І Н С Т Р У К Ц І Я
для медичного застосування лікарського засобу
ГІКАМТИН™
(HYCAMTIN™)
Склад:
діюча речовина: топотекан;
1 капсула містить 0,25 мг або 1 мг топотекану у формі топотекану гідрохлориду;
допоміжні речовини: олія рослинна гідрогенізована, гліцеролу моностеарат; склад капсули: титану діоксид (Е 171), желатин, чорнило чорне для напису, що містить заліза оксид чорний (Е 172); шелак, етанол безводний, пропіленгліколь, 2-бутанол, розчин аміаку концентрований, калію гідроксид. Капcула 1 мг містить також заліза оксид червоний (Е 172).
Лікарська форма. Капсули тверді.
Основні фізико-хімічні властивості: капсули 0,25 мг – непрозорі, білого або жовтувато-білого кольору тверді желатинові капсули розміром 2 з написом HYCAMTIN та 0,25 mg; капсули 1 мг – непрозорі, рожевого кольору тверді желатинові капсули розміром 2 з написом HYCAMТIN та 1 mg.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТХ L01X X17.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Протипухлинна активність топотекану полягає у пригніченні топоізомерази-І – ферменту, що бере безпосередню участь у реплікації ДНК. Топотекан пригнічує топоізомеразу-І шляхом стабілізації ковалентного комплексу ферменту і розщепленої нитки ДНК, що є проміжною ланкою каталітичного механізму. Клітинними наслідками пригнічення топоізомерази-І топотеканом є індукція протеїнасоційованих поодиноких розривів ланцюга ДНК.
Фармакокінетика.
Фармакокінетику топотекану при пероральному застосуванні у дозі 1,2-3,1 мг/м2 та 4 мг/дозу на добу протягом 5 днів вивчали із залученням хворих на рак.
Топотекан швидко адсорбується з піком концентрації у плазмі крові через 1-2 години після перорального прийому. Концентрація у плазмі крові зменшується біекспоненціально, фармакокінетика є дозозалежною. При повторному добовому застосуванні незначна або повністю відсутня кумуляція, немає ознак зміни фармакокінетичних параметрів при багаторазовому дозуванні. Зв’язування топотекану з білками плазми низьке (35 %) і препарат рівномірно розподіляється між клітинами крові та плазмою.
Головним шляхом метаболізму топотекану є рН-залежний гідроліз лактонового кільця з утворенням неактивної карбоксильної форми.
In vitro топотекан не інгібував ізоферменти CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, CYP4A, а також не інгібував цитозольні ферменти дигідропирімідиндегідрогеназу або ксантиноксидазу.
Після перорального застосування топотекану у дозі 1,2-3,1 мг/м2 та 4 мг/дозу щоденно протягом 5 днів кінцевий період напіввиведення становить 3-6 годин. Приблизно 20 % виводиться у вигляді загально топотекану і 2 % – як N-десметилтопотекан із сечею.
Доклінічні дані з безпеки.
Канцерогенний потенціал топотекану не вивчали. Як і інші цитотоксичні препарати, виходячи з механізму дії топотекану, він чинить генотоксичну дію на клітини ссавців (клітини лімфоми мишей та лімфоцити людини) in vitro та на клітини кісткового мозку у мишей in vivo. Як і інші цитотоксичні препарати, топотекан мав ембріотоксичну дію у клінічних дослідженнях на тваринах.
Клінічні характеристики.
Показання.
Монотерапія у дорослих пацієнтів з рецидивним дрібноклітинним раком легенів, яким не показане повторне лікування препаратами першої лінії.
Протипоказання.
Тяжкі реакції гіперчутливості до топотекану та/або його компонентів в анамнезі.
Період вагітності або годування груддю.
Тяжка супресія кісткового мозку перед початком першого курсу лікування (початковий рівень нейтрофілів <1,5 х 109/л, рівень тромбоцитів < 100 х 109/л).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Як і при застосуванні інших мієлосупресивних цитотоксичних препаратів, при комбінованому застосуванні Гікамтину з іншими цитотоксичними препаратами (наприклад, з паклітакселом або етопозидом) можливе підсилення мієлосупресивного ефекту, що потребує зменшення дози препарату. Однак при застосуванні з препаратами платини (наприклад, цисплатин або карбоплатин) взаємодія цих препаратів залежить від послідовності їхнього введення, від того, на який день курсу лікування (1-й чи 5-й) призначають препарати платини. Якщо цисплатин або карбоплатин буде вводитись в 1-й день курсу лікування топотеканом, дози препарату будуть зменшені порівняно з дозами препаратів, які призначають на 5-й день курсу лікування.
При сумісному застосуванні топотекану (0,75 мг/м2/добу протягом 5 послідовних днів) і цисплатину (60 мг/м2/день у 1-й добу) для лікування хворих на рак яєчників середній плазмовий кліренс топотекану на 5-й день злегка зменшувався порівняно з рівнем у 1-й день. Як результат, системний розподіл загального топотекану при визначенні AUC і Cmax на 5-й день збільшувалися на 12 % і 23 % відповідно. Фармакокінетичних даних при застосуванні топотекану (0,75 мг/м2/добу протягом 3 послідовних днів) і цисплатину (60 мг/м2/добу на 1-й день) для лікування хворих на рак яєчників немає.
У рандомізованих клінічних дослідженнях ІІІ фази із залученням пацієнтів, хворих на дрібноклітинний рак легенів, які попередньо не отримували хіміотерапію, вибирали такий режим лікування, коли пероральний Гікамтин (1,7 мг/м2/добу протягом 5 діб) застосовували з внутрішньовенним цисплатином у дозі 60 мг/м2, що призначали на 5-й день.
Топотекан не гальмує ферменти цитохрому Р450 людини. При одночасному застосуванні топотекану і гранісетрону, однансетрону, морфіну або кортикостерїдів не спостергілося істотного впливу на фармакокінетику топотекану.
Топотекан є субстартом для обох ABCG2 (BCRP) та ABCB1 (Р-глікопротеїн) – транспортних білків та білка резистентності раку молочної залози. Інгібітори ABCG2 та ABCB1 (наприклад, елакридар) при їх ньому сумісному застосуванні збільшують вплив топотекану.
Циклоспорин А (інгібітор ABCВ1, ABCС1[MRP-1] та CYP3A4) при сумісному застосуванні з топотеканом збільшує AUC топотекану.
У хворих, які лікуються пероральним топотеканом разом із препаратами, що гальмують ABCG2 та ABCB1, слід ретельно контролювати рівень побічних дій.
При сумісному застосуванні з ранітидином фармакокінетика топотекану зазвичай не змінюється.
Особливості застосування.
Гікамтин слід застосовувати під наглядом лікаря, який має досвід лікування цитостатичними препаратами.
Гематологічна токсичність є дозозалежною, тому слід регулярно контролювати параметри крові, включаючи кількість тромбоцитів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Як і інші цитотоксичні засоби, топотекан може спричиняти тяжку мієлосупресію. У пацієнтів, які лікувалися топотеканом, повідомлялося про випадки мієлосупресії, що призводила до сепсису та летальних випадків внаслідок сепсису (див. розділ «Побічні реакції»).
Індукована топотеканом нейтропенія може спричиняти нейтропенічний коліт. У клінічних дослідженнях з топотеканом повідомлялося про летальні випадки через нейтропенічний коліт. У хворих із симптомами гарячки, нейтропенії та одночасно з абдомінальним болем слід розглянути можливість виникнення нейтропенічного коліту.
При застосуванні топотекану повідомлялося про випадки інтерстиціальних захворювань легень, у деяких випадках із летальним наслідком. Факторами ризику, що лежать в основі цього, є інтерстиціальні захворювання легенів в анамнезі, легеневий фіброз, рак легенів, вплив радіації на легені та застосування пневмотоксичних препаратів та/або колонієстимулюючих факторів. За пацієнтами слід ретельно спостерігати для виявлення симптомів, що можуть бути ознаками інтерстиціальних захворювань легенів (наприклад, кашель, гарячка, задишка та/або гіпоксія). У разі виявлення у пацієнта інтерстиціального захворювання легень застосування Гікамтину слід припинити.
Монотерапія топотеканом та топотекан у комбінації з цисплатином часто асоціюються з клінічно значущою тромбоцитопенією. Це слід брати до уваги під час призначення Гікамтину, наприклад, для лікування пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі з пухлини.
Як очікувалось, пацієнти з тяжким соматичним статусом гірше відповідають на лікування та у них збільшується частота виникнення таких ускладнень як гарячка, інфекції та сепсис (див. розділ «Побічні реакції»). Тому важливим є точне визначення соматичного статусу пацієнта під час терапії для запобігання його погіршенню.
Топотекан частково виводиться нирками, тому ниркова недостатність може спричинити збільшення його концентрації. Застосування перорального топотекану не рекомендується пацієнтам з кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв.
У невеликої групи пацієнтів з печінковою недостатністю (рівень сироваткового білірубіну 1,5–10 мг/дл), що лікувалися внутрішньовенним топотеканом у дозі 1,5 мг/м2 поверхні тіла протягом 5 днів кожні 3 тижня, спостерігалося зниження рівня кліренсу топотекану. Однак даних для дозових рекомендацій цій групі пацієнтів недостатньо. Недостатньо даних для лікування топотеканом пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (рівень білірубіну у сироватці крові ≥ 10 мг/дл). Топотекан не рекомендується для лікування цієї групи пацієнтів.
При застосуванні Гікамтину у комплексі з іншими цитостатиками може виникнути необхідність у зміні дози топотекану (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій»).
При застосуванні перорального Гікамтину повідомлялося про випадки діареї, включаючи тяжкі, що потребували госпіталізації. Частота виникнення діареї була вищою при застосуванні перорального топотекану порівняно з внутрішньовенним. Крім того, у хворих на рецидивний дрібноклітинний рак легенів віком від 65 років ризик виникнення тяжкої діареї і відповідно госпіталізації суттєво вищий порівняно з пацієнами молодшого віку. Тому важливо повідомляти пацієнтів перед застосуванням препарату про можливість виникнення діареї та активно лікувати всі її прояви. Лікарю слід керуватися методичними рекомендаціями щодо інтенсивного лікування діареї, включаючи застосування протидіарейних лікарських засобів, введення рідин та електролітів, а також переривання або припинення лікування пероральним Гікамтином. Діарея через застосування Гікамтину може виникати одночасно з нейтропенією або її наслідками (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Як і інші цитотоксичні засоби, Гікамтин може мати шкідливий вплив на плід, тому його призначення вагітним протипоказано. Жінку слід попереджати про необхідність запобігання вагітності під час лікування Гікамтином та негайно повідомити лікаря, якщо під час лікування Гікамтином вона завагітніла.
Гікамтин протипоказаний жінкам у період годування груддю.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
При лікуванні топотеканом необхідно дотримуватись особливої обережності при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами, якщо присутня втомлюваність та астенія.
Спосіб застосування та дози.
Перед початком першого курсу лікування Гікамтином рівень нейтрофілів у пацієнтів має бути ³ 1,5 х 109/л, тромбоцитів ³ 100 х 109/л та рівень гемоглобіну ³ 9 г/дл (після трансфузії, якщо необхідно).
Початкова доза
Рекомендованою дозою капсул Гікамтину є 2,3 мг/м2 поверхні тіла пацієнта кожного дня протягом 5 днів поспіль кожен 21-й день. Капсули слід ковтати цілими, не розжовувати, не ділити або роздавлювати. Приймати препарат можна незалежно від прийому їжі.
Наступні дози
При лікуванні пацієнтів, у яких розвинулась діарея ІІІ або IV ступеня, дозу Гікамтину слід зменшити на 0,4 мг/м2 поверхні тіла/добу для наступних курсів (див. розділ «Особливості застосування»). Для лікування хворих з діареєю ІІ ступеня може знадобитися таке ж зменшення дози.
При проведенні наступних курсів лікування не можна починати прийом Гікамтину, доки кількість нейтрофілів не буде ³ 1 х 109/л, кількість тромбоцитів – ³ 100 х 109/л і рівень гемоглобіну – ³ 9 г/дл (після трансфузії, якщо необхідно).
При лікуванні нейтропенії в онкологічних хворих з метою підтримання кількості нейтрофілів зазвичай призначати разом з Гікамтином інші препарати (наприклад, колонієстимулюючий фактор) або зменшують дози топотекану.
Якщо для лікування пацієнтів з тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів ≤ 0,5 х 109/л) протягом 7 і більше днів або тяжкою нейтропенією, що супроводжується пропасницею чи проявами інфекції, або для пацієнтів, лікування яких було відкладено через нейтропенію, обрано зменшення дози Гікамтину, дозу слід зменшити на 0,4/мг/м2/добу до 1,9/мг/м2/добу (або при необхідності послідовно зменшувати дозу до 1,5 мг/м2/добу).
Якщо рівень тромбоцитів у процесі лікування буде становити нижче 25 х 109/л, дозу топотекану слід зменшувати аналогічно.
Якщо при застосуванні у дозі 1,5 мг/м2 необхідно і далі зменшувати дозу з метою запобігання побічних реакцій, застосування Гікамтину відмінялось (за даними клінічних досліджень).
Пацієнти літнього віку
Загалом немає різниці в ефективності застосування топотекану для лікування хворих віком від 65 років або молодших. Однак повідомляється, що у хворих віком від 65 років, які лікуються пероральним топотеканом, частіше виникає діарея внаслідок застосування препарату, порівняно з молодшими пацієнтами (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).
Дозування при порушенні функції нирок
Пацієнтам з кліренсом креатиніну від 50 до 80 мл/хв дозу змінювати не треба. Пацієнтам з кліренсом креатиніну від 30 до 49 мл/хв рекомендується доза 1,9 мг/м2/добу. У разі задовільної переносимості дозу можна збільшити до 2,3 мг/м2/добу у послідуючих циклах. Дозових рекомендацій для лікування пацієнтів з кліренсом креатиніну < 30 мл/хв не встановлено.
Існують обмежені дані, що при лікування хворих корейської національності може знадобитися подальше зменшення дози у разі ниркової недостатності.
Дозування при порушеній функції печінки
Фармакокінетичні параметри капсул топотекану при його застосуванні для лікування хворих із печінковою недостатністю не вивчались.
Діти
Призначення топотекану дітям не рекомендується, оскільки досвіду застосування препарату дітям недостатньо.
Передозування.
Повідомлялося про передозування (дозою у 5 разів вищою за рекомендовану) при лікуванні пацієнтів пероральним топотеканом. Передбачається, що первинною ознакою передозування буде супресія кісткового мозку. Симптоми передозування знаходяться у межах побічних реакцій, асоційованих з топотеканом (див. розділ «Побічні реакції»). Додатково повідомлялося про випадки стоматиту при передозуванні препарату. Антидот при передозуванні невідомий.
Побічні реакції.
Побічні дії, які спостерігалися при застосуванні препарату, класифіковані за органами і системами організму та за частотою їхнього виникнення. За частотою виникнення розділені на такі категорії: дуже поширені ≥1/10, поширені ≥1/100 та <1/10, непоширені ≥1/1000 та <1/100, рідко поширені ≥1/10 000 та <1/1000, дуже рідко поширені <1/10 000, включаючи поодинокі випадки.
Частота виникнення визначається, коли доза топотекану стандартна і рекомендована відповідно до показань.
Інфекції та інвазії
Дуже поширені: інфекції.
Поширені: сепсис ( див. розділ «Особливості застосування»).
Повідомлялося про летальні випадки внаслідок сепсису у пацієнтів, які лікувалися топотеканом.
З боку крові та лімфатичної системи
Дуже поширені: анемія, фебрильна нейтропенія, лейкопенія, нейтропенія (див. підрозділ «З боку шлунково-кишкового тракту»), тромбоцитопенія.
Поширені: панцитопенія.
Частота невідома: тяжка кровотеча (асоційована з тромбоцитопенією).
З боку імунної системи
Поширені: гіперчутливість, включаючи висипання.
З боку системи травлення та метаболізму
Дуже поширені: анорексія (яка може бути тяжкою).
З боку дихальної системи
Рідко поширені: інтерстиціальні захворювання легенів (у деяких випадках закінчилися летально).
Поширені: диспное, кашель, носові кровотечі.
З боку шлунково-кишкового тракту
Дуже поширені: діарея, нудота та блювання (що можуть бути тяжкими), біль у животі, запор, стоматит, мукозит.
Загалом частота виникнення діареї через застосування перорального топотекану становить 22 % , включаючи 4 % із ІІІ ступенем тяжкості та 0,4 % – із ІV ступенем тяжкості. Діарея виникала частіше у хворих старше 65 років (28 %) порівняно із хворими молодшого віку (19 %). При застосуванні внутрішньовенного топотекану діарея через його застосування виникала у хворих хворих віком від 65 років у 10 % випадків.
Повідомлялося про випадки нейтропенічного коліту, включаючи летальні випадки, які виникали як ускладнення індукованої топотеканом нейтропенії.
З боку гепатобіліарної системи
Поширені: гіпербілірубінемія.
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже поширені: алопеція.
Поширені: свербіж.
Загальні розлади і розлади у місці введення
Дуже поширені: астенія, втомлюваність, гіпертермія.
Поширені: нездужання.
Імунна система
Поширені: гіперчутливість, включаючи висипання.
Рідко поширені: анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, кропив’янка.
Гепатобіліарна система
Рідко поширені: гіпербілірубінемія, підвищення рівня АСТ та АЛТ.
Частота побічних реакцій, наведених вище, більш характерна для пацієнтів з тяжким соматичним статусом.
Частота наведених нижче гематологічних та негематологічних побічних реакцій представляє побічні реакції, що пов’язані/можливо пов’язані зі застосуванням топотекані.
Гематологічні
Нейтропенія: тяжка нейтропенія (рівень ІV – кількість нейтрофілів < 0,5 х 109/л) спостерігалась у 32 % пацієнтів у 13 % курсах лікування. У середньому час появи тяжкої нейтропенії становив 12 днів із середньою тривалістю 7 днів. У 34 % курсів з тяжкою нейтропенією тривалість перевищувала 7 днів. Під час І курсу частота становила 20 %, у 4 курсі – 8 %. Інфекційні ускладнення, сепис та фебрильна нейтропенія виникли у 17 %, 2 % та 4 % пацієнтів відповідно. У 1 % пацієнтів сепсис мав летальний наслідок. Повідомлялося про випадки панцитопенії. Фактор росту застосовували у 19 % пацієнтів під час 8 % курсів.
Тромбоцитопенія: тяжка тромбоцитопенія (рівень ІV – кількість тромбоцитів менше 19 х 109/л) спостерігалась у 6 % пацієнтів у 2 % курсах лікування. У середньому час появи тяжкої тромбоцитопенії становив 15 днів із середньою тривалістю 2,5 дня. У 18 % курсів з тяжкою тромбоцитопенією тривалість перевищувала 7 днів. Помірна тромбоциопенія (рівень ІІІ – кількість тромбоцитів між 10 та 50 х 109/л) спостерігалась у 29 % пацієнтів у 14 % курсах лікування. 10 % пацієнтам у 4 % курсів проводили трансфузію тромбоцитів. Були окремі повідомлення про значні ускладення, асоційовані з тромбоцитопенією, включаючи летальні випадки через кровотечі із пухлини.
Анемія: від помірної до тяжкої анемії (рівень ІІІ- ІV – Hb ≤ 8,0 г/дл) спостерігалась у 25 % пацієнтів (12 % курсів). У середньому час появи від помірної до тяжкої анемії становив 12 днів із середньою тривалістю 7 днів. У 46 % курсів з помірною до тяжкої анемії тривалість перевищувала 7 днів. 30 % пацієнтам у 13 % курсів проводилась трансфузія еритроцитів. 10 % пацієнтів у 8 % курсів призначався еритропоетин.
Негематологічні
Найчастішими негематологічними побічними реакціями були нудота (37 %), діарея (29 %), втомлюваність (26 %), блювання (24 %), алопеція (21 %) та анорексія (18 %). Частота більш тяжких проявів, пов’язаних/можливо пов’язаних із застосуванням топотекану становила діарея – 5 %, підвищена втомлюваність – 4 %, блювання – 3 %, нудота – 3 % та анорексія – 2 %.
Загальна частота виникнення діареї становила 22 %, включаючи 4 % з рівнем ІІІ та 0,4 % з рівнем ІV. Діарея в результаті лікування виникала частіше у пацієнтів віком понад 65 років (28 %) порівняно з молодшими (19 %).
Тотальна алопеція, пов’язана/можливо пов’язана із застосуванням топотекану, спостерігалась у 9 % пацієнтів, часткова алопеція – у 11 % пацієнтів.
Терапевтичні заходи, необхідні при виникненні негематологічних побічних реакцій, включали призначення протиблювальних засобів (47 % пацієнтів у 38 % курсів ) та протипроносних засобів (15 % пацієнтів у 6 % курсів). Антагоністи 5НТ3 рецеторів призначали 30 % пацієнтів у 24 % курсів. Лоперамід призначали 13 % пацієнтів у 5 % курсів. У середньому час появи діареї ІІ рівня або вище становив 9 днів.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати у холодильнику (при температурі від + 2 °С до + 8 °С) в оригінальній картонній упаковці для захисту від світла. Не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 10 капсул у термоформованих блістерах з білого непрозорого ПВХ/ПХТФЕ (полівініл/поліхлортрифторетилену) та запечатані алюміній/ПЕТ (поліетилентерефталат) фольгою на паперовій основі із захистом від відкриття дітьми, по 1 блістеру у картонній упаковці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С.п.А., (Італія)/
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A. (Italy).
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.
ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С.п.А., Страда Провінсіаль Асолана 90, (район Сан Поло) – 43056 Торріле (Парма), Італія/ Источник
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., Strada Provinciale Asolana 90, (loc. San Polo) – 43056 Torrile (Parma), Italy.