ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
САНДІМУН НЕОРАЛ®
(SANDIMMUN NEORAL®)
Склад:
діюча речовина: ciclosporin;
1 мл розчину містить 100 мг мікроемульсії циклоспорину;
допоміжні речовини: DL-альфа-токоферол; етанол безводний; пропіленгліколь; олія кукурудзяна; олія рицинова поліетоксильована, гідрогенізована.
Лікарська форма. Розчин оральний.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин, колір – від жовтого до світло-жовтого або відповідно від коричнювато-жовтого до світло-коричнювато-жовтого. Оскільки препарат містить масляні компоненти натурального походження, які мають тенденцію тверднути при низькій температурі, при температурі нижче 20 °С препарат може набути желеподібного стану, який знову змінюється на рідкий при підвищенні температури до 30 °С. Проте може залишитися незначна кількість пластівців або незначний осад. Ці явища не впливають на ефективність і безпеку препарату, і дозування за допомогою мірного шприца залишається точним.
Фармакотерапевтична група.
Імуносупресанти. Інгібітори кальциневрину. Код АТХ L04A D01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Циклоспорин (також відомий як циклоспорин А) являє собою циклічний поліпептид, до складу якого входять 11 амінокислот. Це сильнодіючий імуносупресивний препарат, який у тварин збільшує час життя алотрансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, тонкого кишечнику і легенів.
Дослідження демонструють, що циклоспорин пригнічує розвиток клітинно-опосередкованих реакцій, включаючи імунітет відносно алотрансплантата, шкірну чутливість уповільненого типу, експериментальний алергічний енцефаломієліт, артрит, зумовлений ад’ювантом Фрейнда, хворобу «трансплантат проти хазяїна» (ХТПХ) та залежне від Т-лімфоцитів утворення антитіл. Циклоспорин блокує лімфоцити у стані спокою у фазі G0 або на ранній G1 фазі клітинного циклу, інгібує антигензалежне вивільнення лімфокінів активованими Т-лімфоцитами і пригнічує на клітинному рівні продукування та вивільнення лімфокінів, у тому числі інтерлейкіну 2 (фактора росту Т-клітин, TCGF). Усі наявні дані свідчать про специфічну і оборотну дію циклоспорину на лімфоцити. Він не спричиняє порушень гемопоезу та не впливає на функцію фагоцитів, на відміну від цитостатиків.
Проведені успішні алогенні трансплантації солідних органів та кісткового мозку із застосуванням циклоспорину для профілактики та лікування відторгнення трансплантата та хвороби «трансплантат проти хазяїна» у людей. Циклоспорин застосовували як у позитивних на вірус гепатиту С (HVC), так і в HVC-негативних реципієнтів трансплантатів печінки. Позитивні ефекти терапії циклоспорином також відзначені при лікуванні ряду патологій, що мали встановлену або можливу автоімунну природу.
Встановлена ефективність циклоспорину при лікуванні стероїдозалежного нефротичного синдрому у дітей.
Фармакокінетика.
Всмоктування
Після перорального прийому препарату Сандімун Неорал® пікові концентрації циклоспорину у крові досягаються через 1-2 години. Абсолютна пероральна біодоступність циклоспорину при застосуванні препарату Сандімун Неорал® становить 20-50 %. При прийомі препарату Сандімун Неорал® з їжею з високим вмістом жирів спостерігається зниження значень площі під кривою «концентрація-час» (AUC) і максимальної концентрації (Cmax) приблизно на 13 % та 33 %. Залежність між призначеною дозою та експозицією (AUC) циклоспорину у межах діапазону терапевтичних доз лінійна. Міжсуб’єктна та інтрасуб’єктна варіабельність значень AUC та Cmax становлять приблизно 10-20 %. Застосування препарату Сандімун Неорал® порівняно з Сандімуном призводить до 59 % вищих значень Cmax та приблизно до 29 % більшої біодоступності. Наявні дані показують, що після переходу з прийому препаратів Сандімун, м’які желатинові капсули, на прийом препарату Сандімун Неорал® у співвідношенні доз 1:1, мінімальні концентрації у цільній крові є порівняними і залишаються у межах цільового терапевтичного діапазону. Застосування препарату Сандімун Неорал® забезпечує більш виражену лінійну залежність між дозою та експозицією циклоспорину (AUCB). Даний лікарський засіб порівняно із Сандімуном забезпечує більш стабільний профіль всмоктування, меншою мірою залежний від сумісного вживання їжі та добового ритму.
Розподіл
Циклоспорин розподіляється переважно в екстраваскулярному просторі, середній уявний об’єм розподілу становить 3,5 л/кг. У крові 33-47 % препарату знаходиться у плазмі крові,
4-9 % – у лімфоцитах, 5-12 % – у гранулоцитах та 41-58 % – в еритроцитах. У плазмі крові приблизно 90 % циклоспорину зв’язується з білками, переважно з ліпопротеїдами.
Біотрансформація
Циклоспорин активно біотрансформується з утворенням приблизно 15 метаболітів. Біотрансформація загалом відбувається у печінці під дією цитохрому P450 3A4 (CYP3A4), а основні шляхи метаболізму становлять моно-, дигідроксилювання та
N-деметилювання різних ділянок молекули. Всі виявлені на даний час метаболіти містять повну пептидну структуру вихідної сполуки; деякі з них мають слабку імуносупресивну активність (до однієї десятої активності лікарського засобу у незміненому вигляді).
Виведення
Виводиться препарат переважно з жовчю, і тільки 6 % прийнятої внутрішньо дози екскретується з сечею, з них 0,1 % дози виводиться із сечею у вигляді незміненого препарату.
Відзначається висока варіабельність даних щодо кінцевого періоду напіввиведення циклоспорину залежно від застосованого методу аналізу та цільової популяції. Кінцевий період напіввиведення знаходиться у діапазоні від 6,3 години у здорових добровольців до 20,4 години у пацієнтів із тяжкими захворюваннями печінки. Період напіввиведення у пацієнтів після трансплантації нирок становив приблизно 11 годин, значення варіювали від 4 до 25 годин.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти з порушенням функції нирок
У дослідженні за участю пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності системний кліренс лікарського засобу становив приблизно 2/3 від середнього системного кліренсу у пацієнтів із нормальною функцією нирок. За допомогою діалізу виводиться менше 1 % прийнятої дози.
Пацієнти з порушенням функції печінки
У пацієнтів з порушенням функції печінки може спостерігатися дво- або триразове підвищення значень експозиції циклоспорину. У дослідженні за участю пацієнтів із тяжкими захворюваннями печінки та підтвердженим біопсією цирозом кінцевий період напіввиведення становив 20,4 години (значення варіювали від 10,8 до 48 годин) порівняно з 7,4-11 годинами у здорових осіб.
Діти
Дані фармакокінетики лікарського засобу Сандімун Неорал® при застосуванні дітям дуже обмежені. У 15 пацієнтів після трансплантації нирок віком 3-16 років кліренс циклоспорину з цільної крові після внутрішньовенного введення Сандімуну становив 10,6±3,7 мл/хв/кг (метод визначення – РІА Cyclo-trac). У дослідженні за участю 7 пацієнтів після трансплантації нирок віком 2-16 років кліренс циклоспорину становив 9,8-15,5 мл/хв/кг. У
9 пацієнтів після трансплантації печінки віком 0,65-6 років кліренс становив
9,3±5,4 мл/хв/кг (метод визначення – ВЕРХ). Відмінності у біодоступності між препаратами Сандімун Неорал® та Сандімун у дітей подібні до відмінностей, що спостерігалися у дорослих.
Клінічні характеристики.
Показання.
Показання при трансплантаціях
Трансплантація солідних органів:
– запобігання відторгненню трансплантатів солідних органів;
– лікування відторгнення трансплантата у пацієнтів, які раніше отримували лікування іншими імуносупресивними препаратами.
Трансплантація кісткового мозку:
– запобігання відторгненню алогенного трансплантата кісткового мозку та трансплантата стовбурових клітин;
– запобігання та лікування реакції «трансплантат проти хазяїна».
Показання, не пов’язані з трансплантацією
Ендогенний увеїт:
– активний середній або задній увеїт, що загрожує втратою зору, неінфекційної етіології у випадках, коли альтернативне лікування виявилося неефективним або неприйнятним через побічні реакції;
– увеїт при захворюванні Бехчета з повторними загостреннями запалення із залученням сітківки ока без неврологічної симптоматики.
Нефротичний синдром:
– стероїдозалежний або стероїдорезистентний нефротичний синдром внаслідок мінімальних змін при первинному гломерулонефриті, фокальний сегментарний гломерулосклероз або мембранозний гломерулонефрит;
– індукція або підтримання ремісії;
– підтримання ремісії, спричиненої кортикостероїдами, що уможливлює їх відміну.
Ревматоїдний артрит:
– лікування тяжких форм активного ревматоїдного артриту.
Псоріаз:
– тяжкі форми псоріазу, коли стандартне лікування виявилося неефективним або неприйнятним.
Атопічний дерматит:
– лікування тяжких форм атопічного дерматиту при необхідності системної терапії.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до циклоспорину або до будь-яких із допоміжних речовин препарату.
Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять Hypericum perforatum (звіробій звичайний).
Одночасне застосування з лікарськими засобами, що є субстратами мультилікарського ефлюксного переносника Р-глікопротеїну (Pgp) або органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ), для яких підвищення концентрації у плазмі крові пов’язане з розвитком серйозних побічних реакцій та/або побічних реакцій, що загрожують життю, наприклад, бозентаном, дабігатрану етексилатом та аліскіреном.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Харчові взаємодії
При супутньому застосуванні грейпфрутів або грейпфрутового соку було виявлено зростання біодоступності циклоспорину.
Лікарські взаємодії
Нижче зазначені препарати, для яких взаємодії добре задокументовані і вважаються клінічно значущими.
Як відомо, ряд препаратів збільшує або зменшує концентрацію циклоспорину у плазмі крові або цільній крові шляхом інгібування або індукції дії ферментів, особливо CYP3A4, що беруть участь у метаболізмі циклоспорину. Також циклоспорин є інгібітором CYP3A4, мультилікарського ефлюксного переносника Р-глікопротеїну або органічних аніонів транспортних білків. Це може підвищувати плазмові концентрації одночасно застосовуваних медичних препаратів, що є субстратами CYP3A4 та/або цих переносників.
Лікарські засоби, що знижують або підвищують біодоступність циклоспорину
У пацієнтів після трансплантації необхідно часто вимірювати концентрацію циклоспорину та при необхідності корегувати дозу останнього, особливо при призначенні чи відміні сумісних лікарських засобів. У пацієнтів, які проходять лікування за показаннями, не пов’язаними із трансплантацією, взаємозв’язок між концентрацією у крові та клінічними ефектами з’ясований меншою мірою. При одночасному застосуванні лікарських засобів, що підвищують концентрацію циклоспорину, більш доцільним, ніж вимірювання рівня у крові, може бути часте проведення оцінки функції нирок та ретельний моніторинг пов’язаних із застосуванням циклоспорину побічних ефектів.
Препарати, що знижують концентрації циклоспорину
Очікується, що всі індуктори CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну будуть знижувати концентрацію циклоспорину.
Приклади лікарських засобів, що знижують концентрацію циклоспорину: барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, нафцилін, сульфадимідин внутрішньовенно, орлістат, пробукол, препарати, що містять звіробій звичайний, тиклопідин, сульфінпіразон, тербінафін, бозентан.
Не слід одночасно застосовувати лікарські засоби, що містять Hypericum perforatum (звіробій звичайний), з препаратом Сандімун Неорал® через ризик зниження концентрації циклоспорину у крові і таким чином - зниження терапевтичного ефекту.
Рифампіцин є індуктором метаболізму циклоспорину у кишечнику та печінці. Тому при сумісному застосуванні може виникнути необхідність у збільшенні дози циклоспорину у 3-5 разів.
Октреотид знижує пероральне всмоктування циклоспорину, внаслідок чого може знадобитися збільшення дози циклоспорину на 50 % або перехід на лікарську форму для внутрішньовенного введення.
Препарати, що збільшують концентрації циклоспорину
Усі інгібітори CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну можуть підвищувати концентрацію циклоспорину. Приклади таких лікарських засобів: никардипін, метоклопрамід, пероральні контрацептиви, метилпреднізолон (високі дози), алопуринол, холієва кислота та її похідні, інгібітори протеази, іматиніб, колхіцин, нефазодон.
Антибіотики групи макролідів: еритроміцин може підвищувати експозицію циклоспорину у 4-7 разів, що інколи є причиною нефротоксичності. Повідомлялося, що кларитроміцин удвічі підвищує експозицію циклоспорину. Азитроміцин підвищує концентрацію циклоспорину приблизно на 20 %.
Антибіотики групи азолів: кетоконазол, флуконазол, ітраконазол та вориконазол здатні підвищувати експозицію циклоспорину більше, ніж удвічі.
Верапаміл підвищує концентрацію циклоспорину у крові у 2-3 рази.
Одночасне призначення з телапревіром призводило до підвищення нормалізованого значення експозиції (AUC) циклоспорину приблизно у 4,64 раза.
Аміодарон значно підвищує концентрацію циклоспорину у плазмі крові одночасно з підвищенням концентрації сироваткового креатиніну. Дана взаємодія може відбутися через тривалий проміжок часу після відміни аміодарону завдяки дуже довгому періоду напіввиведення даного лікарського засобу (біля 50 діб).
Повідомлялося, що даназол підвищує концентрацію циклоспорину у крові приблизно на 50 %.
Дилтіазем (у дозі 90 мг на добу) здатний призводити до підвищення плазмової концентрації циклоспорину на 50 %.
Іматиніб може посилювати експозицію циклоспорину та підвищувати Cmax даного лікарського засобу приблизно на 20 %.
Комбінації з підвищеним ризиком нефротоксичності
Необхідна обережність при одночасному застосуванні циклоспорину з іншими препаратами, що проявляють нефротоксичну синергічну дію, наприклад з аміноглікозидами (включаючи гентаміцин та тобраміцин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкоміцин, триметоприм (+сульфаметоксазол), похідні фібрової кислоти (наприклад безафібрат, фенофібрат), нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) (включаючи диклофенак, напроксен та суліндак), мелфалан, антагоністи гістамінових Н2-рецепторів (наприклад циметидин, ранітидин), метотрексат.
При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що можуть проявляти нефротоксичну синергічну дію, необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок. При виникненні вираженого порушення функції нирок слід зменшити дозу сумісно застосовуваного лікарського засобу або розглянути можливості альтернативної терапії.
Слід уникати супутнього застосування такролімусу, тому що це підвищує ризик розвитку нефротоксичності та через фармакокінетичну взаємодію із залученням CYP3A4 та/або P-gp.
Вплив циклоспорину на інші лікарські засоби
Циклоспорин може знижувати кліренс дигоксину, колхіцину, інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та етопозиду. При застосуванні будь-якого з цих лікарських засобів одночасно з циклоспорином необхідним є встановлення ретельного клінічного нагляду для уможливлення раннього виявлення токсичних проявів з подальшим зменшенням дози та відміною лікарського засобу. При одночасному застосуванні з циклоспорином дозу статинів потрібно зменшити, одночасного застосування з деякими статинами слід уникати відповідно до вказівок, наведених в інформації про призначення. Зміни значень експозиції широко застосовуваних статинів при сумісному призначенні з циклоспорином узагальнені у таблиці 1. Терапію статинами можна тимчасово відмінити або призупинити пацієнтам із симптомами міопатії або пацієнтам із факторами ризику розвитку тяжких порушень функції нирок, включаючи вторинну ниркову недостатність, що розвинулася внаслідок рабдоміолізу.
Таблиця 1
Узагальнення змін значень експозиції широко застосовуваних статинів при одночасному призначенні з циклоспорином
| Статин |
Наявні дози |
Кратність змін значень експозиції з циклоспорином |
| Аторвастатин |
10-80 мг |
8-10 |
| Симвастатин |
10-80 мг |
6-8 |
| Флувастатин |
20-80 мг |
2-4 |
| Ловастатин |
20-40 мг |
5-8 |
| Правастатин |
20-80 мг |
5-10 |
| Розувастатин |
5-40 мг |
5-10 |
| Пітавастатин |
1-4 мг |
4-6 |
Слід бути обережними при одночасному призначенні циклоспорину з лерканідипіном.
Після одночасного введення циклоспорину та аліскірену спостерігалося зростання Cmax аліскірену, субстрату P-gp, приблизно у 2,5 раза та зростання AUC приблизно у 5 разів. Однак фармакокінетичний профіль циклоспорину не зазнавав суттєвих змін. Одночасне призначення циклоспорину та аліскірену не рекомендується.
Одночасне застосування дабігатрану екстексилату також не рекомендоване через інгібуючу активність циклоспорину відносно P-gp.
Встановлено, що одночасне застосування диклофенаку та циклоспорину призводить до значного зростання біодоступності диклофенаку з можливим розвитком ниркової недостатності, що має оборотний характер. Найвірогідніше, що це зростання спричинене зниженням високого ефекту «першого проходження» диклофенаку. Одночасне застосування циклоспорину та НПЗЗ, що мають низький ефект «першого проходження» (таких як ацетилсаліцилова кислота), як правило, не пов’язане зі зростанням їх біодоступності.
Підвищення сироваткового креатиніну спостерігалося під час досліджень при одночасному застосуванні еверолімусу або сиролімусу та повних доз циклоспорину у вигляді мікроемульсії. Цей ефект часто має оборотний характер при зменшенні доз циклоспорину. Еверолімус та сиролімус лише незначним чином впливають на фармакокінетику циклоспорину. Одночасне застосування циклоспорину значно збільшує концентрацію еверолімусу та сиролімусу у крові.
З обережністю потрібно призначати циклоспорин та калійзберігаючі препарати (наприклад калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ) або препарати, що містять калій, тому що це може призвести до значного збільшення рівня калію у сироватці крові.
Циклоспорин також може збільшувати плазмові рівні репаглініду, тим самим збільшуючи ризик виникнення гіпоглікемії.
Сумісне призначення бозентану з циклоспорином здоровим добровольцям у кілька разів посилює експозицію бозентану та на 35 % знижує експозицію циклоспорину, тому не рекомендується сумісно призначати циклоспорин з бозентаном.
Застосування повторних доз амбрізентану та циклоспорину здоровим добровольцям призводило до підвищення експозиції амбрізентану приблизно у 2 рази, тоді як експозиція циклоспорину посилювалася незначною мірою (приблизно на 10 %).
В онкологічних хворих при сумісному застосуванні внутрішньовенних форм антрациклінових антибіотиків (наприклад, доксорубіцину, мітоксантрону, даунорубіцину) та дуже високих доз циклоспорину спостерігалося значне підвищення експозиції антрациклінових антибіотиків.
Під час терапії циклоспорином ефективність вакцинації може бути знижена. Слід уникати застосування живих ослаблених вакцин.
Діти
Дослідження лікарської взаємодії проводили за участю винятково дорослих пацієнтів.
Особливості застосування.
Сандімун Неорал® повинні призначати тільки лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії і можуть забезпечити проведення необхідних додаткових обстежень (регулярне повне об’єктивне дослідження, перевірка артеріального тиску, лабораторні дослідження). Пацієнти, які перенесли трансплантацію і приймають Сандімун Неорал®, повинні перебувати у медичних закладах, забезпечених необхідним лабораторним та медичним устаткуванням. Лікарю, відповідальному за проведення підтримуючої терапії, слід надати всю інформацію, необхідну для правильного догляду за пацієнтом.
Лімфоми та інші злоякісні пухлини
Подібно до інших імуносупресантів, циклоспорин підвищує ризик розвитку лімфом та інших злоякісних пухлин, зокрема пухлин шкіри. Є підстави вважати, що підвищений ризик пов’язаний зі ступенем та тривалістю імуносупресії, а не з застосуванням конкретних засобів.
Тому лікування згідно з режимом, що включає кілька імуносупресантів (у тому числі циклоспорин), слід застосовувати з обережністю, оскільки це може призвести до розвитку лімфопроліферативних розладів та пухлин солідних органів, подеколи з летальним наслідком.
З огляду на потенційний ризик злоякісних новоутворень шкіри пацієнтам, які приймають Сандімун Неорал®, зокрема тим, хто лікується з приводу псоріазу чи атопічного дерматиту, необхідно рекомендувати уникати надмірного впливу сонячного проміння і не приймати одночасно опромінення ультрафіолетовими променями В чи PUVA-фотохіміотерапії.
Інфекції
Як і у випадку застосування інших імунодепресантів, застосування циклоспорину призводить до розвитку різних бактеріальних, грибкових, паразитарних та вірусних інфекцій, часто за участю опортуністичних патогенів. У пацієнтів, які отримують циклоспорин, було виявлено активацію латентної інфекції поліомавірусу, що може призвести до виникнення нефропатії, пов’язаної з поліомавірусом (PVAN) – зокрема ВК-вірусної нефропатії (BKVN) або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов’язаної з JC-вірусом (PML). Ці проблеми часто вторинні відносно високої імуносупресії і їх слід розглядати у диференційній діагностиці імуносупресивних пацієнтів із погіршенням функції нирок або неврологічними симптомами. Повідомлялося про серйозні та/або летальні наслідки. Потрібно використовувати ефективні профілактичні та терапевтичні стратегії, особливо пацієнтам, які потребують багаторазової довготривалої імуносупресивної терапії.
Токсичний вплив на нирки
Протягом лікування препаратом Сандімун Неорал® частим та потенційно серйозним ускладненням є підвищення рівнів сироваткового креатиніну та сечовини. Ці функціональні зміни залежать від дози і мають оборотний характер, зазвичай показники повертаються до норми зі зниженням дози. У деяких пацієнтів довготривале застосування препарату може призвести до появи структурних змін у нирках (наприклад до інтерстиціального фіброзу), які слід відрізняти від ознак хронічного відторгнення у пацієнтів із трансплантованою ниркою. Таким чином, необхідним є проведення частого моніторингу функції нирок згідно з місцевими рекомендаціями, з урахуванням конкретних показань до призначення лікарського засобу.
Гепатотоксичність
Сандімун Неорал® також може спричинити дозозалежне підвищення рівня білірубіну у сироватці крові, яке має оборотний характер, іноді – підвищення рівнів ферментів печінки. Існують запитані та спонтанні повідомлення про гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування циклоспорином. Більшість повідомлень стосувалися пацієнтів із суттєвими супутніми захворюваннями, основними патологічними станами та іншими одночасно діючими факторами, у тому числі інфекційними ускладненнями та супутнім медикаментозним лікуванням з потенціалом гепатотоксичності. У деяких випадках, переважно у пацієнтів із трансплантатами, повідомлялося про летальні наслідки.
Потрібно проводити регулярний контроль відповідних показників функції печінки, якщо необхідно, зменшити дозу у разі відхилень цих показників від норми.
Пацієнти літнього віку (від 65 років)
Необхідно особливо ретельно контролювати функцію нирок у пацієнтів літнього віку.
Моніторинг рівнів циклоспорину
При застосуванні препарату Сандімун Неорал® пацієнтам після трансплантації важливим заходом безпеки є систематичний моніторинг концентрації циклоспорину у крові. Рівні циклоспорину у крові найкраще визначати з використанням специфічних моноклональних антитіл (визначення кількості незміненого препарату). Проте можна використовувати і високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) (також для визначення кількості незміненого препарату). При кількісному визначенні у плазмі крові або сироватці потрібно застосовувати стандартний метод розділення (час і температура).
У реципієнтів з трансплантованою печінкою контроль рівнів у крові на початку лікування потрібно проводити або за допомогою тільки специфічних моноклональних антитіл, або за допомогою паралельних визначень з використанням специфічних і неспецифічних моноклональних антитіл для того, щоб забезпечити відповідний ступінь імуносупресії.
Також потрібно пам’ятати, що рівень циклоспорину у крові, плазмі або сироватці є тільки одним із багатьох чинників, що впливають на клінічний стан пацієнта. Тому результати слід розглядати лише як рекомендації у лікуванні в контексті цілого ряду інших клінічних і біохімічних показників.
Артеріальна гіпертензія
Протягом лікування препаратом Сандімун Неорал® необхідно регулярно контролювати показники артеріального тиску. Якщо виявиться наявність артеріальної гіпертензії, слід провести відповідне лікування для зниження артеріального тиску. Перевагу слід надавати антигіпертензивним лікарським засобам, що не впливають на фармакокінетику циклоспорину, наприклад, ісрадипіну.
Підвищення рівнів ліпідів у крові
Були окремі повідомлення щодо лікування препаратом Сандімун Неорал®, пов’язані з незначним підвищенням ліпідів у крові, яке мала оборотний характер; рівні ліпідів необхідно вимірювати до та через 1 місяць після початку лікування. У разі виявлення підвищеного рівня ліпідів необхідно зменшити долю жирів у раціоні та, якщо необхідно, дозу потрібно зменшити.
Гіперкаліємія
При прийомі циклоспорину зростає ризик виникнення гіперкаліємії, особливо у пацієнтів із нирковою дисфункцією. З обережністю призначати циклоспорин у комбінації з калійзберігаючими препаратами (наприклад з калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ) або препаратами, що містять калій чи пацієнтам, які перебувають на дієті, багатій на вміст калію. У таких випадках рекомендовано контролювати рівні калію.
Гіпомагніємія
Прийом циклоспорину підвищує екскрецію магнію, що може призвести до розвитку симптоматичної гіпомагніємії, насамперед у перітрансплантаційний період. Протягом перітрансплантаційного періоду рекомендовано проводити контроль рівня магнію у сироватці крові, насамперед якщо спостерігаються неврологічні симптоми. Якщо це буде визнано за необхідне, додатково слід призначити препарати магнію.
Гіперурикемія
При лікуванні хворих з гіперурикемією необхідна обережність.
Живі атенуйовані вакцини
Під час лікування циклоспорином вакцинація може виявитися менш ефективною, а також необхідно уникати застосування живих атенуйованих вакцин.
Взаємодії
Слід з обережністю призначати циклоспорин одночасно з лікарськими засобами, що значно підвищують або знижують концентрацію циклоспорину у плазмі крові через інгібування або індукцію CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Необхідно проводити моніторинг щодо нефротоксичності при призначенні циклоспорину разом з активними речовинами, що підвищують концентрацію циклоспорину або проявляють синергізм у розвитку нефротоксичного ефекту (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Слід уникати одночасного застосування циклоспорину і такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Циклоспорин є інгібітором CYP3A4, мультилікарського ефлюксного переносника
Р-глікопротеїну та органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ) і може підвищувати плазмові концентрації одночасно призначених лікарських засобів, що є субстратами даного ферменту та/або переносника. Слід бути обережним при одночасному застосуванні циклоспорину з даними лікарськими засобами або уникати такого сумісного призначення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Циклоспорин посилює експозицію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів). При одночасному застосуванні з циклоспорином дозу статинів слід зменшувати; сумісного застосування з деякими статинами слід уникати згідно з рекомендаціями, зазначеними в інструкціях для медичного застосування даних лікарських засобів. Терапію статинами необхідно тимчасово або остаточно припинити у пацієнтів з ознаками та симптомами міопатії або наявністю факторів ризику розвитку тяжкого ураження нирок, включаючи ниркову недостатність на тлі рабдоміолізу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Після сумісного призначення циклоспорину та лерканідипіну значення AUC останнього збільшувалося у 3 рази, а значення AUC циклоспорину підвищувалося на 21 %. Тому слід уникати одночасного застосування циклоспорину з лерканідипіном. Прийом циклоспорину через 3 години після лерканідипіну не призводив до змін AUC останнього, але значення AUC циклоспорину підвищувалося на 27 %. Тому дану комбінацію слід застосовувати з обережністю з інтервалом між прийомом лікарських засобів щонайменше у 3 години.
Особливі допоміжні речовини
Сандімун Неорал® містить гідрогенізовану рицинову олію Поліоксил 40, що може спричинити шлункові розлади та діарею.
Пероральні лікарські форми препарату Сандімун Неорал® містять приблизно 12 % (об.) етанолу. Доза 500 мг препарату Сандімун Неорал® містить 500 мг етанолу, що є еквівалентом приблизно 15 мл пива чи 5 мл вина. Це може зашкодити залежним від алкоголю пацієнтам і слід враховувати при лікуванні вагітних або жінок, які годують груддю, пацієнтів із печінковими захворюваннями чи епілепсією, а також при застосуванні препарату дітям.
Додаткові запобіжні заходи при не пов’язаних з трансплантатами показаннях
Пацієнтам із порушенням функції нирок (за винятком пацієнтів із нефротичним синдромом із прийнятним ступенем ниркової недостатності), неконтрольованою артеріальною гіпертензією, неконтрольованими інфекціями або злоякісними пухлинами будь-якого типу не слід приймати циклоспорин.
До початку лікування слід провести надійну оцінку початкової функції нирок шляхом щонайменше двох вимірювань розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ). Часте проведення оцінки функції нирок під час терапії необхідне для правильного корегування доз.
Додаткові запобіжні заходи при ендогенному увеїті
Сандімун Неорал® слід з обережністю призначати пацієнтам із синдромом Бехчета при наявності неврологічних проявів. Слід проводити ретельний моніторинг неврологічного статусу таких осіб. Досвід застосування препарату Сандімун Неорал® дітям з ендогенним увеїтом обмежений.
Додаткові запобіжні заходи при нефротичному синдромі
Пацієнтам із порушенням функції нирок на початковому рівні спочатку слід призначити дозу 2,5 мг/кг на добу і здійснювати дуже ретельний моніторинг.
У деяких пацієнтів можуть виникнути труднощі з визначенням індукованої препаратом Сандімун Неорал® ниркової дисфункції через зміни функції нирок, спричинені власне нефротичним синдромом. Цим пояснюється, чому у рідкісних випадках асоційовані з препаратом Сандімун Неорал® структуральні зміни у нирках спостерігаються без підвищення рівня креатиніну у сироватці крові. Слід розглянути можливість проведення біопсії нирок у пацієнтів зі стероїдзалежною нефропатією з мінімальними змінами, в яких терапія препаратом Сандімун Неорал® тривала більше 1 року.
Час від часу надходили повідомлення про виникнення злоякісних пухлин (включаючи ходжкінську лімфому) у пацієнтів із нефротичним синдромом, які отримували лікування імуносупресантами (включаючи циклоспорин).
Додаткові запобіжні заходи при ревматоїдному артриті
Після 6 місяців терапії функцію нирок потрібно визначати кожні 4-8 тижнів залежно від стабільності захворювання, одночасного медикаментозного лікування та супутніх захворювань. Частіші дослідження необхідні при підвищенні дози препарату Сандімун Неорал® або після початку одночасного лікування нестероїдними протизапальними препаратами чи підвищенні їхніх доз.
Відміна препарату також може бути необхідною, якщо артеріальна гіпертензія, що виникла на тлі терапії препаратом Сандімун Неорал®, не піддається контролю за допомогою відповідної антигіпертензивної терапії.
Як і при тривалому застосуванні інших імуносупресивних лікарських засобів, слід враховувати підвищений ризик лімфопроліферативних розладів. Особливої обережності вимагає застосування препарату Сандімун Неорал® у комбінації з метотрексатом через синергічну нефротоксичну дію.
Додаткові запобіжні заходи при псоріазі
Припинення терапії препаратом Сандімун Неорал® рекомендується, якщо артеріальну гіпертензію, що виникла на тлі лікування препаратом Сандімун Неорал®, не вдається контролювати за допомогою відповідної терапії.
Лікування пацієнтів літнього віку має проводитися винятково при наявності інвалідизуючих форм псоріазу та за умови особливо ретельного моніторингу функції нирок.
Існує тільки обмежений досвід застосування препарату Сандімун Неорал® дітям з псоріазом.
Повідомлялося про розвиток злоякісних новоутворень (зокрема шкіри) у пацієнтів з псоріазом, які приймали циклоспорин як стандартний імуносупресивний терапевтичний засіб. Нетипові для псоріазу шкірні вогнища, що підозрюються як злоякісні або передракові зміни, підлягають біопсії до початку лікування препаратом Сандімун Неорал®. Пацієнтам зі злоякісними чи передраковими змінами шкіри можна приймати препарат Сандімун Неорал® тільки після відповідного лікування шкірних вогнищ і якщо інші варіанти успішної терапії відсутні.
У деяких пацієнтів з псоріазом, які приймали препарат Сандімун Неорал®, виникли лімфопроліферативні розлади. Вони минали після швидкої відміни препарату.
Пацієнтам, які приймають препарат Сандімун Неорал®, не слід одночасно приймати опромінення ультрафіолетовими променями В або PUVA-фотохіміотерапію.
Додаткові запобіжні заходи при атопічному дерматиті
Припинення терапії препаратом Сандімун Неорал® рекомендується, якщо артеріальну гіпертензію, що виникла на тлі лікування препаратом Сандімун Неорал®, не вдається контролювати за допомогою відповідної терапії.
Досвід застосування препарату Сандімун Неорал® дітям з атопічним дерматитом обмежений.
Лікування пацієнтів літнього віку слід проводити винятково при наявності інвалідизуючих форм атопічного дерматиту та за умови особливо ретельного моніторингу функції нирок.
Доброякісна лімфаденопатія часто асоціюється із загостреннями при атопічному дерматиті і завжди минає спонтанно або при загальному полегшенні захворювання.
Лімфаденопатія, що спостерігається на тлі лікування циклоспорином, вимагає регулярного моніторингу.
Якщо лімфаденопатія зберігається, незважаючи на зменшення активності захворювання, необхідно провести біопсію як запобіжний захід для підтвердження відсутності лімфоми.
Перед тим як розпочинати лікування препаратом Сандімун Неорал®, слід дати хворому одужати від спричиненої вірусом простого герпесу активної інфекції, але така інфекція не обов’язково вимагає відміни препарату, якщо виникає на тлі лікування (окрім тяжких інфекцій).
Інфекції шкіри, спричинені Staphylococcus aureus, не становлять абсолютного протипоказання до терапії препаратом Сандімун Неорал®, але вимагають лікування відповідними антибактеріальними засобами. Слід уникати перорального застосування еритроміцину, що, як відомо, має здатність підвищувати концентрацію циклоспорину у крові, або, при відсутності альтернативи, рекомендується ретельний моніторинг рівнів циклоспорину у крові, функції нирок та побічних ефектів циклоспорину.
Пацієнти, які приймають препарат Сандімун Неорал®, не повинні одночасно приймати опромінення ультрафіолетовими променями В або PUVA-фотохіміотерапію.
Застосування препарату в педіатрії при не пов’язаних з трансплантацією показаннях
За винятком лікування нефротичного синдрому, адекватний досвід застосування препарату Сандімун Неорал® відсутній; його застосування дітям віком до 16 років за не пов’язаними з трансплантацією показаннями, крім нефротичного синдрому, не може бути рекомендованим.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Досвід застосування препарату Сандімун Неорал® вагітним жінкам обмежений. У вагітних жінок, які застосовують імунодепресанти після перенесеної трансплантації, у тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до складу яких входить циклоспорин, існує підвищений ризик передчасних пологів (< 37 тижнів).
Була проведена обмежена кількість спостережень серед дітей віком до 7 років, які піддавалися впливу циклоспорину in utero. Ці діти мали нормальну функцію нирок та артеріальний тиск.
Проте серед вагітних жінок не проводили досліджень, контрольованих належним чином. Тому Сандімун Неорал® не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Під час застосування у період вагітності також слід враховувати наявність етанолу у лікарських формах препарату Сандімун Неорал®.
Циклоспорин проникає у грудне молоко. Слід враховувати наявність етанолу у лікарських формах препарату Сандімун Неорал® жінкам у період годування груддю. Жінкам, які застосовують Сандімун Неорал®, не слід годувати груддю через імовірність розвитку серйозних небажаних реакцій, спричинених препаратом, у новонароджених/немовлят на грудному годуванні. Слід прийняти рішення щодо відмови від годування груддю чи прийому лікарського засобу, залежно від важливості застосування останнього для матері.
Дані щодо впливу препарату Сандімун Неорал® на фертильність людини обмежені.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Дані щодо впливу препарату Сандімун Неорал® на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами відсутні.
Спосіб застосування та дози.
Наведені діапазони доз для перорального застосування слід розглядати лише як рекомендовані. Добову дозу препарату Сандімун Неорал® завжди слід ділити на 2 прийоми з рівними проміжками часу між прийомами. Рекомендовано застосовувати Сандімун Неорал® за чітким графіком з урахуванням часу доби та режиму харчування.
Сандімун Неорал® може призначати тільки лікар, який має досвід проведення імуносупресивної терапії та/або трансплантації органів, або під його контролем.
Показання при трансплантації
Трансплантація солідних органів
Початкова доза становить 10-15 мг/кг маси тіла, розподілена на 2 прийоми і застосована максимум за 12 годин до трансплантації. Протягом 1-2 тижнів після операції препарат застосовувати щоденно у такій самій дозі, після чого дозу поступово знижувати під контролем концентрації циклоспорину у крові згідно з місцевим протоколом проведення імуносупресивної терапії до досягнення підтримуючої дози 2-6 мг/кг/добу (у 2 прийоми).
Сандімун Неорал® можна застосовувати у комбінації з іншими імунодепресантами – кортикостероїдами, а також у складі комбінованої трикомпонентної або чотирикомпонентної терапії. На початку лікування можна застосовувати нижчі дози (наприклад, дозу 3-6 мг/кг на добу внутрішньо, розподілені на 2 прийоми).
Трансплантація кісткового мозку, профілактика та лікування хвороби «трансплантат проти хазяїна»
На початку терапії рекомендовану дозу застосовувати за 1 день перед трансплантацією.
Препарату Сандімун, концентрат для приготування розчину для інфузій, зазвичай віддається перевага на початку терапії. Рекомендована доза для внутрішньовенного введення становить 3-5 мг/кг на добу. Інфузійне введення у даній дозі продовжують протягом раннього посттрансплантаційного періоду тривалістю до 2 тижнів, після чого переходять на пероральну підтримуючу терапію препарату Сандімун Неорал® у добовій дозі приблизно 12,5 мг/кг, розподіленій на 2 прийоми.
Підтримуючу дозу слід застосовувати протягом 3-6 (переважно 6) місяців. Дозу поступово зменшувати до нульової протягом року після трансплантації. Якщо препарат Сандімун Неорал® застосовувати на початку терапії, рекомендована доза становить 12,5-15 мг/кг на добу у 2 прийоми, розпочинаючи з дня перед трансплантацією.
При наявності захворювань шлунково-кишкового тракту, що призводять до зниження всмоктування, можуть знадобитися вищі дози капсул чи концентрату для внутрішньовенної інфузії (Сандімун).
У деяких пацієнтів після відміни препарату Сандімун Неорал® може виникнути реакція «трансплантат проти хазяїна» (ХТПХ), що зазвичай минає після поновлення терапії. У таких випадках слід призначати початкову пероральну навантажувальну дозу 10-12,5 мг/кг з наступним проведенням пероральної підтримуючої терапії у дозі, ефективній під час попереднього лікування. Для лікування цього стану при його хронічному перебігу у слабко вираженій формі слід застосовувати Сандімун Неорал® у низьких дозах.
Показання, не пов’язані з трансплантацією
При застосуванні препарату Сандімун Неорал® за будь-якими затвердженими показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, слід дотримуватися наступних загальних правил.
До початку лікування слід встановити об’єктивний початковий рівень функції нирок за результатами хоча б двох вимірювань. Розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ), визначена за формулою MDRD, може бути використана для оцінки функції нирок у дорослих. Для оцінки рШКФ у дітей слід застосовувати відповідну формулу. Виходячи з того, що Сандімун Неорал® може порушувати функцію нирок, необхідно часто проводити її оцінку. Якщо рШКФ знижується більше, ніж на 25 % порівняно з початковим рівнем при більше ніж одному вимірюванні, дозу препарату Сандімун Неорал® слід зменшити на
25-50 %. Якщо зниження рШКФ порівняно з початковим рівнем перевищує 35 %, слід розглянути подальше зменшення дози препарату Сандімун Неорал®. Ці рекомендації є актуальними, навіть якщо значення у пацієнта потрапляють у діапазон нормальних лабораторних значень. Якщо зменшення дози не призводить до відновлення рШКФ протягом 1 місяця, слід припинити терапію препаратом Сандімун Неорал®.
Необхідним є постійний моніторинг артеріального тиску.
До початку терапії слід визначати концентрацію білірубіну та інші параметри оцінки функції печінки. Протягом лікування рекомендується проводити ретельний моніторинг даних показників.
Визначення концентрації ліпідів сироватки крові, калію, магнію та сечової кислоти рекомендується проводити до початку терапії та періодично під час лікування.
Періодичний моніторинг концентрації циклоспорину у крові може бути доцільним при застосуванні за показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, наприклад, у випадках, коли препарат Сандімун Неорал® призначати сумісно з лікарськими засобами, що можуть впливати на фармакокінетику циклоспорину, або у випадках незвичної клінічної відповіді (наприклад, недостатня ефективність чи підвищена чутливість до лікарського засобу, виражена у порушенні функції нирок).
Нормальним шляхом введення препарату є пероральний. При застосуванні концентрату для розчину для інфузій слід провести ретельні розрахунки для підбору адекватної дози для внутрішньовенного введення, що відповідала б пероральній. Рекомендується консультація з лікарем, який має досвід застосування циклоспорину.
Загальна добова доза не має перевищувати 5 мг/кг, за винятком застосування пацієнтам з ендогенним увеїтом, що становить загрозу для зору, та дітям з нефротичним синдромом.
Для проведення підтримуючої терапії слід застосовувати індивідуально визначену найнижчу ефективну та переносиму дозу.
Терапію препаратом Сандімун Неорал® слід припинити пацієнтам, у яких протягом встановленого проміжку часу (для отримання детальної інформації див. нижче) не досягається адекватної відповіді на лікування, або ефективна доза не відповідає встановленим рекомендаціям безпеки.
Ендогенний увеїт
Для сприяння ремісії рекомендованою початковою дозою є 5 мг/кг на добу перорально у
2 прийоми до ремісії активного увеального запалення та покращення гостроти зору. У рефрактерних випадках дозу можна на нетривалий період збільшити до 7 мг/кг на добу.
Для досягнення початкової ремісії або протидії загостренню запалення ока, у випадку неможливості достатнього контролю ситуації при монотерапії препаратом Сандімун Неорал® можливе сумісне застосування з системним кортикостероїдом, наприклад, преднізоном у дозі 0,2-0,6 мг/кг або еквівалентним лікарським засобом. Після 3 місяців лікування дозу кортикостероїду можна зменшити до найменшої ефективної дози.
У ході підтримуючої терапії дозу слід повільно зменшувати до досягнення найменшої ефективної дози, яка в період ремісії не повинна перевищувати 5 мг/кг на добу.
Перед застосуванням імуносупресивних лікарських засобів слід виключити інфекційну причину увеїту.
Нефротичний синдром
Для сприяння ремісії рекомендована добова доза становить 5 мг/кг для дорослих і 6 мг/кг для дітей, розподілена на 2 прийоми, за умови якщо, за винятком протеїнурії, ниркова функція є нормальною. Для пацієнтів із порушенням функції нирок початкова доза препарату не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу внутрішньо.
При незадовільній монотерапії препаратом Сандімун Неорал®, особливо у стероїдрезистентних пацієнтів, може бути корисною комбінація препарату Сандімун Неорал® та низьких доз пероральних кортикостероїдів.
Часу до покращення становить від 3 до 6 місяців, залежно від типу гломерулопатії. Якщо протягом даного періоду покращення не спостерігається, терапію препаратом Сандімун Неорал® слід припинити.
Дози слід підбирати індивідуально, виходячи з ефективності (протеїнурія) та безпеки, вони не повинні перевищувати 5 мг/кг на добу для дорослих та 6 мг/кг на добу для дітей.
Для підтримуючої терапії дози слід поступово індивідуально зменшити до найнижчого ефективного рівня.
Ревматоїдний артрит
Протягом перших 6 тижнів лікування рекомендована доза становить 3 мг/кг на добу внутрішньо, розподілена на 2 прийоми. У разі недостатнього ефекту добову дозу можна поступово збільшити, якщо дозволяє переносимість, але не перевищуючи 5 мг/кг на добу. Для досягнення максимальної ефективності лікування препаратом Сандімун Неорал® можна продовжувати до 12 тижнів.
Для підтримуючої терапії дозу слід титрувати індивідуально до досягнення найнижчої ефективної дози, залежно від переносимості.
Сандімун Неорал® можна призначати у поєднанні з низькими дозами кортикостероїдів та/або нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП). Сандімун Неорал® також можна застосовувати у комбінації з низькими дозами метотрексату щотижня у випадку неефективності монотерапії останнім. У даному випадку Сандімун Неорал® призначати у початковій дозі 2,5 мг/кг, розподіленій на 2 прийоми на добу, з можливістю збільшення дози у межах переносимості.
Псоріаз
Лікування препаратом Сандімун Неорал® повинен розпочинати лікар з досвідом діагностики та лікування псоріазу. З огляду на варіабельність цього захворювання лікування має бути індивідуалізованим. Для індукції ремісії рекомендована початкова доза становить
2,5 мг/кг/добу, розподілена на 2 прийоми; якщо через 1 місяць лікування не спостерігається покращення, доза поступово збільшити максимум до 5 мг/кг/добу. Лікування необхідно відмінити, якщо протягом 6 тижнів щоденного прийому 5 мг/кг на добу не досягнуто достатньої відповіді або якщо ефективна доза не сумісна зі встановленими рекомендаціями з безпеки.
Для пацієнтів, стан яких потребує особливо швидкого поліпшення, початкова доза 5 мг/кг/добу є виправданою. Існує можливість відміни лікування препаратом Сандімун Неорал® після досягнення задовільної відповіді і його поновлення із застосуванням попередньої ефективної дози препарату Сандімун Неорал® у разі настання рецидиву. Деяким пацієнтам може бути необхідною постійна підтримуюча терапія.
Для підтримуючої терапії дозу потрібно підбирати індивідуально, на мінімальному ефективному рівні і вона не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу.
Атопічний дерматит
Лікування препаратом Сандімун Неорал® повинен розпочинати лікар з досвідом діагностики та лікування атопічного дерматиту. З огляду на варіабельність цього захворювання лікування має бути індивідуально підібраним. Рекомендована доза становить 2,5-5 мг/кг/добу, розподілена на 2 прийоми.
Якщо через 2 тижні реакція на лікування при початковій дозі 2,5 мг/кг/добу не є задовільною, добову дозу можна швидко збільшити до максимальної дози 5 мг/кг. У дуже тяжких випадках швидкого та адекватного контролю захворювання можна досягти, застосовуючи початкову дозу 5 мг/кг/добу. Після досягнення задовільного ефекту дозу слід поступово зменшувати та, у разі можливості, відмінити Сандімун Неорал®. Подальші рецидиви можна лікувати повторним призначенням препарату Сандімун Неорал®.
Хоча 8-тижневий курс терапії може виявитися достатнім для очищення шкірних покривів, відомо, що лікування тривалістю до 1 року є ефективним та добре переноситься за умови дотримання рекомендацій щодо моніторингу.
Переведення пацієнтів з прийому препарату Сандімун на прийом препарату Сандімун Неорал®
Доступні дані підтверджують, що після переведення з Сандімуну на Сандімун Неорал® у співвідношенні 1:1 досягаються порівняні мінімальні концентрації циклоспорину у цільній крові. У багатьох пацієнтів можуть спостерігатися вищі максимальні (пікові) концентрації (Cmax) та підвищення експозиції препарату (AUC). У невеликого відсотка пацієнтів ці зміни можуть бути більш вираженими і набувати клінічного значення. Крім цього, всмоктування циклоспорину з препарату Сандімун Неорал® має меншу варіабельність, а кореляція між найнижчими концентраціями циклоспорину та його експозицією (вираженою як AUC) сильніша, ніж у Сандімуну.
Виходячи з того, що перехід з Сандімуну на Сандімун Неорал® може призвести до підвищення експозиції циклоспорину, слід дотримуватися наступних правил.
У пацієнтів після трансплантації лікування препаратом Сандімун Неорал® слід розпочинати у такій самій добовій дозі, як і при попередньому застосовуванні Сандімуну. Початковий моніторинг найнижчих концентрацій циклоспорину у крові слід здійснювати через
4-7 діб після переходу на Сандімун Неорал®. Крім цього, протягом перших 2 місяців після переходу слід проводити моніторинг клінічних параметрів безпеки, таких як функція нирок та артеріальний тиск. Якщо найнижчі концентрації циклоспорину у крові виходять за діапазон терапевтичних значень та/або відзначається погіршення клінічних параметрів безпеки, слід вдаватися до відповідного коригування дози.
У випадку лікування за показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, Сандімун Неорал® слід призначати у такій саме добовій дозі, як і Сандімун. Через 2, 4 та 8 тижнів після переходу слід проводити моніторинг функції нирок та вимірювання артеріального тиску. Якщо результат більше одного вимірювання артеріального тиску значно перевищує рівень до переходу, або рШКФ знижується більше, ніж на 25 % порівняно зі значенням, виміряним до початку терапії Сандімуном, дозу слід зменшити. У випадку виникнення непередбачуваних токсичних ефектів чи неефективності циклоспорину слід також проводити моніторинг найнижчих концентрацій циклоспорину у крові.
Перехід з однієї лікарської форми циклоспорину для прийому внутрішньо на іншу
Перехід з однієї лікарської форми циклоспорину для прийому внутрішньо на іншу слід здійснювати з обережністю та під наглядом спеціаліста. Введення нової лікарської форми повинно супроводжуватися моніторингом рівнів циклоспорину у крові для пацієнтів після трансплантації.
Застосування
М’які желатинові капсули слід ковтати цілими, не розжовуючи. При необхідності призначення циклоспорину у дозі менше 10 мг слід застосовувати препарат у необхідному дозуванні або у лікарській формі.
Особливі популяції
Пацієнти з порушенням функції нирок
Всі показання
Циклоспорин майже не виводиться нирками, фармакокінетика даного лікарського засобу не залежить значним чином від порушення функції нирок. Однак через нефротоксичний потенціал рекомендується проводити ретельний моніторинг функції нирок.
Показання, не пов’язані із трансплантацією
Пацієнтам із порушенням функції нирок не слід призначати циклоспорин. Виключення становлять особи, які проходять лікування нефротичного синдрому. Пацієнтам із нефротичним синдромом та порушенням функції нирок початкова доза не повинна перевищувати 2,5 мг/кг на добу.
Пацієнти з порушенням функції печінки
Циклоспорин інтенсивно метаболізується у печінці. У пацієнтів із порушенням функції печінки може спостерігатися приблизно дво- або триразове зростання експозиції циклоспорину. У випадку тяжкого порушення функції печінки для підтримання концентрації лікарського засобу у крові у рекомендованому цільовому діапазоні може виникнути необхідність у зменшенні дози. У такому випадку рекомендується здійснювати моніторинг концентрації циклоспорину у крові до досягнення стабільних значень.
Застосування при лікуванні дітей. Проведені клінічні дослідження за участю дітей віком від 1 року. У кількох дослідженнях пацієнти педіатричної популяції потребували призначення та добре переносили вищі дози циклоспорину на кілограм маси тіла, ніж дорослі.
Не рекомендується застосовувати Сандімун Неорал® дітям за показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, за винятком нефротичного синдрому.
Застосування при лікуванні пацієнтам літнього віку. Досвід застосування препарату Сандімун Неорал® пацієнтам літнього віку обмежений.
При проведенні клінічних досліджень щодо застосування циклоспорину при ревматоїдному артриті пацієнти, вік яких становив від 65 років, після 3-4 місяців терапії були більш схильні до розвитку систолічної гіпертензії та показали підвищення рівня креатиніну у сироватці крові, що перевищує значення базової величини на 50 % або більше.
Загалом вибір дози для пацієнтів літнього віку потрібно проводити з обережністю, беручи до уваги більш високу частоту зниження функції печінки, нирок або серця, наявність супутнього захворювання або супутньої терапії, що підвищують чутливість до розвитку інфекцій. Лікування зазвичай слід розпочинати із застосування дози, що знаходиться на нижній межі діапазону доз.
Діти.
Проведені клінічні дослідження за участю дітей віком від 1 року. У кількох дослідженнях пацієнти педіатричної популяції потребували призначення та добре переносили вищі дози циклоспорину на одиницю маси тіла, ніж дорослі.
Не рекомендується застосовувати Сандімун Неорал® дітям за показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, за винятком нефротичного синдрому.
Передозування.
Симптоми. Дані щодо гострого передозування циклоспорину обмежені. Пероральний прийом доз до 10 г (приблизно 150 мг/кг) призводив до відносно незначних клінічних наслідків, таких як блювання, сонливість, головний біль, тахікардія, та у деяких пацієнтів – до відносно значних оборотних порушень функції нирок. Проте випадкове парентеральне передозування препарату у недоношених немовлят призводило до тяжкої інтоксикації.
Лікування. В усіх випадках передозування слід провести симптоматичне лікування та загальні підтримуючі заходи. У перші години після передозування може бути корисним викликання блювання та промивання шлунка. Препарат практично не виводиться при гемодіалізі і недостатньо виводиться при гемоперфузії із застосуванням активованого вугілля.
Побічні реакції.
Резюме профілю безпеки
До основних небажаних реакцій, відзначених у ході клінічних досліджень та пов’язаних із застосуванням циклоспорину, належать порушення функції нирок, тремор, гірсутизм, артеріальна гіпертензія, діарея, анорексія, нудота та блювання.
Багато побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням циклоспорину, залежать від режиму дозування і мають оборотний характер при зниженні дози. Діапазон побічних реакцій загалом однаковий при різних показаннях, хоча існують відмінності щодо частоти та тяжкості. У хворих, які перенесли трансплантацію, внаслідок необхідності застосування вищої початкової дози і більшої тривалості підтримуючої терапії побічні ефекти зустрічаються частіше і зазвичай більш виражені, ніж у хворих з іншими показаннями для призначення.
Інфекції та інвазії.
У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, у тому числі циклоспорин, або яким призначено схеми лікування, до яких включено циклоспорин, зростає ризик розвитку вірусних, бактеріальних, грибкових та паразитарних інфекцій. Можливий розвиток генералізованих та локальних інфекцій, а також загострення інфекційних захворювань, що спостерігалися до початку лікування. Реактивація поліомавірусних інфекцій може призвести до розвитку нефропатії (PVAN), пов’язаної з поліомавірусом, або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов’язаної з JC-вірусом (PML). Повідомлялося про серйозні та/або летальні випадки.
Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначеної етіології (включаючи кісти та поліпи).
У пацієнтів, які застосовують імуносупресивні препарати, у тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до яких включено циклоспорин, зростає ризик розвитку лімфом або лімфопроліферативних розладів та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Частота розвитку злоякісних новоутворень зростає зі зростанням інтенсивності та тривалості терапії. Деякі злоякісні пухлини можуть бути летальними.
Резюме побічних реакцій, що спостерігалися у клінічних дослідженнях
Виявлені у ході клінічних досліджень небажані реакції згруповані за класами систем органів згідно MedDRA. У межах кожного класу систем органів небажані реакції розташовані у порядку зменшення частоти виникнення. У межах кожної групи за частотою небажані реакції представлені у порядку зменшення серйозності. Небажані ефекти наведені згідно з частотою їх виникнення (починаючи з тих, які зустрічаються найчастіше) і які визначаються як: дуже часто: ³ 1/10; часто: від ³ 1/100 до < 1/10; нечасто: від ³ 1/1000 до < 1/100; рідко: від ³ 1/10 000 до < 1/1000; дуже рідко: < 1/10 000, невідомо (частоту неможливо оцінити на основі наявних даних).
З боку крові та лімфатичної системи:
часто: лейкопенія;
нечасто: анемія, тромбоцитопенія;
рідко: мікроангіопатична гемолітична анемія, гемолітичний уремічний синдром;
невідомо*: тромботична мікроангіопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура.
З боку обміну речовин та харчування: дуже часто – гіперліпідемія; часто – анорексія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія, гіперглікемія.
З боку нервової системи: дуже часто – тремор, головний біль; часто – парестезія, судоми; нечасто – ознаки енцефалопатії, включаючи синдром оборотної задньої енцефалопатії, такі як судоми, сплутаність свідомості, дезорієнтація, уповільненість реакцій, збудження, безсоння, зорові розлади, коркова сліпота, кома, парези, атаксія мозочка; рідко – моторна полінейропатія; дуже рідко – набряк диска зорового нерва, включаючи набряк сосочка, з можливим зниженням зору внаслідок доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії; невідомо*– мігрень.
З боку серцево-судинної системи: дуже часто – артеріальна гіпертензія; часто – припливи.
З боку травного тракту: часто – нудота, блювання, дискомфорт у животі, біль у животі, діарея, гіперплазія ясен, пептична виразка; рідко – панкреатит.
З боку гепатобіліарної системи: часто – порушення функції печінки; невідомо*– гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяниця, гепатит, печінкова недостатність, інколи – з летальним наслідком.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто – гірсутизм; часто – гіпертрихоз, акне; нечасто – алергічні висипання.
З боку кістково-м’язової системи: часто – м’язові спазми, міалгія; рідко – м’язова слабкість, міопатія.
З боку сечовидільної системи: дуже часто – порушення функції нирок.
З боку репродуктивної системи: рідко – порушення менструального циклу, гінекомастія.
Загальні розлади та реакції у місці введення: часто – підвищена втомлюваність, пірексія; нечасто – набряки, збільшення маси тіла.
* Побічні реакції, виявлені під час постмаркетингового спостереження, для яких частота невідома через відсутність точного значення чисельності популяції.
Інші небажані побічні реакції за даними післяреєстраційного спостереження
Надходили запитані та спонтанні повідомлення про випадки гепатотоксичності та ураження печінки, у тому числі холестазу, жовтяниці, гепатиту та печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали циклоспорин. У більшості повідомлень йшлося про пацієнтів, які мали суттєві супутні захворювання, основні патологічні стани та інші фактори ризику, включаючи інфекційні ускладнення та одночасне лікування препаратами з гепатотоксичним потенціалом. У деяких випадках, переважно у пацієнтів із трансплантатами, повідомлялося про летальні наслідки.
Гостра та хронічна нефротоксичність
У пацієнтів, які застосовують інгібітори кальциневрину, включаючи циклоспорин та схеми лікування, що містять циклоспорин, підвищений ризик виникнення гострої або хронічної нефротоксичності. Дані повідомлення надходили при проведенні клінічних випробувань та післяреєстацийного застосування препарату Сандімун Неорал®. Повідомлялося про порушення іонного гемостазу, такі як гіперкаліємія, гіпомагнезіємія, гіпоурикемія. У деяких випадках повідомлялося про виникнення хронічних морфологічних змін, таких як артеріолярний гіаліноз, тубулярна атрофія, інтерстиціальний фіброз.
Діти
Клінічні дослідження включали дітей віком від 1 року, у яких при застосуванні стандартних доз циклоспорину виявлений профіль безпеки, подібний до такого для дорослих.
Термін придатності. 3 роки.
Розчин слід застосувати протягом 2-х місяців з моменту розкриття флакона.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 50 мл у флаконі з гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком з гумовою кришкою. Флакон разом із дозувальним комплектом (дозувальним шприцом та адаптером для шприца) вміщують у коробку з картону пакувального.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Делфарм Хюнінг С.А.С .
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності. Источник
Вул. де ля Шапель 26, 68330 Хюнінг, Франція.