинібу та/або при застосуванні діуретиків та/або інших відповідних підтримуючих засобів. Однак рідко ці ефекти можуть бути тяжкими або загрожувати життю.

Побічні реакції класифіковано за частотою, починаючи з найчастіших, використовуючи такі умовні позначення: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000,                  <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000), невідомо (неможливо оцінити, виходячи  з наявних даних).  

Інфекції та інвазії: нечасто – herpes zoster, herpes simplex, назофарингіт, пневмонія¹, синусит, флегмона, інфекції верхнього відділу дихальних шляхів, грип, інфекції сечовивідного тракту,  гастроентерит, сепсис; рідко – грибкова інфекція.

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; часто – панцитопенія, фебрильна нейтропенія; нечасто – тромбоцитемія, лімфопенія, пригнічення функції кісткового мозку, еозинофілія, лімфаденопатія; рідко – гемолітична анемія.

З боку метаболізму та обміну речовин: часто – анорексія; нечасто – гіпокаліємія, підвищення апетиту, гіпофосфатемія, зниження апетиту, зневоднення, подагра, гіперурикемія, гіперглікемія, гіперкальціємія, гіпонатріємія; рідко – гіперкаліємія, гіпомагніємія.

З боку психіки: часто – безсоння, нечасто – депресія, зниження лібідо, тривожність; рідко – сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: дуже часто – головний біль², часто – запаморочення, парестезія, порушення смакових відчуттів, гіпестезія; нечасто – мігрень, сонливість, непритомність, периферична нейропатія, погіршення пам'яті, ішіас, синдром втомлених ніг, тремор, крововилив у мозок; рідко – підвищення внутрішньочерепного тиску, судоми, неврит зорового нерва.

З боку органів зору: часто – набряк повік, посилення сльозовиділення, кон'юнктивальні геморагії, кон'юнктивіт, сухість очей, нечіткість зору; нечасто – відчуття подразнення в очах, біль в очах, орбітальний набряк, геморагії склери, геморагії сітківки, блефарит, набряк макули; рідко – катаракта, глаукома, папілоедема.

З боку органів слуху та рівноваги: нечасто – вертиго, дзвін у вухах, втрата слуху.

З боку серцево-судинної системи⁴: часто – відчуття припливу крові, геморагії; нечасто – пальпітація, тахікардія, застійна серцева недостатність³, набряк легень, артеріальна гіпертензія, гематома, відчуття холоду в кінцівках, артеріальна гіпотензія, феномен Рейно; рідко – аритмія, фібриляція передсердь, зупинка серця, інфаркт міокарда, стенокардія, перикардіальний випіт.

З боку дихальної системи: часто – диспное, носова кровотеча, кашель; нечасто – плевральний випіт⁵, фаринголарингеальний біль, фарингіт; рідко – плевральний біль, фіброз легень, легенева гіпертензія, легенева кровотеча.

З боку травної системи: дуже часто – нудота, діарея, блювання, диспепсія, абдомінальний біль⁶; часто – метеоризм, здуття живота, гастроезофагеальний рефлюкс, запор, сухість у роті, гастрит; нечасто – стоматит, виразки у ротовій порожнині, кровотеча зі шлунково-кишкового тракту⁷, відрижка, мелена, езофагіт, асцит, виразка шлунка, блювання з кров'ю, хейліт, дисфагія, панкреатит; рідко – коліт, кишкова непрохідність, запальні процеси в кишечнику.

З боку гепатобіліарної системи: часто – підвищення рівня печінкових ферментів; нечасто – гіпербілірубінемія, гепатит, жовтяниця; рідко – печінкова недостатність⁸, некроз печінки⁸.

З боку шкіри та її похідних: дуже часто – періорбітальний набряк, дерматит/екзема/висип; часто – свербіж, набряк обличчя, сухість шкіри, еритема, алопеція, нічна пітливість, реакція фоточутливості; нечасто – пустульозний висип, посилена пітливість, уртикарії, екхімоз, підвищена схильність до крововиливів, гіпотрихоз, гіпопігментація шкіри, ексфоліативний дерматит, ламкість нігтів, фолікуліт, петехії, псоріаз, пурпура, гіперпігментація шкіри, бульозний висип; рідко – гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світа), зміна кольору нігтів, ангіоневротичний набряк, везикулярний висип, мультиформна еритема, лейкоцитокластичний васкуліт, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульозний висип.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: дуже часто – м'язовий  спазм і судоми, біль у м'язах та кістках, у тому числі міалгія, артралгія, біль у кістках⁹, часто – припухлість суглобів; нечасто – скутість у суглобах і м'язах; рідко – м'язова слабкість, артрит.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – біль в ділянці нирок, гематурія, гостра ниркова недостатність, підвищена частота сечовипускання.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – гінекомастія, еректильна дисфункція, менорагія, порушення менструального циклу, порушення статевої функції,  біль у сосках, збільшення молочних залоз, набряк мошонки, рідко – геморагічне жовте тіло/геморагічна кіста яєчника.

Загальні порушення: дуже часто – затримка рідини і набряк, втомлюваність; часто – слабкість, підвищення температури тіла, анасарка, озноб,  тремтіння; нечасто – біль у грудях,  нездужання.

Дослідження: дуже часто – збільшення маси тіла; часто – зменшення маси тіла; нечасто – підвищення креатиніну в крові, підвищення креатинфосфокінази у крові, підвищення лактатдегідрогенази у крові, підвищення лужної фосфатази у крові; рідко – підвищення амілази у крові.

Про нижчезазначені реакції повідомлялося при постмаркетингових спостереженнях і при проведенні додаткових досліджень застосування іматинібу. Вони включають як спонтанні повідомлення, так і повідомлення про серйозні побічні ефекти, що спостерігались у менших дослідженнях чи  тих, що проводяться, а також у розширених програмах. Оскільки невідома кількість хворих, у яких спостерігались побічні ефекти, не завжди є можливість правильно оцінити їх частоту або встановити причинний зв'язок із прийомом іматинібу.

З боку нервової системи: нечасто – набряк мозку.

З боку органа зору: рідко – крововилив у скловидне тіло.

З боку серцево-судинної системи: нечасто – тромбоз/емболія; рідко – перикардит, тампонада серця; дуже рідко – анафілактичний шок.

З боку дихальної системи: нечасто – гостра респіраторна недостатність^а, інтерстиціальні захворювання легень.

З боку травної системи: нечасто – непрохідність кишечнику/обструкція кишечнику, кровотеча з пухлини/некроз пухлини, гастроінтестинальна перфорація^в, рідко – дивертикуліт.

З боку шкіри та її похідних: рідко – ліхеноїдний кератоз, червоний плескатий лишай; дуже рідко – токсичний епідермальний некроліз.

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: рідко – аваскулярний некроз/остеонекроз кульшового суглоба, рабдоміоліз/міопатія.

З боку репродуктивної системи: геморагічне жовте тіло, геморагічна кіста яєчника.

Відхилення лабораторних показників

Гематологія

Цитопенія при ХМЛ: зокрема  нейтропенія і тромбоцитопенія спостерігались у ході всіх досліджень з тенденцією до більшої частоти виникнення при прийомі препарату у високих дозах (³750 мг). Однак частота розвитку цитопенії також залежала від стадії захворювання. У пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ цитопенія спостерігалась з меншою частотою, ніж у інших пацієнтів з ХМЛ.

¹Про розвиток пневмонії найчастіше повідомлялось у пацієнтів з видозміненим ХМЛ та у пацієнтів з  ГІСП.

²Про головний біль найчастіше повідомлялось у пацієнтів з  ГІСП.

³На основі визначення пацієнт-років, порушення функції серця, в тому числі застійна серцева недостатність,  частіше спостерігались у пацієнтів з видозміненим ХМЛ, ніж у пацієнтів із хронічною фазою ХМЛ.

⁴Відчуття припливу крові найчастіше спостерігалось у пацієнтів з ГІСП; кровотеча (гематоми, геморагії) – найчастіше у пацієнтів з ГІСП і видозміненим ХМЛ (ХМЛ-AP і ХМЛ-BC).

⁵Про плевральний випіт частіше повідомлялось у пацієнтів з ГІСП та у пацієнтів з видозміненим ХМЛ (ХМЛ-AP і ХМЛ-BC), ніж у пацієнтів із хронічною фазою ХМЛ.

^6/7Абдомінальний біль та гастроінтестинальна кровотеча найчастіше спостерігались у пацієнтів з ГІСП.

⁸ Повідомлялося про кілька летальних випадків внаслідок розвитку печінкової недостатності та некрозу печінки.

⁹ Біль у м'язах та кістках та подібні реакції частіше спостерігались у пацієнтів з ХМЛ, ніж у пацієнтів з ГІСП.

^а Про летальні випадки повідомлялось у пацієнтів з термінальною стадією захворювання, тяжкими інфекціями, вираженою нейтропенією та іншими серйозними супутніми станами.

^в Повідомлялося про кілька летальних випадків при розвитку перфорації ШКТ.

Передозування.

Інформація про випадки прийому препарату в дозах, що перевищують терапевтичні, обмежена. Повідомлялося (спонтанно або згадувалось у літературі) про поодинокі випадки передозування іматинібом. Як правило, наслідки, про які повідомлялось у таких випадках, були оборотними. У разі передозування пацієнта слід обстежити і призначити відповідну підтримуючу терапію.

Передозування у дорослих.

Від 1200 до 1600 мг (тривалістю від 1 до 10 днів): нудота, блювання, діарея, висип, еритема, набряк, припухлість, втомлюваність, м'язові спазми, тромбоцитопенія, панцитопенія, абдомінальний біль, головний біль, зниження апетиту.

Від 1800 до 3200 мг (тривалістю 6 днів у випадку прийому 3200 мг на добу): слабкість, міалгія, підвищення рівня креатинфосфокінази, білірубіну, гастроінтестинальний біль.

6400 мг (разова доза): в одного пацієнта (дані з літератури) спостерігались: нудота, блювання, абдомінальний біль, гарячка, припухлість обличчя, зменшення кількості нейтрофільних лейкоцитів, підвищення рівня трансаміназ.

Від 8 до 10 г (разова доза): блювання і гастроінтестинальний біль.

Передозування у дітей.

У трирічного хлопчика, який прийняв разово 400 мг, спостерігались: блювання, діарея, анорексія; у іншого трирічного хлопчика після разового прийому препарату у дозі                  980 мг – зменшення кількості лейкоцитів, діарея.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Немає відповідних даних про застосування іматинібу вагітним жінкам. Однак дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, а потенційний ризик для плода невідомий. Іматиніб не слід призначати в період вагітності, за винятком життєвих показань. Якщо препарат призначено в період вагітності, пацієнтку слід проінформувати щодо потенційного ризику для плода.

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати застосовувати ефективні протизаплідні засоби протягом періоду лікування.

Годування груддю. Невідомо, чи екскретується іматиніб у грудне молоко. У тварин іматиніб та/або його метаболіти значною мірою екскретуються в молоко. Жінкам, які приймають іматиніб, не слід годувати груддю.

Діти. Немає досвіду застосування іматинібу дітям з ХМЛ віком до 2 років. Обмежений досвід застосування іматинібу дітям віком до 3 років при інших показаннях.

Особливостi застосування.

Іматиніб слід приймати під час їди і запивати великою кількістю води, щоб мінімізувати ризик розвитку порушень з боку ШКТ.

При призначенні іматинібу одночасно з іншими препаратами існує потенційний ризик взаємодії. У одного пацієнта, який приймав парацетамол при підвищенні температури тіла, причиною смерті була гостра печінкова недостатність. Хоча етіологія на даний час невідома, парацетамол слід приймати з особливою обережністю.

Протягом лікування іматинібом повідомлялося про клінічні випадки розвитку гіпотиреозу у пацієнтів, які отримують замісну терапію левотироксином після тиреоїдектомії. У таких пацієнтів потрібно часто перевіряти рівні ТТГ.

У пацієнтів з порушенням функції печінки (легка, помірна, тяжка форми) слід ретельно перевіряти рівні показників периферичної крові та ферментів печінки.

При призначенні іматинібу в поєднанні з хіміотерапією у високих дозах спостерігається транзиторна печінкова токсичність, що характеризується підвищенням рівня трансаміназ і гіпербілірубінемією. Крім того, рідко повідомлялося про гостру печінкову недостатність. Рекомендовано контролювати функцію печінки, якщо іматиніб призначено в поєднанні з режимами лікування хіміотерапією, що також асоційовані з порушенням функції печінки.

Про випадки розвитку вираженої затримки рідини в організмі (плевральний випіт, набряк, набряк легень, асцит, поверхневі набряки) повідомлялося приблизно у 2,5 % пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ, які приймають іматиніб. Тому пацієнтам рекомендовано регулярно перевіряти масу тіла. При раптовому швидкому збільшенні маси тіла слід провести ретельне обстеження і у разі необхідності призначити відповідне лікування. У ході клінічних досліджень такі випадки частіше спостерігались у літніх пацієнтів і пацієнтів із захворюваннями серця в анамнезі.

За станом пацієнтів із захворюваннями серця або факторами ризику щодо розвитку серцевої недостатності слід уважно спостерігати; пацієнтів з ознаками або симптомами серцевої недостатності слід обстежити і призначити лікування.

У пацієнтів із синдромом гіпереозинофілії і порушенням функції серця окремі випадки розвитку кардіогенного шоку/порушення функції лівого шлуночка були пов'язані з початком лікування іматинібом. Повідомлялося, що при призначенні системних стероїдів, використанні системи підтримання кровообігу та при тимчасовому припиненні прийому іматинібу такі стани були оборотними.

Мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання та системний мастоцитоз можуть бути асоційовані з високим рівнем еозинофілів. Тому слід робити ЕКГ та визначати рівень тропоніну в сироватці крові у пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ, а також у пацієнтів з MDS/MPD або СМ, асоційованими з високими рівнями еозинофілів. Якщо є порушення, слід розглянути доцільність призначення з профілактичною метою системних стероїдів (1 або 2 мг/кг) тривалістю 1 або 2 тижні одночасно з іматинібом (на початку лікування).

Лабораторні аналізи

Протягом лікування іматинібом слід регулярно робити загальний аналіз крові. При прийомі іматинібу у пацієнтів із ХМЛ спостерігається розвиток нейтропенії або тромбоцитопенії. Однак частота розвитку цитопенії залежить від стадії основного захворювання і частіше цитопенія спостерігається у пацієнтів із ХМЛ у фазі акселерації або бластного кризу порівняно з пацієнтами із ХМЛ у хронічній фазі. Лікування іматинібом можна припинити або зменшити дозування згідно з рекомендаціями, викладеними у розділі «Спосіб застосування та дози».

Показники функції печінки (трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза) слід регулярно контролювати у пацієнтів, які приймають іматиніб. Згідно з рекомендаціями, викладеними у розділі «Спосіб застосування та дози», при розвитку негематологічних побічних реакцій чи порушенні рівня вищевказаних лабораторних показників слід припинити застосування іматинібу або зменшити дозу.

Іматиніб і його метаболіти екскретуються нирками в незначній кількості. Як відомо, кліренс креатиніну зменшується з віком, а вік не впливає значним чином на кінетику іматинібу. У пацієнтів з погіршеною функцією нирок рівень іматинібу в плазмі крові дещо вищий, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок (можливо, через підвищений рівень альфа-кислого глікопротеїну, що є іматинібзв'язуючим протеїном у таких пацієнтів).

Немає взаємозв'язку між прийомом іматинібу та рівнем порушення функції нирок, що встановлено при визначенні кліренсу креатиніну у пацієнтів з легкою (кліренс креатиніну (КК) від 40 до 59 мл/хв) та тяжкою (КК <20 мл/хв) формами ниркової недостатності. Однак, як рекомендовано у розділі «Спосіб застосування та дози», початкові дози іматинібу можна зменшити при непереносимості.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Хоча повідомлень не отримано, пацієнти повинні знати про можливість розвитку таких побічних ефектів, як запаморочення або нечіткість зору при застосуванні іматинібу. Тому слід рекомендувати дотримуватись обережності при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Препарати, що можуть впливати на концентрацію іматинібу в плазмі крові

Препарати, що можуть підвищувати концентрацію іматинібу в плазмі крові

Діючі речовини, що інгібують активність ізоензиму CYP3A4 системи цитохрому P450 (наприклад кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин), можуть знижувати метаболізм і підвищувати концентрацію іматинібу в плазмі крові. Спостерігалось значне підвищення показників (середнє C_max і AUC іматинібу на 26 % і 40 %, відповідно) у здорових добровольців при призначенні іматинібу одночасно з разовою дозою кетоконазолу (інгібітор CYP3A4). Слід з обережністю призначати іматиніб одночасно з інгібіторами CYP3A4.

Препарати, що можуть знижувати концентрацію іматинібу в плазмі крові

Діючі речовини, що є індукторами активності CYP3A4, можуть посилювати метаболізм і знижувати концентрацію іматинібу в плазмі крові. Одночасне призначення з індукторами CYP3A4 (наприклад з дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіцином, фенобарбіталом або препаратами звіробою) може значно знижувати ефективність іматинібу.

При попередньому призначенні 14 здоровим добровольцям багаторазових доз рифампіцину (по 600 мг щоденно протягом 8 діб) з подальшим разовим призначенням іматинібу у дозі 400 мг спостерігалось підвищення кліренсу перорально прийнятої дози іматинібу в  3,8 раза (90 % довірчий інтервал = в 3,5-4,3 раза), що призвело до середнього зниження максимальної концентрації (C_max), значення площі під кривою «концентрація-час» від 0 до 24 годин (AUC_0-24) і значення площі під кривою «концентрація-час» від 0 до ∞  (AUC_0-∞) на 54 %, 68 % і 74 % відповідно порівняно з відповідними показниками при режимі без призначення рифампіцину перед застосуванням іматинібу. Подібні результати спостерігались у пацієнтів зі злоякісною пухлиною – гліомою, які приймали іматиніб під час застосування ензиміндукуючих протиепілептичних препаратів, таких як карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, фосфенітоїн, фенобарбітал, примідон. AUC іматинібу у плазмі крові знижувалось на 73 % порівняно з таким у пацієнтів, які не приймали ензиміндукуючих протиепілептичних препаратів. У ході двох досліджень щодо одночасного призначення іматинібу і препаратів, що містять звіробій, спостерігалось зменшення AUC іматинібу на 30-32 %. Для пацієнтів, яким було призначено рифампіцин або інші індуктори CYP3A4, слід розглянути необхідність застосування альтернативних засобів, що мають менший ензиміндукуючий потенціал.

Препарати, концентрація яких може змінюватися при застосуванні іматинібу

Іматиніб підвищує середнє значення C_max і AUC симвастатину (субстрат CYP3A4) у                   2 і 3,5 раза, відповідно, що вказує на інгібіцію CYP3A4 іматинібом. Тому слід з обережністю призначати іматиніб і субстрати CYP3A4 з вузьким терапевтичним вікном (наприклад циклоспорин або промозид).

Іматиніб може підвищувати концентрацію в плазмі крові інших препаратів, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад триазолобензодіазепінів, дигідропіридинових блокаторів кальцієвих каналів, певних інгібіторів HMG-CoA-редуктази, таких як статини та інші).

Іматиніб також інгібує активність CYP2C9 і CYP2C19 in vitro. Спостерігалась пролонгація PT після одночасного призначення варфарину. Тому при призначенні кумаринів слід проводити нетривалий моніторинг PT на початку та наприкінці лікування іматинібом і при зміні дозування. Альтернативно слід розглянути доцільніть призначення низькомолекулярного гепарину.

In vitro іматиніб інгібує активність ізоензиму CYP2D6 цитохрому P450 при концентраціях, подібних до тих, що впливають на активність  CYP3A4. Іматиніб у дозі 400 мг 2 рази на добу виявляє слабкий інгібуючий вплив на CYP2D6-опосередкований метаболізм метопрололу з підвищенням C_max і AUC метопрололу приблизно на 23 %. Одночасне призначення іматинібу і субстратів CYP2D6, таких як метопролол, не призводить до виникнення факторів ризику взаємодії між препаратами, тому корекція дози не потрібна.

In vitro іматиніб інгібує О-глюкуронідацію парацетамолу/ацетамінофену (Ki значення 58,5 мкмоль/л при терапевтичних рівнях).

Фармакологiчнi властивостi.

Фармакодинаміка. Іматиніб є інгібітором протеїнтирозинкінази, який сильно пригнічує Bcr-Abl тирозинкіназу. Ця сполука вибірково пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у позитивних Abl клітинних лініях, а також у щойно уражених лейкозних клітинах у пацієнтів з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми при хронічному позитивному мієлолейкозі (Рh+) і гострому лімфоїдному лейкозі. У ході досліджень утворень колоній з використанням зразків периферичної крові і кісткового мозку ex vivo іматиніб продемонстрував вибіркове інгібування Bcr-Abl позитивних колоній у хворих на хронічний мієлолейкоз (ХМЛ). In vivo сполука виявляє протипухлинну активність при монотерапії на моделі Bcr-Abl-позитивних клітин пухлини у тварин.

Крім того, іматиніб є сильним інгібітором рецептора тирозинкінази відносно тромбоцитарного фактора росту (ТФР) і фактора ембріональної клітини (ФЕК), с-Кit і пригнічує ТФР- та ФЕК-опосередковані зміни з боку клітин. Іn vitro іматиніб пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у клітинах шлунково-кишкової стромальної пухлини (GIST), що виражається в активації мутації kit.

Конститутивна активація рецептора ТФР або Bcr-Abl-тирозинкінази є результатом інтеграції з різноманітними білками або стимуляції синтезу ТФР, що були залучені у патогенез MDS/MPD (мієлодиспластичних/мієлопроліферативних) захворювань, HES/CEL (гіпереозинофільного синдрому/хронічної езозинофільної лейкемії) і неоперабельних рекурентних і/або метастазуючих DFSP (вибухаючих дерматофібросарком). Іматиніб інгібує сигнал до проліферації клітин, що супроводжують дезактивований ТФР та діяльність Bcr-Abl-тирозинкінази.

Ефективність препарату обумовлена загальною швидкістю гематологічної та цитогенетичної відповіді у хворих на хронічний мієлолейкоз (ХМЛ), гострий лімфобластний лейкоз (Рh+ ГЛЛ), MDS/MPD, DFSP та об'єктивною швидкістю відповіді у пацієнтів зі злоякісними пухлинами строми органів травного тракту.

Ефективність іматинібу базується на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді на лікування та тривалості життя без прогресування хвороби при ХМЛ, на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді при Ph+ ГЛЛ, MDS/MPD та на об'єктивних відповідях при GIST та DFSP.

Фармакокінетика. Дія препарату була вивчена при одноразовому введенні в діапазоні доз від 25 до 1000 мг через добу, 7 і 28 діб.

Всмоктування. Біодоступність препарату становить у середньому 98 %. Коефіцієнт варіації для показника площі під кривою «концентрація-час» становить 40-60 %. При прийомі препарату з їжею, що має високий вміст жирів, порівняно з прийомом натще відмічається незначне зниження ступеня всмоктування.

Розподіл. За даними in vitro, при клінічно значущих концентраціях іматинібу його зв'язування з білками плазми крові становить 95 % (головним чином, з альбуміном і кислим α-глікопротеїдом, незначною мірою – з ліпопротеїдом).

Виведення. Після застосування per os ¹⁴С-міченого  іматинібу за 7 діб виводиться з калом 68 % введеної дози, а із сечею – 13 % дози. У незміненому вигляді виводиться близько 25 % дози (20 % – з калом та 5 % – із сечею). Решта препарату виводиться у вигляді метаболітів.

Період напіввиведення іматинібу у здорових добровольців становить близько 18 годин. У діапазоні доз від 25 до 1000 мг відмічена пряма лінійна залежність AUC від величини дози.

Фармацевтичні характеристики.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивості:

100 мг – темно-жовті або коричнювато-помаранчеві круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «IT» і «1», розділеним лінією розлому з одного боку;

400 мг – темно-жовті або коричнювато-помаранчеві довгасті таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «IT» і «4», розділеним лінією розлому з одного боку.

Термiн придатності.  2 роки.

Умови зберігання.

Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

100 мг: по 10 таблеток у блістері; по 1 або 6, або 12 блістерів у коробці;

400 мг: по 6 таблеток у блістері; по 5 блістерів у коробці.

Категорія вiдпуску. За рецептом.

Виробник.

ПЛІВА Хрватска д.о.о.

PLIVA Hrvatska d.o.o.

Місцезнаходження.

Прілаз баруна Філіповича 25, 10000 Загреб, Хорватія.

Prilaz baruna Filipovica 25, 10000 Zаgreb, Croatia. Источник

Представник в Україні, Азербайджані, Грузії, Вірменії й Молдові – ТОВ "Тева Україна", тел. +38 044 240 17 67, www.teva.ua