ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ВЕСАНОЇД
(VESANOID®)
Склад:
діюча речовина: tretinoin;
1 капсула містить третиноїну 10 мг;
допоміжні речовини: віск жовтий, олія соєва гідрогенізована, олія соєва частково гідрогенізована, олія соєва;
оболонка капсули: желатин, гліцерин 85 %, суха речовина Каріон 83 (сорбіт, маніт, крохмаль гідролізований), титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).
Лікарська форма. Капсули.
Основні фізико-хімічні властивості: капсули овальної форми, одна половина капсули жовто-оранжевого кольору, непрозора; інша половина – червонувато-коричневого кольору, непрозора;
вміст капсули: суспензія від жовтого до зеленувато-жовтого кольору.
Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби.
Код АТХ L01X Х14.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Третиноїн – природний метаболіт ретинолу, належить до класу ретиноїдів, що включає природні і синтетичні аналоги. Дослідження in vitro продемонстрували, що третиноїн індукує диференціацію і пригнічує проліферацію трансформованих клітин гемопоезу, у тому числі при мієлолейкозі у людини. Механізм дії при гострому промієлоцитарному лейкозі (ГПМЛ) невідомий, але може полягати у зміні зв’язування третиноїну з ядерними рецепторами ретинової кислоти (РРК), причому α-рецептор ретинової кислоти також змінюється внаслідок злиття з білком PML.
Фармакокінетика. Третиноїн – ендогенний метаболіт вітаміну А, який у нормі присутній у плазмі.
Абсорбція
Після перорального прийому третиноїн добре всмоктується у травному тракті, максимальна концентрація в плазмі крові у здорових добровольців досягається через 3 години. Всмоктування третиноїну значно варіює як у різних хворих, так і в того ж самого хворого.
Розподіл
Третиноїн добре зв'язується з білками плазми. Після досягнення піка плазмові концентрації знижуються, середній період напіввиведення становить 0,7 години. Після одноразового прийому 40 мг препарату концентрація в плазмі повертається до ендогенного рівня через 7-12 годин. Кумуляції третиноїну при багаторазовому прийомі не відбувається, у тканинах препарат не затримується.
Біотрансформація
Протягом тривалого застосування відбувається значне зниження концентрації у плазмі крові, імовірно внаслідок індукції цитохрому Р450, що підвищує кліренс та знижує біодоступність після перорального застосування.
Виведення
Після перорального застосування радіоактивно міченого третиноїну шляхами елімінації радіоактивності є виведення нирками (60 %) та з фекаліями (30 %). Знайдені у сечі метаболіти були утворені шляхом окиснення та глюкуронізації.
На сьогодні відсутні дані про можливу взаємодію третиноїну та даунорубіцину.
Необхідність корекції дози для пацієнтів із нирковою або печінковою недостатністю не досліджувалася. Як запобіжний захід рекомендується знизити дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Клінічні характеристики.
Показання.
При гострому промієлоцитарному лейкозі з метою індукції ремісії (ГПМЛ; класифікація за FAB-AML-M3). Весаноїд можна призначати пацієнтам, які раніше не отримували лікування, пацієнтам з рецидивами після стандартної хіміотерапії (антрацикліни та цитозин арабінозиду або їх аналоги) або пацієнтам, рефрактерним до будь-якої хіміотерапії. Комбіноване застосування хіміотерапії і третиноїну збільшує тривалість виживання, зменшує ризик рецидиву порівняно з такими при застосуванні тільки хіміотерапії.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до третиноїну, ретиноїдів або до будь-якого іншого компонента препарату. Період вагітності і годування груддю. Одночасне застосування тетрациклінів та вітаміну А.
Весаноїд містить олію соєвих бобів, тому протипоказаний пацієнтам з алергією на сою чи арахіс.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Тетрацикліни. Системна терапія ретиноїдами може призвести до внутрішньочерепної гіпертензії. Оскільки препарати тетрациклінового ряду також можуть підвищувати внутрішньочерепний тиск, їх не слід призначати одночасно з третиноїном.
Вітамін А. Як і інші ретиноїди, третиноїн не слід застосовувати разом з вітаміном А через посилення симптомів гіпервітамінозу А.
Вплив їжі на біодоступність третиноїну не охарактеризований. Оскільки відомо, що біодоступність класу ретиноїдів зростає в присутності їжі, рекомендується застосовувати третиноїн з їжею або відразу після її прийому.
Оскільки Весаноїд метаболізується печінковою системою цитохрому Р450, існує можливість зміни фармакокінетики при одночасному прийомі препаратів, які є індукторами або інгібіторами цієї ферментної системи.
До лікарських засобів, що стимулюють активність печінкових ферментів системи цитохрому Р450, належать рифампіцин, глюкокортикостероїди, фенобарбітал і пентобарбітал. Лікарські засоби, що пригнічують активність печінкових ферментів системи Р450, включають кетоконазол, циметидин, еритроміцин, верапаміл, дилтіазем і циклоспорин. Даних, які б свідчили про зміну ефективності або токсичності цих препаратів при одночасному застосуванні з третиноїном, немає.
Антифібринолітичні засоби, такі як транексамова кислота, амінокапронова кислота та апротинін. У хворих, які одночасно одержували третиноїн та антифібринолітичні препарати, спостерігалися поодинокі випадки тромботичних ускладнень з летальним наслідком. Тому слід бути обережними при призначенні третиноїну разом з цими препаратами.
Даних про можливі фармакокінетичні взаємодії між третиноїном та даунорубіцином AraC немає.
Особливості застосування.
Весаноїд слід призначати пацієнтам з гострим промієлоцитарним лейкозом тільки під ретельним спостереженням гематолога або онколога.
Під час лікування Весаноїдом хворим на гострий промієлоцитарний лейкоз слід проводити симптоматичну терапію, наприклад профілактику кровотеч та швидку терапію інфекцій. Необхідно часто контролювати формулу крові, показники згортання крові, функцію печінки та концентрації тригліцеридів і холестерину.
Протягом клінічних досліджень часто спостерігався гіперлейкоцитоз (у 75 % випадків), іноді пов’язаний із синдромом ретиноєвої кислоти. Синдром ретиноєвої кислоти спостерігався у багатьох пацієнтів з гострим промієлоцитарним лейкозом (до 25% у деяких клінічних випробуваннях), яких лікували третиноїном.
Синдром ретиноєвої кислоти характеризується лихоманкою, диспное, гострим респіраторним дистрес-синдромом, легеневою інфільтрацією, плевральним та перикардіальним випотом, гіпотензією, набряками, збільшенням маси тіла, печінковою, нирковою та поліорганною недостатністю.
Синдром ретиноєвої кислоти (СРК) часто пов’язаний із гіперлейкоцитозом та може бути летальним. Частота випадків СРК зменшується при приєднанні хіміотерапії в повних дозах до терапії третиноїном з контролем показників лейкоцитів. Чинні терапевтичні рекомендації та спосіб застосування детально описані у розділі «Спосіб застосування та дози».
При виникненні перших симптомів СРК потрібно негайно розпочати курс лікування дексаметазоном (по 10 мг через кожні 12 годин протягом максимум 3 днів або до зникнення симптомів).
При помірному і тяжкому перебігу СРК необхідно розглянути питання про тимчасове
припинення лікування Весаноїдом.
Весаноїд може спричинити розвиток псевдопухлини головного мозку. Стан слід лікувати згідно із стандартною медичною практикою. Якщо пацієнт не відповідає на лікування, слід розглянути питання про переривання терапії Весаноїдом.
Синдром Світа, або гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, добре піддається лікуванню кортикостероїдами.
Оскільки в перший місяць терапії існує ризик тромбозу (венозного та артеріального), що може виникнути у будь-якій системі органів, необхідно бути обережними при лікуванні хворих комбінацією Весаноїду і антифібринолітичних препаратів, таких як транексамова кислота, амінокапронова кислота або апротинін.
У зв’язку з можливістю гіперкальціємії слід контролювати рівні кальцію у сироватці крові.
Мікродозові препарати прогестерону (міні-пілі) не є надійним методом контрацепції протягом лікування третиноїном.
Весаноїд містить сорбіт, тому пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості фруктози не повинні приймати цей лікарський засіб.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Усі нижчезазначені застереження слід розглядати у взаємозв'язку з тяжкістю захворювання та невідкладністю лікування.
Вагітність. Весаноїд містить ретиноїд, подібний до вітаміну А, тому препарат не слід застосовувати вагітним жінкам або при підозрі на вагітність. Третиноїн спричиняє серйозні вади плода при застосуванні вагітним. Він протипоказаний вагітним та жінкам, які можуть завагітніти під час чи протягом 1 місяця після лікування, крім випадків де користь від застосування препарату перевищує ризик ембріональних порушень, коли стан пацієнтки тяжкий та необхідне невідкладне лікування.
Якщо вагітність настає під час лікування третиноїном, незалежно від дози і тривалості лікування, існує дуже високий ризик народження дитини з вадами розвитку.
Лікування третиноїном призначають пацієнткам репродуктивного віку лише в тому випадку, коли задовольняється кожна з таких умов:
хвора проінформована лікарем про небезпеку у разі настання вагітності під час та протягом 1 місяця після лікування третиноїном;
хвора згодна застосовувати обов'язкові заходи контрацепції. Абсолютною вимогою при лікуванні третиноїном є необхідність використання кожною пацієнткою репродуктивного віку ефективних методів контрацепції під час та протягом 1 місяця після завершення лікування;
під час лікування слід проводити тест на вагітність як мінімум 1 раз на місяць.
Якщо незважаючи на ці запобіжні заходи під час лікування третиноїном чи протягом 1 місяця після лікування настала вагітність, ризик народження дитини з вадами розвитку дуже високий, особливо якщо препарат був призначений у І триместрі вагітності.
Період годування груддю. При лікуванні третиноїном годування груддю слід припинити.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Деякі незначні або помірні побічні дії Весаноїду, такі як запаморочення або сильний головний біль, можуть негативно впливати на здатність пацієнтів керувати транспортними засобами або працювати з іншими потенційно небезпечними механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Добова доза становить 45 мг/м2 поверхні тіла перорально за два прийоми. Для дорослих це дорівнює приблизно 8 капсулам. Капсули слід запивати водою. Капсули не слід розжовувати. Рекомендується приймати капсули разом з їжею або відразу після прийому їжі. Для дітей рекомендується така сама доза (45 мг/м2), якщо тільки не виникають тяжкі токсичні явища. Дозу необхідно знизити, якщо у дитини виникає сильний головний біль.
Лікування потрібно продовжувати до досягнення повної ремісії або максимально 90 днів.
Повну дозу хіміотерапії слід додавати до лікування третиноїном згідно з нижченаведеними рекомендаціями:
коли число лейкоцитів на початку терапії вище ніж 5×109/л, хіміотерапію слід розпочати одночасно з третиноїном у день 1;
хіміотерапію слід негайно додати до терапії третиноїном, якщо число лейкоцитів на початку терапії менше ніж 5×109/л, але швидко підвищується під час терапії третиноїном; якщо число лейкоцитів вище ніж 6×109/л – на день 5; вище ніж 10×109/л – на день 10, вище ніж 15×109/л – на день 28;
всі інші пацієнти повинні отримувати хіміотерапію негайно після досягнення повної ремісії.
Якщо хіміотерапія додається до третиноїну через гіперлейкоцитоз, немає необхідності у корекції дози третиноїну.
Після завершення терапії третиноїном та першого курсу хіміотерапії слід перейти на консолідуючу хіміотерапію на основі антрацикліну, наприклад 2 курси з інтервалом 4-6 тижнів.
У деяких пацієнтів рівні третиноїну у плазмі крові можуть значно знижуватися, незважаючи на продовження застосування препарату.
Дозування в особливих випадках.
Через відсутність фармакокінетичних даних Весаноїду у хворих з нирковою та/або печінковою недостатністю, дозу препарату пацієнтам такої категорії необхідно зменшити до 25 мг/м2.
Діти.
Дані щодо застосування третиноїну дітям обмежені. Є повідомлення про збільшення випадків токсичних явищ у дітей, яким проводилось лікування третиноїном, зокрема про псевдопухлини головного мозку.
Передозування.
При передозуванні спостерігаються оборотні симптоми, характерні для гіпервітамінозу А (головний біль, нудота, блювання, ознаки ураження шкіри і слизових оболонок). Доза, рекомендована для хворих на гострий промієлоцитарний лейкоз, становить ¼ від максимально переносимої дози пацієнтами з солідними пухлинами і є меншою, ніж максимальна переносима доза для дітей.
Специфічного лікування передозування немає, однак важливо, щоб хворий був госпіталізований у гематологічне відділення.
Побічні реакції.
При застосуванні рекомендованих доз Весаноїду найчастішими побічними явищами є симптоми гіпервітамінозу А, що також виникають при лікуванні іншими ретиноїдами.
Синдром ретиноєвої кислоти (СРК) спостерігався у багатьох пацієнтів з гострим промієлоцитарним лейкозом (до 25 % у деяких центрах), яких лікували третиноїном. Синдром ретиноєвої кислоти характеризується лихоманкою, диспное, гострим респіраторним дистрес-синдромом, легеневою інфільтрацією, плевральним та перикардіальним випотом, гіпотензією, набряками, збільшенням маси тіла, печінковою, нирковою та поліорганною недостатністю. Синдром ретиноєвої кислоти часто пов’язаний із гіперлейкоцитозом та може бути летальним. Щодо профілактики та лікування синдрому ретиноєвої кислоти див. розділ «Особливості застосування».
Наведені нижче побічні реакції спостерігалися під час клінічних досліджень та протягом постмаркетингового періоду (у постмаркетинговий період – з невідомою частотою).
Інфекції та інвазії: частота невідома – некротичний фасциїт.
З боку крові та лімфатичної системи: частота невідома – тромбоцитемія, базофілія.
З боку метаболізму та живлення: дуже часто (≥ 1/10) – зниження апетиту; частота невідома – гіперкальціємія.
З боку психіки: дуже часто (≥ 1/10) – сплутаність свідомості, тривожність, депресія, безсоння.
З боку нервової системи: дуже часто (≥ 1/10) – головний біль, підвищення внутрішньочерепного тиску, доброякісна внутрішньочерепна гіпертензія, запаморочення, парестезія; частота невідома – інсульт.
З боку органів зору: дуже часто (≥ 1/10) – порушення зору, кон’юнктивальні розлади.
З боку органів слуху та лабіринту: дуже часто (≥ 1/10) – порушення слуху.
З боку серцево-судинної системи: дуже часто (≥ 1/10) – порушення серцевого ритму, припливи; частота невідома – інфаркт міокарда, тромбоз, васкуліт.
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: дуже часто (≥ 1/10) – дихальна недостатність, сухість у носі, астма.
З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто (≥ 1/10) – сухість у ротовій порожнині, нудота, блювання, біль у животі, діарея, запори, панкреатит, хейліт, зниження апетиту.
З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто (≥ 1/10) – еритема, висипання, свербіж, посилене потовиділення; частота невідома – вузликова еритема, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, сухість, випадіння волосся.
З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: дуже часто (≥ 1/10) – біль у кістках; частота невідома – міозит.
З боку нирок та сечовидільної системи: частота невідома – інфаркт нирки.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: частота невідома – виразки статевих органів.
З боку організму в цілому: дуже часто (≥ 1/10) – біль у грудях, озноб, нездужання.
Лабораторні показники: дуже часто (≥ 1/10) – підвищення рівнів тригліцеридів, креатиніну, холестерину та трансаміназ у крові; частота невідома – підвищення рівня гістаміну у крові.
Рішення про переривання або продовження терапії повинно базуватися на оцінці переваг лікування порівняно з тяжкістю побічних ефектів.
Тератогенність: див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».
Інформація стосовно безпеки застосування дітям обмежена. Були повідомлення щодо підвищення токсичності у дітей, яких лікували третиноїном, особливо про підвищення випадків псевдопухлини головного мозку.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в недоступному для дітей місці.
Зберігати в захищеному від світла місці при температурі не вище 30 °С.
Упаковка.
По 100 капсул у флаконі з янтарного скла. 1 флакон у картонній пачці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія.
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності. Источник
Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцарія.