ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
МЕТОТРЕКСАТ «ЕБЕВЕ»
(METHOTREXAT «EBEWE»)
Склад:
діюча речовина: methotrexate;
1 мл концентрату містить 100 мг метотрексату;
допоміжні речовини: натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий жовтий розчин. У процесі зберігання колір розчину може змінитися на оранжево-жовтий.
Фармакотерапевтична група.
Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.
Код АТХ L01B A01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Метотрексат – похідне фолієвої кислоти, належить до цитотоксичних засобів класу антиметаболітів. Він діє під час S-фази клітинного циклу і конкурентно інгібує фермент дигідрофолатредуктазу, запобігаючи таким чином відновленню дигідрофолату до тетрагідрофолату, що є необхідним для синтезу ДНК та реплікації клітин. Активно проліферуючі тканини, такі як злоякісні утворення, кістковий мозок, фетальні клітини, слизова оболонка ротової порожнини і кишечнику, клітини сечового міхура, зазвичай чутливіші до метотрексату. Оскільки проліферація злоякісних тканин швидша за норму, метотрексат може порушувати їхній розвиток, не завдаючи незворотної шкоди нормальним тканинам.
Фармакокінетика.
Приблизно 50 % метотрексату зв’язується з білками плазми крові. Після розподілу метотрексат накопичується переважно у печінці, нирках та селезінці у вигляді поліглутаматів, які можуть утримуватись протягом тижнів та місяців. При застосуванні у низьких дозах у цереброспінальну рідину проникає мінімальна кількість метотрексату. Термінальний період напіввиведення метотрексату варіює у широких межах (3-17 годин) і в середньому становить 6-7 годин. У пацієнтів із третьою камерою розподілу (плевральним випотом, асцитом) період напіввиведення метотрексату може бути до 4 разів більше.
Приблизно 10 % від прийнятої дози метаболізується у печінці. Головним метаболітом метотрексату є 7-гідроксиметотрексат.
Метотрексат виводиться переважно у незміненому стані нирками (шляхом фільтрації у клубочках і активної секреції у проксимальних канальцях).
Приблизно 5-20 % метотрексату і 1-5 % 7-гідроксиметотрексату виводиться з жовчю. Наявна виражена ентерогепатична рециркуляція метотрексату.
У пацієнтів із порушеннями функції нирок виведення метотрексату відбувається значно повільніше. Невідомо, чи впливають порушення функції печінки на виведення метотрексату.
Клінічні характеристики.
Показання.
Онкологічні захворювання (зокрема гострий лімфоцитарний лейкоз, неходжкінська лімфома, рак молочної залози, хоріокарцинома).
Протипоказання.
Гіперчутливість до метотрексату або до інших компонентів препарату.
Значні порушення функції печінки (рівень білірубіну > 85,5 мкмоль/л).
Зловживання алкоголем.
Порушення функції нирок (кліренс креатиніну< 20 мл/хв).
Наявні порушення з боку системи кровотворення (зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія або виражена анемія).
Тяжкі, гострі або хронічні інфекції (наприклад, туберкульоз або ВІЛ).
Стоматит, виразки слизової оболонки ротової порожнини або травного тракту.
Період вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»)
Вакцинація живими вакцинами у період лікування метотрексатом.
Особливі заходи безпеки.
Оскільки Метотрексат «Ебеве» не містить консервантів, допускається лише одноразовий відбір препарату з ампули, а невикористані розчини мають утилізуватися.
Метотрексат «Ебеве» не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами в одному інфузійному мішку або флаконі.
При маніпуляціях з препаратом необхідно дотримуватися правил поводження з цитотоксичними речовинами. Необхідно вживати заходів для запобігання потраплянню розчинів метотрексату на шкіру і слизові оболонки. Слід користуватися захисними рукавичками та окулярами. Якщо препарат усе ж таки потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражену ділянку слід негайно промивати великою кількістю води.
Для усунення тимчасового відчуття печіння можна користуватися пом’якшувальним кремом для рук. При наявності загрози абсорбції великої кількості метотрексату, незалежно від шляху абсорбції, необхідне лікування із застосуванням лейковорину.
Вагітні медичні працівники не повинні працювати з препаратом.
Залишки препарату і всі інструменти та матеріали, які використовувалися для приготування розчину для інфузій і введення препарату, слід знищувати згідно із затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин.
У разі амбулаторного застосування не слід виливати залишки препарату у каналізацію або викидати їх з іншими відходами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Алкоголь, гепатотоксичні та гематотоксичні препарати
Ризик гепатотоксичної дії метотрексату зростає у разі регулярного вживання алкоголю або супутнього приймання інших гепатотоксичних препаратів. При лікуванні метотрексатом пацієнтів, які приймають інші гепато- і гематотоксичні препарати (наприклад, лефлуномід, метамізол), необхідна особлива обережність. При одночасному застосуванні етретинату і метотрексату концентрація останнього у плазмі крові може підвищуватися і може розвинутися тяжкий гепатит. При комбінованій терапії метотрексатом і лефлуномідом частота розвитку панцитопенії і гепатотоксичних ефектів збільшується.
Пероральні антибіотики
Антибіотики для перорального застосування (зокрема тетрацикліни, хлорамфенікол та антибіотики широкого спектра дії, що не абсорбуються) можуть впливати на ентерогепатичну циркуляцію внаслідок інгібування мікрофлори кишечнику або пригнічення бактеріального метаболізму.
Антибіотики
Такі антибіотики як пеніциліни, глікопептиди, сульфонаміди, ципрофлоксацин і цефалотин у поодиноких випадках можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату, внаслідок чого може підвищуватись його концентрація у сироватці крові та посилюватись токсична дія на систему кровотворення і шлунково-кишковий тракт.
Пробенецид, слабкі органічні кислоти, піразоли та нестероїдні протизапальні препарати
Пробенецид, слабкі органічні кислоти (наприклад, петльові діуретики) та піразоли (фенілбутазон) можуть уповільнювати виведення метотрексату, внаслідок чого може зростати його концентрація у сироватці крові та посилюватись гематологічна токсичність. Ризик токсичних ефектів також зростає у разі комбінованого застосування метотрексату у низьких дозах і нестероїдних протизапальних препаратів або саліцилатів.
Препарати, які діють несприятливо на кістковий мозок
При супутній терапії препаратами, які можуть спричиняти побічні ефекти на кістковий мозок (наприклад, сульфонамід, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфенікол, піриметамін), слід враховувати можливість розвитку більш виражених гематологічних порушень (у поодиноких випадках – гострої панцитопенії).
Препарати, які спричиняють дефіцит фолатів
При супутній терапії препаратами, які спричиняють дефіцит фолатів (наприклад, сульфонамідами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсична дія метотрексату може посилюватись. Особлива обережність також необхідна при лікуванні пацієнтів з наявним дефіцитом фолієвої кислоти в організмі. І навпаки, супутній прийом фолієвої кислоти може знижувати ефективність терапії метотрексатом.
Інші протиревматичні препарати
При комбінованому застосуванні з іншими протиревматичними препаратами (наприклад, солями золота, пеніциламіном, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприном, циклоспорином) токсична дія метотрексату зазвичай не посилюється.
Сульфасалазин
Хоча при комбінованому застосуванні з сульфасалазином дія метотрексату може потенціюватися внаслідок пригнічення синтезу фолієвої кислоти сульфасалазином (у результаті чого може зростати частота побічних ефектів), однак під час декількох клінічних досліджень такі ефекти спостерігалися лише у поодиноких випадках.
Інгібітори протонної помпи
При одночасному застосуванні метотрексату та інгібіторів протонної помпи (наприклад, омепразолу або пантопразолу) може спостерігатися взаємодія. Омепразол може знижувати нирковий кліренс метотрексату, а пантопразол може інгібувати ниркову елімінацію метаболіту 7‑гідроксиметотрексату, що в одному випадку супроводжувалося розвитком міалгії та тремору.
Напої, які містять кофеїн і теофілін
Під час лікування метотрексатом необхідно уникати надмірного вживання напоїв, які містять кофеїн (кави, солодких напоїв, які містять кофеїн, чорного чаю) та теофілін, оскільки ефективність метотрексату може знижуватись.
Алкалоїди барвінку можуть підвищувати внутрішньоклітинні концентрації метотрексату і поліглутаматів метотрексату.
Зв’язаний з білками плазми крові метотрексат може заміщуватися саліцилатами, сульфонамідами, фенітоїном, тетрациклінами, хлорамфеніколом, сульфазолом, доксорубіцином, циклофосфамідом і барбітуратами. Високий рівень у плазмі крові незв’язаного метотрексату призводить до підвищення токсичності. Саліцилати, фенілбутазон, фенітоїн, барбітурати, транквілізатори, протизаплідні засоби для перорального застосування, тетрацикліни, похідні амідопірину, сульфонаміди та рамінобензоєва кислота витісняють метотрексат зі зв’язків з альбуміном сироватки крові, внаслідок чого зростає біологічна доступність останнього (опосередковане збільшення дози).
Необхідно брати до уваги фармакокінетичну взаємодію між метотрексатом і флуклоксациліном (при цьому знижується площа під фармакокінетичною кривою для метотрексату), антиконвульсантами (знижується концентрація метотрексату в крові) і 5‑фторурацилом (збільшується період напіввиведення 5-фторурацилу). Після застосування метотрексату разом з оксациліном і омепразолом в окремих випадках було відзначено значне підвищення концентрації метотрексату в сироватці крові. Повідомлялося про взаємодію між лефлуномідом і метотрексатом (з розвитком цирозу печінки, м’язово-скелетних інфекцій та зниженням кількості тромбоцитів). Необхідно з обережністю застосовувати метотрексат у комбінації з імуномодуляторами при проведенні ортопедичних операцій, коли вразливість до інфікування збільшується.
У разі одночасного застосування з іншими цитостатиками кліренс метотрексату може знижуватись.
Засоби для анестезії на основі окису азоту можуть посилювати вплив метотрексату на метаболічне перетворення фолієвої кислоти, наслідком чого є непрогнозоване пригнічення функцій кісткового мозку високого ступеня тяжкості та стоматит. Для зниження інтенсивності таких явищ необхідне введення фолінату кальцію.
Колестирамін може підсилювати позаниркове виведення метотрексату за рахунок втручання у процес ентерогепатичної циркуляції.
При застосуванні метотрексату у комбінації з іншими лікарськими засобами цитостатичної дії слід враховувати уповільнене виведення метотрексату.
При проведенні променевої терапії у період отримання пацієнтом метотрексату можливе збільшення ризику некрозу м’яких тканин та кісток.
Вітамінні комплекси і препарати заліза для перорального застосування, що містять фолієву кислоту, можуть змінювати реакцію організму на терапію метотрексатом.
Комбіноване лікування метотрексатом і ретиноїдами, наприклад, ацитретином або етретинатом, збільшує ризик розвитку гепатотоксичності.
Особливості застосування.
Лікування метотрексатом має здійснюватися під наглядом досвідченого лікаря-онколога.
Метотрексат слід застосовувати з великою обережністю при лікуванні пацієнтів із мієлосупресією, порушеннями функції нирок, пептичною виразкою, виразковим колітом, виразковим стоматитом, діареєю, поганим загальним станом, а також при лікуванні маленьких дітей і людей літнього віку.
При наявності плеврального ексудату або асциту необхідно провести дренування до початку лікування метотрексатом. Якщо це неможливо, терапію метотрексатом не призначати.
При появі симптомів токсичної дії на травний тракт (зазвичай спочатку розвивається стоматит) лікування метотрексатом має бути призупинено, оскільки у разі продовження терапії можливий розвиток геморагічного ентериту та перфорація кишечнику, які становлять загрозу для життя пацієнта.
Під час терапії метотрексатом пацієнти мають перебувати під ретельним наглядом з метою своєчасного виявлення ознак можливої токсичної дії та побічних ефектів. Враховуючи ризик тяжких або навіть летальних токсичних реакцій, пацієнтів необхідно детально проінформувати щодо можливих ускладнень та рекомендованих запобіжних заходів.
Введення дозами, що перевищують 20 мг на тиждень, асоціюється зі значним зростанням токсичного впливу, особливо пригнічення функцій кісткового мозку.
Слід не допускати потрапляння метотрексату на шкіру та слизові оболонки. У випадку контакту забруднену ділянку слід промити великою кількістю води.
Рекомендовані дослідження та запобіжні заходи
Перед початком лікування метотрексатом або при продовженні терапії після перерви необхідно проводити аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, рівнів печінкових ферментів, білірубіну, альбуміну сироватки, а також рентгенографічне обстеження органів грудної клітки і функціональні ниркові тести. При наявності клінічних показань призначати дослідження з метою виключення туберкульозу та гепатиту.
Під час лікування метотрексатом (протягом двох перших тижнів – один раз на тиждень, протягом наступного місяця – кожні два тижні, потім – залежно від кількості лейкоцитів та стабільності стану пацієнта, принаймні один раз на місяць протягом наступних 6 місяців і не рідше, ніж кожні 3 місяці надалі, при підвищенні доз доцільно збільшувати частоту обстежень) проводити наступні дослідження:
Обстеження ротової порожнини і горла для виявлення змін слизових оболонок.
Аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів. Навіть при застосуванні у звичайних терапевтичних дозах метотрексат може раптово спричиняти пригнічення системи кровотворення. У разі значного зниження кількості лейкоцитів чи тромбоцитів лікування метотрексатом слід негайно припинити і призначити симптоматичну підтримуючу терапію. Пацієнтів необхідно проінструктувати щодо необхідності негайно повідомляти лікарю про будь-які ознаки і симптоми, що свідчать про розвиток інфекції. При супутній терапії гематотоксичними препаратами (наприклад, лефлуномідом) необхідно ретельно стежити за кількістю лейкоцитів і тромбоцитів у крові. При проведенні довготривалої терапії із застосуванням метотрексату необхідне проведення біопсії кісткового мозку.
Функціональні печінкові проби. Особливу увагу необхідно приділяти виявленню ознак ушкодження печінки. Лікування метотрексатом не слід розпочинати або необхідно призупиняти у разі будь-яких відхилень результатів функціональних печінкових тестів або біопсії печінки. Зазвичай показники нормалізуються протягом двох тижнів, після чого лікування за рішенням лікаря може бути продовжено. При застосуванні метотрексату за ревматологічними показаннями немає підстав для проведення біопсії печінки з метою моніторингу гепатотоксичної дії препарату. При лікуванні хворих на псоріаз необхідно оцінювати доцільність проведення біопсії печінки до або у процесі лікування метотрексатом, виходячи із сучасних наукових рекомендацій. При такій оцінці необхідно диференціювати пацієнтів без факторів ризику і пацієнтів групи ризику (наприклад, які раніше зловживали алкоголем, зі стійко підвищеним рівнем активності печінкових ферментів, захворюваннями печінки в анамнезі, спадковими захворюваннями печінки у сімейному анамнезі, хворих на цукровий діабет, пацієнтів з надмірною вагою, а також тих, які раніше приймали гепатотоксичні препарати або контактували з гепатотоксичними хімічними речовинами).
Повідомлялося про транзиторне підвищення рівнів трансаміназ (до 2-3 разів вище верхньої межі норми) у деяких пацієнтів. У разі стійкого підвищення активності печінкових ферментів необхідно знижувати дози або припиняти лікування метотрексатом.
Проби для визначення активності ферментів не дозволяють надійно прогнозувати морфологічні зміни внаслідок гепатотоксичного впливу, тобто навіть при нормальних рівнях трансміназ, наявний фіброз можливо визначити лише за результатами гістологічного аналізу, або, рідше, наявний цироз печінки.
Необхідні подальші дослідження для визначення того, чи є серійні біохімічні тести печінки або тести на визначення вмісту пропептиду колагену ІІІ типу достатніми для своєчасного виявлення гепатотоксичного впливу. Подібні оцінки повинні бути диференційованими, із урахуванням відсутності або наявності факторів ризику у пацієнта, таких, наприклад, як зловживання у минулому алкоголем, стійке підвищення вмісту печінкових ферментів, захворювання печінки в анамнезі, наявність спадкових захворювань печінки у членів сім’ї, цукровий діабет, ожиріння та попереднє лікування гепатотоксичними лікарськими засобами або контакт із гепатотоксичними хімікатами, або тривала терапія із застосуванням метотрексату, або отримання сукупною дозою 1,5 г та більше. При стійкому збільшенні активності печінкових ферментів слід розглянути доцільність зменшення дози або скасування подальшої терапії.
Оскільки метотрексат чинить токсичну дію на печінку, у період лікування препаратом не слід без явної необхідності призначати інші гепатотоксичні препарати. Також необхідно уникати або значною мірою обмежити споживання алкоголю. Особливо ретельно контролювати рівні печінкових ферментів потрібно у пацієнтів, які одержують супутню терапію іншими гепатотоксичними і гематотоксичними препаратами (зокрема лефлуномідом).
Особлива обережність потрібна при проведенні терапії пацієнтам із інсулін-залежним цукровим діабетом, оскільки є повідомлення про окремі випадки розвитку цирозу печінки на тлі терапії із застосуванням метотрексату без попереднього збільшення активності трансаміназ.
Функціональні ниркові проби і дослідження сечі. У випадку підвищення вмісту креатиніну в сироватці крові необхідне зменшення дози препарату. У випадку підвищення вмісту креатиніну в сироватці крові до рівня понад 2 мг/мл подальшу терапію із застосуванням метотрексату проводити не слід. Оскільки метотрексат виводиться переважно із сечею, у пацієнтів із порушеннями функції нирок може спостерігатися підвищення концентрації метотрексату в крові, наслідком чого можуть бути тяжкі побічні реакції. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких можливі порушення функції нирок (наприклад, хворих літнього віку). Це особливо важливо у разі супутньої терапії препаратами, що знижують екскрецію метотрексату, чинять несприятливу дію на нирки (зокрема нестероїдні протизапальні препарати) або на систему кровотворення. Дегідратація також може потенціювати токсичну дію метотрексату. Рекомендоване збільшення лужності сечі та примусове збільшення сечовиділення.
Дослідження дихальної системи. Необхідно уважно стежити за симптомами можливого розвитку порушень функції легень і, при необхідності, призначати дослідження функції легень. Легеневі захворювання вимагають швидкої діагностики і відміни метотрексату. Поява у період лікування метотрексатом відповідної симптоматики (особливо сухого, непродуктивного кашлю) або розвиток неспецифічного пневмоніту можуть свідчити про потенційну небезпеку ураження легень. У таких випадках метотрексат слід відмінити і ретельно обстежити хворого. Хоча клінічна картина може варіювати, у типового пацієнта з легеневим захворюванням, спричиненим застосуванням метотрексату, спостерігається підвищення температури тіла, кашель із ядухою, гіпоксемія, а також легеневі інфільтрати на рентгенівських знімках. При диференціальній діагностиці необхідно виключати інфекційні захворювання. Ураження легень може розвиватися при лікуванні метотрексатом у будь-яких дозах. Захворювання легенів, спричинені метотрексатом, не завжди є повністю оборотними. Захворювання легенів, спричинені метотрексатом, такі, як пневмоніт, можуть починатись раптово та на будь-якому етапі терапії, не завжди минають повністю, та спостерігалися при застосуванні метотрексату усіма терапевтичними дозами (у тому числі низькою дозою, по 7,5 мг/тиждень). У випадку захворювання легенів, спричиненого метотрексатом, слід почати кортикостероїдну терапію. У подальшому терапія із застосуванням метотрексату не поновлюється.
У період терапії із застосуванням метотрексату можливі опортуністичні інфекції, в тому числі плазмоклітинна пневмонія, що може призвести до летального наслідку. При наявності у пацієнта симптомів порушень легеневих функцій слід примати до уваги можливість наявності плазмоклітинної пневмонії.
Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінювати реакцію на вакцинацію і впливати на результати імунологічних тестів. Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів з неактивними, хронічними інфекціями (такими як оперізувальний лишай, туберкульоз, гепатит В або С) через їхню можливу активацію. У період лікування метотрексатом не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.
Метотрексат може підвищувати ризик розвитку новоутворень (переважно лімфом). Злоякісні лімфоми можуть розвиватися і у пацієнтів, які одержують метотрексат у низьких дозах. У таких випадках препарат слід відмінити. Якщо спонтанної регресії лімфоми не спостерігається, слід призначити терапію цитотоксичними препаратами.
У пацієнтів із патологічним накопиченням рідини у порожнинах організму («третій простір»), таких як асцит або плевральний випіт, тривалість періоду напіввиведення метотрексату із плазми крові збільшується.
Необхідне усунення плеврального випоту або асциту до початку терапії із застосуванням метотрексату. Порушення, що є причиною зневоднення організму, такі як блювання, діарея, стоматит, можуть підвищувати токсичний вплив метотрексату внаслідок збільшення його концентрації. У таких випадках подальше проведення терапії слід тимчасово перервати до усунення таких симптомів. Дуже важливо виявити пацієнтів із можливим збільшенням концентрації метотрексату протягом 48 годин після введення, оскільки в іншому випадку токсичний вплив метотрексату може бути незворотним. Діарея та виразковий стоматит можуть бути проявами токсичного впливу та вимагають тимчасового припинення подальшої терапії, у протилежному випадку можливий геморагічний ентерит та летальний наслідок через перфорацію стінки кишечнику.
У випадку блювання з домішками крові, чорного кольору випорожнень або наявності у випорожненнях крові подальшу терапію слід скасувати.
Вітамінні препарати та інші продукти, що містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їх похідні, можуть знижувати ефективність терапії із застосуванням метотрексату.
До початку лікування Метотрексатом «Ебеве» необхідно виключити вагітність. Метотрексат чинить ембріотоксичну і тератогенну дію, а також може спричинити аборт. У період лікування метотрексатом порушується сперматогенез і овогенез, що може призвести до порушення фертильності. Ці ефекти є оборотними після припинення терапії препаратом. Жінки і чоловіки репродуктивного віку мають користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування, а також протягом шести місяців після закінчення терапії метотрексатом. Лікар має інформувати пацієнтів репродуктивного віку та їхніх партнерів про можливий несприятливий вплив метотрексату на плід.
Токсичний вплив на шкіру. Внаслідок ризику розвитку реакцій фототоксичності, пацієнтам слід уникати сонячного опромінення та відвідувань солярію.
Добре відомі загрозливі для життя наслідки інтратекального введення метотрексату, тому у кожному індивідуальному випадку необхідно оцінювати співвідношення ризику і очікуваної користі від терапії. При появі перших ознак серйозних побічних ефектів препарат слід відмінити.
Застосування препарату високими дозами. При проведенні терапії із застосуванням метотрексату високою дозою необхідне одночасне введення фолінової кислоти. Концентрація метотрексату у сироватці крові є важливим показником для визначення належної тривалості введення фолінової кислоти. Через 48 годин після початку інфузії слід визначати залишковий рівень метотрексату. Якщо залишковий рівень метотрексату є < 0,5 мкмоль/л, подальше введення фолінової кислоти не потрібне.
Розчини для інфузій з концентрацією метотрексату 0,1 мг/мл або 3 мг/мл, приготовані шляхом розведення Метотрексату «Ебеве» 0,9 % розчином натрію хлориду, 5 % розчином глюкози, 10 % розчином глюкози, а також лактатним розчином Рінгера, є фізично і хімічно стабільними щонайменше протягом 24 годин у разі зберігання у захищеному від світла місці при температурі 5 ± 3 °C або кімнатній температурі (20-25 °C).
З мікробіологічної точки зору, розчин для інфузій необхідно вводити одразу ж після приготування.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Дослідження виявили тератогенну дію метотрексату, тому застосовування метотрексату протипоказане у період вагітності. У жінок репродуктивного віку вагітність слід виключити належними методами, такими як тест на вагітність, до початку лікування метотрексатом.
Оскільки метотрексат є генотоксичною речовиною, усім жінкам, які планують завагітніти, рекомендовано звертатися до центрів генетичного консультування, бажано ще до початку терапії, а чоловікам слід розглянути можливість кріоконсервації сперми до початку терапії.
Пацієнти репродуктивного віку (і жінки, і чоловіки) та їхні партнери повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування і щонайменше протягом шести місяців після закінчення терапії Метотрексатом «Ебеве». Якщо пацієнтка або партнерка чоловіка, який лікується метотрексатом, все ж таки вагітніє, необхідно проконсультуватися з фахівцями стосовно ризику негативного впливу метотрексату на плід.
Метотрексат екскретується у материнське молоко, тому годування груддю під час лікування препаратом необхідно припинити.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або з іншими механізмами.
При лікуванні метотрексатом можуть спостерігатися такі побічні ефекти з боку центральної нервової системи як втомлюваність і сплутаність свідомості. Метотрексат «Ебеве» чинить слабкий або помірний несприятливий вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Лікування дорослих та дітей з онкологічними захворюваннями
Метотрексат «Ебеве» 100 мг/мл можна вводити внутрішньовенно шляхом болюсних ін’єкцій або інфузій. У разі необхідності інтратекального, інтравентрикулярного, внутрішньом’язового або внутрішньоартеріального застосування, а також введення низьких доз слід застосовувати препарати з концентрацією метотрексату 5 мг/мл або 10 мг/мл.
Дози визначати залежно від маси або площі поверхні тіла пацієнта, за винятком випадків інтратекального та інтравентрикулярного введення, коли максимальна доза не повинна перевищувати 15 мг, а максимальна рекомендована концентрація становить 5 мг/мл.
При наявності у пацієнта гематологічних порушень чи порушень функції печінки або нирок дози необхідно знижувати. Високі дози (більше 100 мг) зазвичай вводити шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю не більше 24 годин. Частина дози може бути введена шляхом початкової швидкої внутрішньовенної ін’єкції.
Метотрексат (у вигляді монотерапії або у поєднанні з іншими цитотоксичними засобами, гормональною терапією, променевою терапією та оперативним втручанням) застосовувати для лікування широкого спектра онкологічних захворювань, тому дози і схеми лікування можуть значно варіювати. Після введення метотрексату у дозах понад 150 мг/м2 поверхні тіла призначати кальцію фолінат для захисту нормальних клітин від токсичної дії метотрексату. Дози кальцію фолінату визначати залежно від дози метотрексату. Зазвичай протягом 12-24 годин вводити до 150 мг кальцію фолінату у розподілених дозах (шляхом внутрішньом’язових ін’єкцій, болюсних внутрішньовенних ін’єкцій, внутрішньовенних інфузій або перорально), а в наступні 48 годин кожні 6 годин вводити по 12-25 мг кальцію фолінату внутрішньом’язово або внутрішньовенно або приймати по 15 мг перорально. Розпочинати захисну терапію кальцію фолінатом зазвичай через 8‑24 години після початку інфузії метотрексату. У разі застосування метотрексату у нижчих дозах (менше 100 мг) може бути достатньо приймати по одній капсулі (15 мг) кальцію фолінату кожні 6 годин упродовж 48-72 годин.
Нижче наведені лише деякі із застосовуваних схем лікування метотрексатом.
Лейкоз
3,3 мг/м2 поверхні тіла щодня протягом 4-6 тижнів у поєднанні з іншими цитостатичними засобами.
2,5 мг/кг маси тіла кожні 2 тижні.
30 мг/м2 поверхні тіла на тиждень (підтримуюча терапія).
1000-12000 мг/м2 поверхні тіла (внутрішньовенно протягом 1-6 годин) кожні 1-3 тижні (інтенсивна терапія високими дозами).
20 мг/м2 поверхні тіла один раз на тиждень у поєднанні з іншими цитостатичними засобами.
Неходжкінська лімфома
Рак молочної залози
У складі комбінованої хіміотерапії, 40 мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно у перший день курсу або у перший і третій дні курсу, або перший і восьмий дні курсу, або 3 рази на рік.
Хоріокарцинома
Лікування пацієнтів із порушеннями функцій нирок
Метотрексат «Ебеве» необхідно з обережністю призначати пацієнтам із порушеннями функцій нирок. Дози коригувати залежно від кліренсу креатиніну (при кліренсі > 50 мл/хв знижувати дозу немає потреби, при кліренсі 20-50 мл/хв дозу знижують на 50 %, а при кліренсі < 20 мл/хв метотрексат не слід призначати).
Лікування пацієнтів із порушеннями функцій печінки
Метотрексат «Ебеве» необхідно з обережністю, лише у разі крайньої необхідності, призначати пацієнтам зі значними порушеннями функцій печінки (наявними чи в анамнезі, особливо спричиненими зловживанням алкоголем). Метотрексат не можна застосовувати при рівні білірубіну > 85,5 мкмоль/л.
Лікування пацієнтів літнього віку
Оскільки з віком погіршується функція печінки та нирок, а також знижуються резерви фолатів, може бути доцільним зниження доз для пацієнтів літнього віку.
Діти.
Препарат застосовувати дітям, хворим на гострий лімфоцитарний лейкоз та неходжкінські лімфоми, тільки у складі комбінованої терапії. Дуже обережно необхідно застосовувати немовлятам, оскільки у них знижені функції печінки та нирок.
Передозування.
Симптоми передозування. Спостерігаються переважно симптоми, пов’язані з пригніченням системи кровотворення та травної системи. Симптомами є лейкоцитопенія, тромбоцитопенія, анемія, панцитопенія, нейтропенія, мукозит, стоматит, виразкове ураження слизових оболонок ротової порожнини, нудота, блювання, виразкове ураження шлунково-кишкового тракту та шлунково-кишкові кровотечі. У деяких пацієнтів ознаки передозування можуть бути відсутні. Є повідомлення про летальний наслідок для пацієнтів внаслідок сепсису, септичного шоку, ниркової недостатності та апластичної анемії.
Лікування при передозуванні. Специфічним антидотом метотрексату є кальцію фолінат. Він нейтралізує побічні токсичні ефекти метотрексату.
У разі випадкового передозування кальцію фолінат вводити внутрішньовенно або внутрішньом’язово у дозі, що рівна або вища за дозу метотрексату, не пізніше ніж через 1 годину після застосування метотрексату. Потім ввести ще кілька доз кальцію фолінату, доки концентрація метотрексату в сироватці крові не стане нижчою за 10 -7 моль/л.
У разі значного передозування може виникнути необхідність у гідратації організму та підлужуванні сечі для запобігання випаданню осаду метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях. Звичайний гемодіаліз і перитонеальний діаліз не покращують виведення метотрексату. Забезпечити ефективний кліренс метотрексату можна шляхом інтенсивного інтермітуючого гемодіалізу із використанням діалізаторів з високою проникністю («high-flux»).
Побічні реакції.
Найсерйознішими побічними ефектами при лікуванні метотрексатом є пригнічення системи кровотворення та небажані реакції з боку шлунково-кишкового тракту.
З боку серцевої системи
Випіт у порожнину перикарда, тампонада перикарда.
З боку системи крові та лімфатичної системи
пригнічення функції кісткового мозку (переважно виявляється у вигляді лейкопенії, хоча можливі тромбоцитопенія, анемія або їхні комбінації). Панцитопенія, тяжке прогресуюче пригнічення функції кісткового мозку, агранулоцитоз.
З боку нервової системи
Сонливість, головний біль, втомлюваність. При терапії низькими дозами метотрексату – транзиторні незначні порушення когнітивних функцій, незвичні відчуття у зоні черепа.
У поодиноких випадках можливе порушення зору, біль, міастенія або парестезії у кінцівках, зміни смаку (металічний присмак у роті), епілептичні напади, менінгізм, параліч.
З боку органів зору
Затуманення зору, подразнення очей, кон’юнктивіт.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Хронічний інтерстиціальний пневмоніт (симптоми, що свідчать про потенційно серйозне ураження легенів при інтерстиціальному пневмоніті: сухий непродуктивний кашель, задишка, підвищення температури тіла). Носові кровотечі, пневмоніт, альвеоліт, плевральний випіт. Повідомлялося про легеневий фіброз, пневмоцистна пневмонія, задишка та бронхіальна астма.
У поодиноких випадках спостерігався синдром, що проявляється плевральним болем та потовщенням плеври (при лікуванні метотрексатом у високих дозах).
З боку шлунково-кишкового тракту
Кишкові розлади, стоматит, нудота, запалення слизових оболонок, анорексія, диспепсія. Повідомлялось про діарею, виразки ротової порожнини, ентерит, блювання, виразки шлунково-кишкового тракту. Дія метотрексату на слизову оболонку кишечнику може спричинити розвиток синдрому мальабсорбції або токсичного мегаколону; можливе блювання кров’ю та кровотечі.
З боку нирок та сечовидільної системи
Запалення та виразки сечового міхура, порушення функції нирок, порушення сечовипускання.
Спостерігалися ниркова недостатність, олігурія, анурія, порушення електролітного балансу.
З боку шкіри та підшкірних тканин
Екзантема, еритема, свербіж. Відзначалися світлочутливість, алопеція, оперізувальний лишай, васкуліт, герпетиформні висипи на шкірі, кропив’янка, посилення пігментації шкіри. Зафіксовані поодинокі випадки синдрому Стівенса-Джонсона та епідермального некролізу (синдром Лайєлла).
При ультрафіолетовому опроміненні під час терапії метотрексатом псоріатичні ураження можуть посилюватись. Повідомлялося про утворення виразок на шкірі у хворих на псоріаз. Можливі посилення пігментації нігтів, гостра пароніхія, фурункульоз та гідраденіт.
З боку м’язово-скелетної системи та м’яких тканин
Артралгія, міалгія, остеопороз.
Інфекції та інвазії
Зниження резистентності до інфекцій, фарингіт, пропасниця, сепсис.
Травми та отруєння
Були окремі повідомлення повторної появи симптомів при радіаційних або сонячних опіках шкіри в анамнезі.
Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи)
Повідомлялося про розвиток лімфом, які в деяких випадках регресували після відміни метотрексату. Згідно з останніми даними не встановлено, чи збільшується частота розвитку лімфом при лікуванні метотрексатом.
З боку судинної системи
Васкуліт, кровотечі різної локалізації.
Ефекти загального характеру та місцеві реакції
Озноб, нездужання, некроз, погіршення загоювання ран.
З боку імунної системи
Гіпогаммаглобулінемія. Інколи анафілактичні реакції, збільшення кількості ревматоїдних вузликів.
З боку гепатобіліарної системи
Значне підвищення рівнів печінкових трансаміназ. Відзначені випадки цирозу печінки, фіброз печінки, стеатоз печінки.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз
Виразки та запалення піхви. У поодиноких випадках зафіксовані втрата лібідо, імпотенція, олігоспермія, розлади менструального циклу, виділення з піхви.
З боку психічної сфери
Депресія, сплутаність свідомості, зміни настрою. Інколи безсоння.
Частота та ступінь тяжкості побічних ефектів залежать від доз та частоти прийому метотрексату. Однак серйозні побічні ефекти можуть спостерігатися навіть при лікуванні низькими дозами, тому важливо регулярно, через короткі інтервали часу контролювати стан пацієнта.
Також повідомлялося про такі побічні реакції, що асоціювалися із застосуванням метотрексату, як остеопороз, мегобластична анемія, розвиток діабету, інші метаболічні порушення та раптовий летальний наслідок.
Спостерігалися випадки перикардиту, зниження альбуміну; були окремі повідомлення про апластичну анемію, лімфаденопатію, лімфопроліферативні порушення (частково оборотні), еозинофілію та нейтропенію. Першими ознаками таких загрозливих для життя реакцій можуть бути: гарячка, біль у горлі, виразки слизових оболонок ротової порожнини, грипоподібний синдром, виснаженість, носові кровотечі та крововиливи у шкіру. При значному зниженні вмісту формених елементів крові подальшу терапію із застосуванням метотрексату слід відмінити негайно; запаморочення за типом вертиго, сплутаність свідомості, судоми, гострий асептичний менінгіт із менінгіальним синдромом (параліч, блювання), ретинопатії. При появі підозри на ускладнення внаслідок інтерстиціального альвеоліту/пневмоніту подальшу терапію із застосуванням препарату слід відмінити негайно та обстежити пацієнта для виключення можливості інфекційного захворювання (у тому числі пневмонії). Повідомлялося про гострий набряк легенів після перорального та інтратекального застосування метотрексату; фарингіт, апное, реакції, подібні до бронхіальної астми, із кашлем, задишкою, порушеннями за результатами тестів для визначення функцій легень, інтерстиціальна плазмоклітинна пневмонія, спричинена Pnevmocysta carinii, та інші інфекційні захворювання легень, хронічні обструктивні захворювання легень, втрата апетиту, біль у животі, гінгівіт, протеїнурія, втрата волосся, порушення загоєння ран, збільшення ревматичних вузлів, поява псоріатичних бляшок, онхолізис, акне, петехії, екхімоз, мультиформна еритема, шкірні еритематозні висипи, телеангіектазія, стресові переломи; опортуністичні інфекції (інколи з летальним наслідком), інфекційні захворювання, збудниками яких є цитомегаловірус. Також є повідомлення про випадки нокардіозу, гістоплазмозу, криптококового мікозу та розсіяного ураження вірусом простого герпесу. Спостерігалися також випадки гіпотонії, тромбоемболічних ускладнень (у тому числі тромбоз артерій та судин головного мозку, тромбофлебіт, тромбоз глибоких вен, тромбоз вен сітківки ока, емболія легеневої артерії). Відчуття печіння або пошкодження тканин (утворення стерильного абсцесу, деструкція жирової тканини) у місці внутрішньом’язової ін’єкції, гарячка, при підшкірному введенні метотрексату місцеві реакції мінімальні. Дотепер спостерігалися лише шкірні реакції низького ступеня тяжкості, кількість яких зменшувалась при продовженні курсу лікування; алергічні реакції, анафілактичний шок, були окремі повідомлення про імуносупресію, алергічний васкуліт, жирову дистрофію печінки, значне підвищення рівня білірубіну. Зафіксовані випадки гострого гепатиту та явища гепатотоксичності. Надходили окремі повідомлення про рецидиви хронічного гепатиту, гостру дегенерацію печінки, печінкову недостатність. Крім того, повідомлялося про випадки гепатиту внаслідок ураження вірусом простого герпесу та печінкової недостатності; безпліддя, гінекомастія. Більшість небажаних явищ за умови своєчасного виявлення є оборотними. У разі подібної реакції дозу препарату слід зменшити або тимчасово перервати проведення терапії та надати пацієнтові належне лікування. Поновлювати проведення терапії із застосуванням метотрексату слід з обережністю, лише переконавшись у необхідності подальшої терапії, також слід посилити пильність для своєчасного виявлення повторних проявів токсичного впливу; гематурія, дизурія, азотемія; повідомлялося про випадки енцефалопатії/лейкоенцефалопатії при проведенні терапії із застосуванням метотрексату пацієнтам з онкологічними захворюваннями; можливість таких випадків не виключена і при застосуванні метотрексату за іншими показаннями.
Небажані реакції при інтратекальному введенні метотрексату
Гострі: хімічний арахноїдит, що проявляється головним болем, болем у спині або плечах, ригідністю м’язів задньої частини шиї і гарячкою.
Підгострі: парез (зазвичай транзиторний), параплегія, паралічі нервів і порушення функції мозочка.
Хронічні: лейкоенцефалопатія, що проявляється дратівливістю, сплутаністю свідомості, атаксією, м’язовою спастичністю, інколи судомами, деменцією, сонливістю, коматозним станом, у поодиноких випадках із летальним наслідком. Є свідчення, що при комбінуванні променевої терапії на ділянку черепа та інтратекального введення метотрексату зростає частота випадків розвитку лейкоенцефалопатії.
Термін придатності.
Лікарський препарат в оригінальній упаковці – 3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Несумісність.
Препарат несумісний із сильними оксидантами і кислотами. При змішуванні розчинів метотрексату з хлорпромазину гідрохлоридом, дроперидолом, ідарубіцином, метоклопраміду гідрохлоридом, гепарином, преднізолону натрію фосфатом і прометазину гідрохлоридом можливе випадання осаду або помутніння розчину.
Упаковка.
По 5 мл (500 мг) або по 10 мл (1000 мг), або по 50 мл (5000 мг) у флаконі з прозорого скла, закупорені пробками з каучука та алюмінієвими обжимними ковпачками; по 1 флакону у картонній коробці.
По 5 мл (500 мг) в ампулі з бурштинового скла; 5 ампул у картонній коробці.
По 10 мл (1000 мг) в ампулі з бурштинового скла; 1 ампула або 5 ампул у картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ/
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG.
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.
Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія/ Источник
Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.