ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
НІВЕСТИМ
(NIVESTIM)
Склад:
діюча речовина: filgrastim;
1 пoпередньо заповнений шприц місткістю 1 мл містить філграстиму* 12 млн ОД (120 мкг)/ 0,2 мл або 30 млн ОД (300 мкг)/ 0,5 мл, або 48 млн ОД (480 мкг)/ 0,5 мл;
* (рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ), вироблений лабораторним штамом бактерії Escherichia coli, у яку методами генної інженерії введено ген Г-КСФ);
допоміжні речовини: кислота оцтова льодяна, натрію гідроксид, сорбіт (Е 420), полісорбат 80, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій або інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.
Фармакотерапевтична група.
Імуностимулятори. Колонієстимулюючі фактори. Філграстим. Код АТХ L03А A02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Філграстим – високоочищений неглікозильований білок, що складається зі 175 амінокислот. Філграстим виробляється бактеріями Escherichia coli, в геном якої методом генної інженерії введено ген гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора людини.
Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) – глікопротеїн, що регулює утворення функціонально активних нейтрофілів і їхній вихід у кров із кісткового мозку.
Нівестим, що містить рекомбінантний Г-КСФ, значно збільшує кількість нейтрофілів у периферичній крові вже в перші 24 години після введення із невеликим збільшенням кількості моноцитів. У деяких хворих з тяжкою хронічною нейтропенією (ТХН) філграстим може спричинити незначне збільшення циркулюючих еозинофілів і базофілів вище нормального рівня: у деяких з цих пацієнтів ще до початку терапії може виявлятися еозинофілія або базофілія. Філграстим, який має активність Г-КСФ, значно збільшує кількість нейтрофілів у периферичній крові вже в перші 24 години після введення з невеликим збільшенням кількості моноцитів. У деяких хворих з тяжкою хронічною нейтропенією філграстим може також спричинити незначне збільшення кількості циркулюючих еозинофілів і базофілів порівняно з початковим рівнем, хоча у частини цих хворих еозинофілія та базофілія можуть спостерігатися ще до призначення препарату.
В інтервалі рекомендованих доз філграстиму спостерігається дозозалежне збільшення кількості нейтрофілів з нормальною або підвищеною хемотаксичною та фагоцитарною активністю. Після закінчення лікування кількість нейтрофілів у периферичній крові зменшується на 50 % протягом 1-2 днів і повертається до нормального рівня протягом наступних 1-7 днів.
Застосування філграстиму як самостійно, так і після хіміотерапії, мобілізує вихід гемопоетичних стовбурових клітин у периферичний кровообіг. Трансплантацію периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) проводять після терапії великими дозами цитостатиків або замість трансплантації кісткового мозку, або як доповнення до неї. Периферичні стовбурові клітини крові можуть застосовуватися як доповнення (посилення) після мієлосупресивної токсичної терапії. Інфузії ПСКК прискорюють відновлення кровотворення, зменшуючи ризик геморагічних ускладнень і потребу в переливанні тромбоцитарної маси.
Філграстим значно скорочує тривалість фебрильної нейтропенії, тривалість антибіотикотерапії та госпіталізації після індукційної хіміотерапії при гострому мієлолейкозі, а також після мієлоаблативної терапії з подальшою трансплантацією кісткового мозку, не впливаючи на частоту гарячки та інфекційних ускладнень і не зменшуючи тривалості гарячкового періоду у пацієнтів після мієлоаблативної терапії з подальшою трансплантацією кісткового мозку.
Застосування філграстиму у реципієнтів мобілізованих алогенних ПСКК призводить до швидшої нормалізації гематологічних показників у порівнянні з трансплантацією алогенного кісткового мозку. Відновлюється нормальна кількість тромбоцитів та усувається необхідність контролю тромбоцитопенії.
Призначення здоровим донорам філграстиму по 10 мкг/кг маси тіла/добу підшкірно щоденно протягом 4-5 днів зазвичай дає змогу при проведенні двох лейкаферезів одержати кількість ПСКК, яка дорівнює або перевищує 4×106 CD34+-клітин/кг маси тіла реципієнта.
У дітей та дорослих з ТХН (тяжкою вродженою, циклічною, ідіопатичною нейтропенією) філграстим стабільно збільшує абсолютну кількість нейтрофілів у периферичній крові, зменшує частоту інфекцій і пов’язаних з ними ускладнень.
Застосування філграстиму пацієнтам з ВІЛ-інфекцією дозволяє підтримувати нормальний рівень нейтрофілів та дотримуватися рекомендованих доз антиретровірусної та/або іншої мієлосупресивної терапії. Ознак збільшення реплікації ВІЛ при застосуванні філграстиму пацієнтам із ВІЛ-інфекцією не спостерігалося.
Як і інші гемопоетичні фактори росту, Г-КСФ стимулює in vitro проліферацію ендотеліальних клітин людини.
Фармакокінетика.
Як при підшкірному, так і при внутрішньовенному введенні препарату елімінація філграстиму відбувається за правилами кінетики 1-го порядку. Середнє значення періоду напіввиведення філграстиму з сироватки крові становить близько 3,5 години, кліренс дорівнює 0,6 мл/хв/кг. При тривалому застосуванні філграстиму до 28 днів після аутологічної трансплантації кісткового мозку не спостерігалося ознак кумуляції і збільшення періоду напіввиведення.
При внутрішньовенному і підшкірному введенні філграстиму спостерігається позитивна лінійна залежність між дозою та концентрацією в сироватці крові. Після підшкірного введення терапевтичних доз філграстиму його концентрація в сироватці крові перевищує 10 нг/мл протягом 8-16 годин. Об’єм розподілу становить близько 150 мл/кг.
Пацієнти з порушенням ниркової функції
Максимальна концентрація і площа під кривою «концентрація-час» збільшувалися, об’єм розподілу і кліренс зменшувалися у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності порівняно із здоровими добровольцями і пацієнтами з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості.
Клінічні характеристики.
Показання.
– Нівестим показаний для зменшення тривалості нейтропенії і частоти виникнення фебрильної нейтропенії у пацієнтів, які отримують інтенсивну мієлосупресивну хіміотерапію цитотоксичними препаратами з приводу злоякісних новоутворень (за винятком хронічного мієлолейкозу та мієлодиспластичного синдрому), та для зменшення тривалості нейтропенії у хворих, які отримують високодозову хіміотерапію цитотоксичними препаратами з наступною трансплантацією кісткового мозку і які вважаються найбільш схильними до тривалої тяжкої нейтропенії.
– Нівестим показаний для мобілізації периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК).
– Довготривале застосування Нівестиму показане дітям і дорослим з тяжкою вродженою, циклічною або ідіопатичною нейтропенією з гострими або рецедивуючими інфекціями в анамнезі та нейтропенією з абсолютною кількістю нейтрофілів ≤ 0,5×109/л з метою збільшення числа нейтрофілів і зменшення частоти та тривалості подій, які пов’язані з інфекцією.
– Нівестим показаний для лікування стійкої нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів ≤ 1,0×109/л) у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-інфекцією з метою зниження ризику бактеріальних інфекцій, коли інші методи лікування нейтропенії недоцільні.
Протипоказання.
– Підвищена чутливість до філграстиму, колонієстимулюючих факторів, Escherichia coli або до будь-якої допоміжної речовини.
– Тяжка спадкова нейтропенія (синдром Костмана) з цитогенетичними порушеннями та аутоімунна нейтропенія.
– Термінальна стадія хронічної ниркової недостатності (ХНН).
– Хронічний мієлолейкоз та мієлодиспластичний синдром.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Безпека та ефективність введення препарату Нівестим у той же день, що і мієлосупресивних цитотоксичних хіміопрепаратів, не встановлені. Через чутливість мієлоїдних клітин, що швидко діляться, до мієлосупресивної цитотоксичної хіміотерапії призначати Нівестим в інтервалі 24 години до або після введення цих препаратів не рекомендується.
При одночасному застосуванні філграстиму і 5-фторурацилу тяжкість нейтропенії може посилитись. Взаємодія з іншими гемопоетичними факторами росту і цитокінами невідома.
Оскільки літій стимулює вивільнення нейтрофілів, можливе посилення дії філграстиму при комбінованому введенні, але таких досліджень не проводили.
З огляду на фармацевтичну несумісність, не можна змішувати препарат з 0,9 % розчином натрію хлориду.
Особливості застосування.
Не слід перевищувати встановлену дозу Нівестиму при хіміотерапії цитотоксичними препаратами.
Нівестим не слід призначати пацієнтам з тяжкою вродженою нейтропенією, у яких розвивається лейкемія або є докази розвитку лейкозу.
У пацієнтів, які отримували філграстим, були виявлені реакції гіперчутливості, включаючи анафілактоїдні реакції, що спостерігаються на початку застосування або при подальшому прийомі. Необхідно остаточно припинити застосування Нівестиму пацієнтам у разі клінічно значущої гіперчутливості. Препарат Нівестим не можна застосовувати пацієнтам з гіперчутливістю до філграстиму або пегфілграстиму в анамнезі.
У всіх терапевтичних білків існує потенціал імуногенності. Покоління антитіл проти філграстиму, як правило, невеликі. Зв’язування антитіл відбуваються очікувано, як для всіх біопрепаратів; однак на сьогоднішній день вони не були пов’язані з нейтралізуючою активністю.
Нейтропенія у хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань
Оскільки відомо, що Г-КСФ сприяють росту мієлоїдних клітин in vitro, аналогічні ефекти можуть спостерігатися in vivo.
Безпека і ефективність застосування препарату хворим з мієлодиспластичним синдромом і хронічним мієлолейкозом не встановлені, тому при цих захворюваннях застосування препарату не показано. Особливої уваги потребує проведення диференційного діагнозу між бластною трансформацією хронічного мієлолейкозу і гострим мієлолейкозом.
Оскільки дані щодо безпеки та ефективності застосування філграстиму хворим із вторинним гострим мієлоцитарним лейкозом (ГМЛ) обмежені, препарат слід призначати з обережністю.
Не встановлені безпека та ефективність застосування філграстиму при de novo гострому мієлолейкозі хворим віком до 55 років у разі прогностично сприятливих цитогенетичних факторів (t(8;21), t(15;17) та inv(16)).
Інші особливі запобіжні заходи
Хворим із супутнім остеопорозом, які одержують безперервне лікування філграстимом протягом більше 6 місяців, показаний контроль мінеральної щільності кісткової тканини.
Небажані явища з боку легень, зокрема інтерстиціальне захворювання легень, спостерігалися після призначення Г-КСФ. Хворі, у яких нещодавно виявляли інфільтрати в легенях, або ті, хто нещодавно переніс пневмонію, можуть мати більший ризик. Поява таких симптомів, як кашель, підвищення температури тіла і задишка у поєднанні з виявленням інфільтратів у легенях при рентгенологічному дослідженні та ознаками прогресуючої дихальної недостатності може бути ознакою гострого респіраторного дистрес-синдрому дорослих (ГРДС). У разі виявлення ГРДС застосування філграстиму припиняють і призначають відповідне лікування.
Повідомлялося про випадки синдрому капілярної втрати після призначення Г-КСФ, які характеризувалися артеріальною гіпотензією, гіпоальбумінемією, набряками та гемоконцентрацією. Пацієнти, у яких з’явилися ознаки синдрому капілярної втрати, потребують ретельного спостереження, надання симптоматичної терапії, включаючи реанімаційні заходи.
Особливі заходи безпеки у хворих на злоякісні новоутворення
Нечасто реєструвалися випадки спленомегалії та розриву селезінки після введення філграстиму. Деякі випадки розриву селезінки мали летальні наслідки. Осіб зі скаргами на біль у верхній лівій частині живота та/або в лівому плечі слід обстежити на розрив селезінки.
Лейкоцитоз
Кількість лейкоцитів у крові досягає або перевищує 100×109/л менше ніж у 5 % хворих, які отримують добову дозу препарату понад 0,3 млн ОД/кг (3 мкг/кг) маси тіла. Немає відомостей щодо будь-яких побічних реакцій, безпосередньо обумовлених розвитком лейкоцитозу такого ступеня тяжкості. Однак, враховуючи можливий ризик, пов’язаний з тяжким лейкоцитозом, під час лікування препаратом необхідно регулярно контролювати кількість лейкоцитів. Якщо кількість лейкоцитів перевищує 50×109/л після досягнення очікуваного рівня, слід негайно відмінити препарат. У разі застосування препарату для мобілізації ПСКК його необхідно відмінити або зробити корекцію дози при збільшенні кількості лейкоцитів до > 70×109/л.
Ризик, пов’язаний з підвищенням дози хіміотерапії.
Слід дотримуватись особливої обережності при лікуванні хворих зі злоякісними новоутвореннями, які отримують високі дози цитостатиків, оскільки в цих випадках результативність лікування не встановлена. Відомо, що підвищені дози хіміопрепаратів виявляли більш виражену токсичність, призводячи до розвитку серцево-судинних, легеневих, неврологічних і дерматологічних побічних реакцій.
Монотерапія препаратом не запобігає розвитку тромбоцитопенії і анемії, обумовлених мієлосупресивною хіміотерапією. При застосуванні більш високих доз хіміопрепаратів (наприклад повних доз відповідно до призначених схем) ризик тяжкої тромбоцитопенії і анемії підвищується.
Рекомендується регулярно контролювати такі показники клінічного аналізу крові, як гематокрит і кількість тромбоцитів. Слід дотримуватись особливої обережності при застосуванні однокомпонентних або комбінованих хіміотерапевтичних препаратів, які можуть викликати тяжку тромбоцитопенію.
При застосуванні препарату Нівестим для мобілізації ПСКК було виявлено зменшення ступеня тяжкості і тривалості тромбоцитопенії, обумовленої мієлосупресивною або мієлоаблативною хіміотерапією.
Інші заходи безпеки.
Ефективність препарату для хворих зі значно зниженою кількістю мієлоїдних клітин-попередників не вивчалася. Нівестим підвищує кількість нейтрофілів шляхом впливу, перш за все, на клітини-попередники нейтрофілів. Тому у хворих зі зниженою кількістю клітин-попередників (наприклад, у результаті інтенсивної променевої терапії або хіміотерапії, або внаслідок інфільтрації кісткового мозку пухлинними клітинами) кількість утворюваних нейтрофілів може бути знижена.
Іноді у хворих, які одержують високодозову хіміотерапію з подальшою трансплантацією аутологічного кісткового мозку, відзначали судинні порушення, наприклад венооклюзійну хворобу і порушення водного обміну.
Існують дані щодо розвитку реакції «трансплантат проти хазяїна» і летальних випадків у хворих, які отримують Г-КСФ після алогенної трансплантації кісткового мозку.
Посилення гемопоезу в кістковому мозку у відповідь на терапію факторами росту асоціюється з появою минущих патологічних змін, що виявляються при остеосцинтиграфії. Це слід враховувати при тлумаченні діагностичних зображень кісток.
Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові
Проспективних рандомізованих досліджень з порівнянням двох рекомендованих методів мобілізації (лише філграстим або філграстим у комбінації з мієлосупресивною хіміотерапією) за участю одної популяції хворих не проводили. Індивідуальні особливості хворих у різних дослідженнях і ступінь розходження результатів лабораторного визначення кількості CD34+-клітин ускладнюють порівняння даних різних досліджень. Тому складно рекомендувати оптимальний метод. Вибір методу мобілізації слід проводити залежно від мети лікування конкретного хворого.
Попереднє лікування цитотоксичними засобами
У хворих, яким раніше проводили інтенсивну мієлосупресивну терапію, на тлі застосування філграстиму для мобілізації ПСКК може не збільшуватись кількість ПСКК до рекомендованого мінімального рівня (≥ 2×106 CD34+-клітин/кг) або не підвищуватись швидкість відновлення тромбоцитів.
Деякі цитостатики особливо токсично впливають на клітини-попередники гемопоезу і можуть негативно впливати на їхню мобілізацію. Застосування таких препаратів як мелфалан, кармустин та карбоплатин, протягом тривалого періоду до початку запланованої мобілізації стовбурових клітин може зменшити ступінь її вираженості. Навпаки, застосування мелфалану, кармустину або карбоплатину разом з філграстимом сприяє мобілізації стовбурових клітин крові. Якщо планується трансплантація периферичних стовбурових клітин крові, рекомендується запланувати їх мобілізацію на ранній стадії курсу лікування. У пацієнтів, які отримують таке лікування, особливу увагу слід звернути на кількість клітин-попередників, мобілізованих до застосування високодозової хіміотерапії. Якщо результати мобілізації відповідно до вищенаведених критеріїв недостатні, слід розглянути альтернативні види лікування, що не потребують заміщення клітин-попередників.
Оцінка кількості мобілізованих периферичних стовбурових клітин крові
При проведенні оцінки кількості ПСКК, мобілізованих у хворих, які отримали терапію із застосуванням філграстиму, особливу увагу слід приділяти методу кількісного визначення. Результати проточного цитометричного аналізу кількості CD34+-клітин значно відрізняються залежно від застосованої методології визначення, отже, слід з обережністю ставитись до результатів визначення їх кількості, отриманих в інших лабораторіях.
Результати статистичного аналізу взаємозв’язку кількості введених CD34+-клітин та швидкості нормалізації кількості тромбоцитів після проведення хіміотерапії із застосуванням високих доз хіміопрепаратів свідчать про складну, але постійну залежність. Рекомендації стосовно необхідності забезпечення мінімального вмісту на рівні ≥ 2×106 CD34+-клітин/кг ґрунтуються на опублікованих даних про досвід адекватного відновлення гематологічних показників. При рівні, що перевищує мінімальний рекомендований, спостерігається швидша нормалізація, при рівні, меншому за рекомендований, – повільніша.
Особливі заходи безпеки для здорових донорів, які проходять мобілізацію ПСКК
Мобілізація ПСКК у здорових донорів впливає на стан їхнього здоров’я і застосовується винятково для отримання алогенних стовбурових клітин для трансплантації.
Донори, яким проводять мобілізацію ПСКК для трансплантації, повинні відповідати стандартним вимогам за клінічними показниками та результатами лабораторних аналізів, що висуваються до донорів стовбурових клітин. Особливу увагу слід звертати на показники аналізів крові та наявність інфекційних захворювань. Безпека та ефективність введення філграстиму здоровим донорам віком до 16 та від 60 років не оцінювалися.
Нейпоген, тому кількість тромбоцитів у пацієнті необхідно ретельно контролювати.
Транзиторна тромбоцитопенія (тромбоцити < 100×10 9/л) після введення філграстиму та лейкаферезу була зафіксована у 35 % досліджуваних. Серед них було 2 випадки з рівнем тромбоцитів < 50×10 9/л, що було пояснено наслідком процедури лейкаферезу.
При необхідності проведення більш ніж однієї процедури лейкаферезу особливу увагу слід приділяти донорам, вміст тромбоцитів у яких до початку лейкаферезу становить < 100×109/л; як правило, проведення лейкаферезу не рекомендовано при вмісті тромбоцитів < 75×109/л.
Лейкаферез не проводиться донорам, які потребують антикоагулянтної терапії чи у яких є порушення гемостазу.
Подальше введення філграстиму слід відмінити або зменшити його дозу у разі зростання лейкоцитів до рівня, що перевищує 70×109/л.
Моніторинг стану донорів, які отримують Г-КСФ для мобілізації ПСКК, слід продовжувати до нормалізації гематологічних показників.
У здорових донорів після введення Г-КСФ спостерігались тимчасові цитогенні зміни. Значення цих змін не з’ясоване.
Визначення довготривалої безпеки препарату при введенні донорам триває. Ризик сприяння утворенню злоякісних клонів мієлоїдних клітин не виключений. Центрам аферезу рекомендовано проводити систематичні обстеження донорів стовбурових клітин у період щонайменше 10 років для забезпечення моніторингу показників довготривалої безпеки.
Частими є випадки безсимптомної спленомегалії. Випадки розриву селезінки у здорових донорів та пацієнтів внаслідок введення Г-КСФ спостерігались дуже рідко. Зафіксовано кілька випадків летального розриву селезінки. Отже, необхідний ретельний моніторинг розміру селезінки (клінічне та ультразвукове обстеження). Слід виключити діагноз розриву селезінки у донорів та/або пацієнтів, які скаржаться на біль у лівій верхній частині живота або у лівому плечі.
Були повідомлення про поширені випадки диспное та непоширені випадки побічних явищ з боку легенів (кровохаркання, легеневі кровотечі, інфільтрація легенів, задишка та киснева недостатність). У разі підозри або підтвердження побічного явища з боку легенів подальше застосування філграстиму слід припинити та надати пацієнту відповідну медичну допомогу.
Трансплантація алогенних ПСКК, мобілізованих введенням філграстиму
Дані свідчать про те, що імунологічній взаємодії алогенних ПСКК і реципієнта властивий більший ступінь ризику розвитку гострої реакції «трансплантат проти хазяїна» порівняно з трансплантацією кісткового мозку.
Особливі заходи безпеки для пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією (ТХН)
Дослідження складу крові
У пацієнтів, які приймали філграстим, часто повідомлялося про випадки тромбоцитопенії. Необхідний ретельний моніторинг кількості тромбоцитів, особливо протягом перших тижнів терапії із застосуванням філграстиму. У разі розвитку тромбоцитопенії у пацієнтів, тобто стійкого зниження вмісту тромбоцитів до рівня < 100 000/мм3, подальшу терапію із застосуванням філграстиму слід тимчасово відмінити або знизити його дозу.
Можливі й інші зміни формули крові, в тому числі анемія та тимчасове підвищення вмісту мієлоїдних клітин-попередників; необхідний ретельний моніторинг формули крові.
Трансформація в лейкоз або передлейкоз
Особлива обережність необхідна при діагностиці тяжкої хронічної нейтропенії, щоб диференціювати її від інших гематологічних захворювань, таких як апластична анемія, мієлодисплазія та мієлолейкоз. До початку лікування слід провести розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули й кількості тромбоцитів, а також визначити морфологічну картину кісткового мозку і каріотип.
Виникнення мієлодиспластичного синдрому (МДС) або лейкемії у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією, які брали участь у клінічних дослідженнях результатів застосування філграстиму, спостерігається рідко (приблизно в 3 % випадків). Вказані порушення спостерігалися лише у пацієнтів з уродженою нейтропенією. МДС та лейкемія є частими ускладненнями захворювання, їх зв’язок із терапією із застосуванням філграстиму є непевним. Приблизно у 12 % пацієнтів (без цитогенетичних порушень до початку терапії) за результатами подальших аналізів спостерігались відхилення, в тому числі моносемія 7. Невідомо, чи підвищує довготривала терапія із застосуванням філграстиму у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією ризик цитогенетичних порушень, МДС або трансформації захворювання на лейкемію. Морфологічне та цитогенетичне обстеження кісткового мозку пацієнтів слід проводити регулярно, приблизно кожні 12 місяців.
Інші запобіжні заходи
Слід виключити інші причини виникнення нейтропенії, наприклад вірусні інфекції.
Збільшення селезінки є безпосереднім наслідком введення філграстиму. У пацієнтів, які брали участь у дослідженні, спостерігалася спленомегалія, визначена за результатами пальпації. Збільшення об’єму без подальшого зростання, визначене за результатами радіографічного обстеження, відбувається на початку терапії із застосуванням філграстиму. Зниження дози гальмує або зупиняє прогресування збільшення селезінки, 3 % пацієнтів була потрібна спленектомія. Обстеження для визначення розмірів селезінки слід проводити регулярно. Пальпація живота є достатнім методом для визначення аномального збільшення об’єму селезінки.
Гематурія/протеїнурія спостерігалась у невеликої кількості пацієнтів. Для своєчасного визначення цих явищ необхідне регулярне проведення аналізу сечі.
Показники безпеки та ефективності при застосуванні новонародженим та пацієнтам з аутоімунною нейтропенією не визначено.
ВІЛ-інфекція
Формула крові
Необхідно регулярно визначати абсолютну кількість нейтрофілів (АКН), особливо протягом перших тижнів терапії із застосуванням філграстиму. У деяких пацієнтів спостерігається дуже швидка реакція зі значним підвищенням кількості нейтрофілів у відповідь на першу дозу філграстиму. Рекомендується щоденне визначення АКН протягом перших 2-3 днів введення філграстиму. В подальшому протягом перших 2 тижнів визначення АКН рекомендовано проводити щонайменше 2 рази на тиждень, надалі – 1 раз на тиждень та через кожні 2 тижні під час проведення підтримуючої терапії. В період чергового введення філграстиму індивідуально визначеною дозою та дозою 30 МО/добу (300 мкг/добу) можливі більші коливання АКН пацієнта. Для визначення мінімальних значень АКН рекомендується отримувати зразки крові пацієнта для аналізу вмісту АКН безпосередньо перед плановим введенням філграстиму.
Ризик, обумовлений застосуванням підвищених доз лікарських засобів мієлосупресивної дії
Введення філграстиму окремо не виключає можливості виникнення тромбоцитопенії та анемії, обумовлених мієлосупресивною хіміотерапією. Внаслідок отримання хіміопрепаратів у більших дозах або застосування більшої кількості таких препаратів у комбінації з філграстимом ризик розвитку тромбоцитопенії та анемії у пацієнта може зростати. Рекомендується регулярно контролювати показники формули крові.
Інфекційні та злоякісні захворювання, що спричиняють мієлосупресію
Розвиток нейтропенії може бути наслідком інфільтрації в кістковий мозок збудників опортуністичних інфекцій, таких як представники бактерій Mycobacterium avium, або ураження його злоякісними новоутвореннями, наприклад лімфомою. У разі наявності у пацієнта інфекційних захворювань або злоякісних новоутворень, що уражають кістковий мозок, для усунення нейтропенії, крім введення філграстиму, необхідно провести відповідну терапію для лікування захворювання. Вплив філграстиму на усунення нейтропенії, спричиненої інфекційними захворюваннями або злоякісними новоутвореннями, що уражають кістковий мозок, не визначався.
Інші застережні заходи.
Необхідно виключити такі причини транзиторної нейтропенії, як вірусні інфекції. Збільшення селезінки є вірогідним ефектом, пов’язаним із застосуванням філграстиму. Під час досліджень у 31 % хворих при пальпації виявляли спленомегалію. При рентгенографії збільшення розмірів селезінки виявляється відразу після початку лікування філграстимом і має тенденцію до стабілізації. Було відмічено, що зменшення дози препарату Нівестим уповільнює або зупиняє збільшення розміру селезінки; у 3 % хворих може виникнути необхідність спленектомії. Необхідно регулярно контролювати розміри селезінки при клінічному огляді.
У невеликої кількості хворих спостерігались гематурія/протеїнурія. Для виключення цих проявів слід регулярно проводити контроль загального аналізу сечі.
Безпека і ефективність застосування препарату новонародженим і хворим з аутоімунною нейтропенією не встановлені.
Зниження ризику бактеріальних інфекцій та лікування стійкої нейтропенії у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції
Кількість клітин крові
Необхідно ретельно контролювати абсолютну кількість нейтрофілів, особливо протягом перших тижнів терапії препаратом Нівестим. У деяких хворих може відзначатися дуже швидке і значне збільшення АКН при початковій дозі філграстиму. Протягом перших 2-3 діб застосування препарату рекомендується щодня визначати АКН. У подальшому АКН слід перевіряти мінімум 2 рази на тиждень протягом перших 2 тижнів і потім кожного тижня або через 1 тиждень протягом усього курсу підтримуючої терапії. У разі перерви в застосуванні препарату Нівестим в дозі 30 млн ОД/обу (300 мкг/добу) у хворих під час лікування може спостерігатися значне коливання АКН. З метою визначення мінімального рівня АКН (надира) рекомендується проводити контроль загального аналізу крові перед кожним введенням Нівестиму.
Ризик, обумовлений застосуванням високих доз мієлосупресивних лікарських засобів.
Монотерапію препаратом Нівестим не застосовують для запобігання розвитку тромбоцитопенії і анемії на тлі прийому мієлосупресивних препаратів. При застосуванні більш високих доз або одночасно декількох мієлосупресивних лікарських засобів у поєднанні з терапією філграстимом ризик розвитку тромбоцитопенії і анемії підвищується. Рекомендується регулярний контроль загального аналізу крові.
Розвиток мієлосупресії внаслідок інфекцій або пухлинних новоутворень
Нейтропенія може бути обумовлена ураженням кісткового мозку при опортуністичних інфекціях, спричинених збудниками Mycobacterium avium complex або злоякісними новоутвореннями, наприклад лімфомою. При виявленні інфільтративного ураження кісткового мозку запального походження або злоякісного новоутворення одночасно із застосуванням препарату Нівестим для лікування нейтропенії необхідно призначити відповідну терапію діагностованих захворювань. Ефективність застосування філграстиму при лікуванні нейтропенії, обумовленої ураженням кісткового мозку інфекційного генезу або пухлинними новоутвореннями, не встановлена.
Інші застережні заходи
Є дані щодо рідкісних випадків небажаного впливу на органи дихання, зокрема щодо розвитку інтерстиціальної пневмонії на тлі застосування Г-КСФ. Поява таких симптомів, як кашель, підвищення температури тіла і задишка, у поєднанні з виявленим інфільтративним ураженням легенів при рентгенологічному дослідженні і ознаками прогресуючої дихальної недостатності дають змогу припустити наявність респіраторного дистрес-синдрому дорослих (РДСД). У разі виявлення РДСД застосування препарату Нівестим припиняють і призначають відповідне лікування.
Хворим із супутньою кістковою патологією і остеопорозом при тривалому (більше 6 місяців) застосуванні філграстиму рекомендується регулярно контролювати щільність кісткової тканини.
У хворих із серпоподібноклітинною анемією відмічаються випадки розвитку гострого гемолітичного кризу (збільшення кількості змінених клітин), іноді з летальним наслідком. Таким хворим необхідно з обережністю призначати філграстим і у ході терапії ретельно контролювати відповідні клінічні і лабораторні показники, звертаючи особливу увагу на можливе збільшення селезінки та розвиток тромбозу кровоносних судин.
При рентгенографії кісткової тканини в динаміці виявлено підвищення гемопоетичної активності кісткового мозку у відповідь на терапію фактором росту. Ці дані слід враховувати при аналізі результатів рентгенографії кісток.
Препарат містить сорбіт (1 мл розчину містить 50 мг сорбітолу) тому пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю фруктози не слід застосовувати філграстим.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Безпека застосування філграстиму вагітним не встановлена.
Препарат Нівестим не рекомендовано застосовувати у період вагітності.
Невідомо чи проникає філграстим/метаболіти у грудне молоко. Ризик для новонародженого/плода не може бути виключено. Рішення про припинення годування груддю або про утримання/припинення прийому Нівестиму приймає лікар, беручи до уваги співвідношення ризику для дитини та користі для матері, що проходить терапію.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Не повідомлялося про випадки небажаного впливу філграстиму на швидкість психомоторних реакцій; не встановлено впливу препарату на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Терапію філграстимом проводять у лікувальних закладах, де є необхідне діагностичне устаткування. Лікарі повинні мати досвід застосування лікарських засобів, що містять гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор, та лікування хворих з гематологічними захворюваннями.
Процедури мобілізації та аферезу клітин необхідно проводити у співробітництві з онкологічним або гематологічним центром, де є спеціалісти з достатнім досвідом роботи в цій галузі і можливості адекватного моніторингу клітин-попередників гемопоезу.
Нейтропенія у хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань.
Рекомендована добова доза препарату становить 0,5 млн ОД/кг (5 мкг/кг) маси тіла 1 раз на добу. Першу дозу препарату слід вводити не раніше ніж через 24 години після курсу цитотоксичної хіміотерапії. Препарат застосовують, поки загальна кількість нейтрофілів у клінічному аналізі крові не перевищить очікуваний рівень і не досягне нормальних значень. Після хіміотерапії з приводу солідних пухлин, лімфом і лімфолейкозу тривалість лікування до досягнення вказаних значень становить до 14 днів. Після індукційної і консолідаційної терапії гострого мієлоїдного лейкозу тривалість лікування може бути значно збільшена (до 38 днів) залежно від виду, дози та схеми застосованої цитотоксичної хіміотерапії.
У пацієнтів, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, минуще збільшення числа нейтрофілів зазвичай спостерігається через 1-2 доби після початку лікування філграстимом. Але для досягнення стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати терапію доти, доки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум і не досягне нормальних значень. Не рекомендується передчасно відміняти лікування препаратом (доки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум).
Спосіб введення
Препарат Нівестим застосовують у вигляді підшкірних ін’єкцій або внутрішньовенних інфузій протягом 30 хвилин 1 раз на добу. В більшості випадків переважає підшкірний шлях введення. При внутрішньовенному введенні одноразової дози тривалість ефекту препарату може скорочуватись. Клінічна значущість цих даних щодо застосування багаторазових доз препарату не встановлена. Вибір способу введення залежить від особливостей конкретної клінічної ситуації і визначається для кожного хворого окремо.
Хворі, які отримують мієлоаблативну терапію з подальшою трансплантацією кісткового мозку.
Рекомендована початкова доза складає 1 млн МО (10 мкг)/ кг маси тіла на добу шляхом 30-хвилинної або безперервної 24-годинної внутрішньовенної інфузії або безперервної 24-годинної підшкірної інфузії.
Для внутрішньовенної та підшкірної інфузії препарату Нівестим розводять у 20 мл 5 % розчину глюкози.
Першу дозу Нівестиму слід вводити не раніше ніж через 24 години після проведення цитотоксичної хіміотерапії і не пізніше ніж через 24 години після трансплантації кісткового мозку.
Після максимального зниження кількості нейтрофілів добова доза коригується залежно від зміни кількості нейтрофілів таким чином.
| Абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) |
Доза Нівестиму |
| > 1,0×109/л протягом 3 днів поспіль |
Зменшують до 0,5 млн МО (5 мкг)/кг/добу |
| Потім, якщо АКН залишається > 1,0×109/л протягом наступних 3 днів поспіль |
Філграстим відміняють |
Якщо під час лікування абсолютна кількість нейтрофілів знижується до рівня
< 1,0×109/л, дозу препарату збільшують знову відповідно до вищенаведеної схеми. |
Мобілізація ПСКК у пацієнтів, які одержують мієлосупресивну або мієлоаблативну терапію з подальшою аутологічною трансфузією ПСКК
Для мобілізації ПСКК при застосуванні філграстиму як монотерапії рекомендована доза становить 1 млн ОД/кг (10 мкг/кг) маси тіла на добу протягом 5-7 діб поспіль у вигляді тривалої підшкірної інфузії протягом 24 годин. Проводять 1-2 сеанси лейкаферезу на 5-ту та 6-ту добу. В деяких випадках додатково проводять 1 сеанс лейкаферезу. Не слід міняти дозу препарату до завершального лейкаферезу.
Для мобілізації ПСКК після мієлосупресивної хіміотерапії рекомендована доза препарату становить 0,5 млн ОД/кг (5 мкг/кг) маси тіла на добу щодня, починаючи з першого дня після завершення курсу хіміотерапії, доки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум і не досягне норми. Лейкаферез слід проводити протягом періоду зростання АКН з < 0,5×109/л до > 5×109/л. Хворим, які не отримували інтенсивної хіміотерапії, проводять 1 сеанс лейкаферезу. В окремих випадках рекомендуються додаткові сеанси лейкаферезу.
Мобілізація ПСКК у здорових донорів перед алогенною трансплантацією ПСКК.
Для мобілізації ПСКК перед алогенною трансплантацією ПСКК для здорових донорів рекомендована доза препарату становить 1 млн ОД/кг (10 мкг/кг) маси тіла на добу протягом 4-5 діб поспіль. Лейкаферез проводять з 5 доби і за необхідності продовжують до 6 доби з метою отримання 4×106 CD34+ клітин/кг маси тіла реципієнта.
Спосіб введення
Перед інфузією препарат розчиняють у 20 мл 5 % розчину глюкози.
Довготривала терапія для збільшення кількості нейтрофілів і зменшення частоти і тривалості інфекційних ускладнень у дітей та дорослих з тяжкою спадковою, періодичною або ідіопатичною нейтропенією
Спадкова нейтропенія
Рекомендована початкова доза – 1,2 млн ОД/кг (12 мкг/кг) маси тіла на добу шляхом одноразової підшкірної ін’єкції або дрібними дозами.
Ідіопатична і періодична нейтропенія
Рекомендована початкова доза – 0,5 млн ОД/кг (5 мкг/кг) маси тіла на добу одноразово або дрібними дозами.
Підбір дози
Препарат вводять щоденно до досягнення і стабільного перевищення показника кількості нейтрофілів 1,5×109/л. Після досягнення терапевтичного ефекту визначають мінімальну ефективну дозу для підтримання цього рівня. Для підтримання необхідної кількості нейтрофілів потрібне тривале щоденне введення препарату. Через 1-2 тижні лікування початкову дозу можна подвоїти або наполовину зменшити залежно від ефективності терапії. Надалі кожні 1-2 тижні проводять індивідуальну корекцію дози для стабілізації середньої кількості нейтрофілів у діапазоні від 1,5×109/л до 10×109/л. Хворим з тяжкими інфекціями можна застосувати схему з більш швидким збільшенням дози. Безпека застосування філграстиму при тривалому лікуванні хворих з ТХН дозами, вищими ніж 2,4 млн МО (24 мкг)/кг на добу, не встановлена.
Зниження ризику бактеріальних інфекцій та лікування стійкої нейтропенії у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції
Відновлення кількості нейтрофілів
Рекомендована початкова доза препарату – 0,1 млн ОД/кг (1 мкг/кг) маси тіла на добу зі збільшенням дози до 0,4 млн ОД (4 мкг/кг) маси тіла на добу шляхом одноразової підшкірної ін’єкції до нормалізації кількості нейтрофілів (АКН > 2×109/л). Нормалізація кількості нейтрофілів зазвичай настає через 2 доби. У рідкісних випадках (< 1 % пацієнтів) для відновлення кількості нейтрофілів дозу препарату можна збільшити до 1 млн ОД/кг (10 мкг/кг маси тіла на добу).
Підтримання нормальної кількості нейтрофілів
Після досягнення терапевтичного ефекту підтримуюча доза становить 300 мкг/добу 2-3 рази на тиждень за альтернативною схемою (через добу). Надалі може бути необхідна індивідуальна корекція дози і тривале застосування препарату для підтримання середньої кількості нейтрофілів > 2×109/л.
Особливі категорії хворих
Корекція дози не потрібна пацієнтам з тяжкою печінковою або нирковою недостатністю, тому що їх фармакокінетичні та фармакодинамічні показники виявились подібними таким у здорових добровольців.
Особливих рекомендацій щодо застосування препарату Нівестим пацієнтам літнього віку немає.
Рекомендації перед застосуванням
Перед застосуванням препарату проводять візуальний контроль вмісту попередньо заповненого шприца. Розчин повинен бути прозорим, без частинок. Короткочасний вплив низьких температур не впливає негативно на стабільність препарату. Препарат не містить консервантів. Щоб уникнути мікробної контамінації, слід враховувати, що препарат Нівестим у попередньо заповненому шприці призначений тільки для одноразового застосування.
Препарат можна вводити в розведеному вигляді в 5 % розчині глюкози. Розведення до концентрації менше 0,2 млн ОД/мл (2 мкг/мл) не рекомендується. При концентрації 1,5 млн ОД/мл (15 мкг/мл) необхідно додатково ввести людський альбумін до досягнення концентрації 2 мг/мл. Наприклад, для досягнення об’єму розчину 20 мл і загальної дози препарату 30 млн ОД (300 мкг/мл) необхідне додаткове введення 0,2 мл розчину альбуміну (20 % розчин).
При розведенні в розчині глюкози препарат поглинається склом та іншими матеріалами, що використовуються для інфузійного введення. Заборонено застосовувати розчин натрію хлориду для розведення препарату.
Розведений розчин препарату може зберігатися при температурі від 2 до 8 °С не більше 24 годин.
Після використання шприц із залишком розчину утилізують.
Переважні ділянки тіла для підшкірного введення препарату показані на рисунку:
Слід вводити препарат щоденно в один і той же час. Для уникнення болю краще за все щоденно міняти місце введення.
Діти.
Дані досліджень свідчать про те, що безпека та ефективність лікування філграстимом ідентичні як для дорослих, так і для дітей, які отримують цитотоксичну хіміотерапію.
Рекомендована доза для дітей та дорослих, що отримують мієлосупресивну цитотоксичну хіміотерапію, однакова.
Безпека та ефективність застосування філграстиму новонародженим не встановлені.
Передозування.
Симптоми передозування філграстиму невідомі.
Через 1-2 дні після припинення лікування препаратом кількість циркулюючих нейтрофільних гранулоцитів зазвичай знижується на 50 %, а через 1-7 днів повертається до нормальних показників.
Побічні реакції.
Нижче наведені побічні реакції, про які повідомлялося у клінічних дослідженнях та в спонтанних повідомленнях. У межах кожної частотної групи небажані ефекти зазначені в порядку зменшення ступеня тяжкості. Дані представлені окремо для хворих зі злоякісними пухлинами, для здорових донорів, яким проводили процедуру мобілізації ПСКК, для пацієнтів із ТХН та пацієнтів з ВІЛ інфекцією, що відображає різний профіль побічних реакцій у цих популяціях.
Найчастішими побічними явищами на тлі терапії із застосуванням філграстиму є біль у кістках та м’язах. Біль у кістках та м’язах, як правило, усувається при прийомі стандартних знеболювальних засобів.
Алергічні реакції у пацієнтів спостерігалися при першому або наступних введеннях філграстиму, частіше при внутрішньовенному введенні препарату. У деяких випадках симптоми з’являлися знову при проведенні провокаційної проби, що свідчить про причинно-наслідковий зв’язок. У разі серйозних алергічних реакцій у подальшому філграстим пацієнту застосовувати не слід.
Повідомлялося також про випадки реакції «трансплантат проти хазяїна» .
При мобілізації ПСКК у здорових добровольців найчастішим небажаним ефектом був біль у м’язах та кістках. Також відзначався лейкоцитоз, а після застосування філграстиму з подальшим лейкаферезом – тромбоцитопенія. Є повідомлення про спленомегалію та розриви селезінки. Зафіксовано кілька випадків летального розриву селезінки.
У пацієнтів з ТХН найчастішими небажаними явищами, пов’язаними із застосуванням філграстиму, були біль у кістках, кістково-м’язовий біль та спленомегалія. Мієлодиспластичний синдром (МДС) або лейкоз розвивалися у пацієнтів зі спадковими нейтропеніями, які отримували лікування філграстимом.
Синдром капілярної втрати, який становить загрозу життю при відсутності негайного лікування, фіксувався нечасто у пацієнтів зі злоякісними пухлинами та здорових донорів, які проходили процедуру мобілізації ПСКК після застосування гранулоцитарних колоніє-стимулюючих факторів.
У клінічних дослідженнях хворих з ВІЛ-інфекцією – кістково-м’язовий біль, біль у кістках та міалгія були розцінені як такі, що пов’язані із застосуванням філграстиму.
Побічні реакції, що спостерігались у пацієнтів з онкологічними захворюваннями
З боку системи крові: розрив селезінки, спленомегалія, криза при серпоподібноклітинній анемії.
З боку імунної системи: гіперчутливість до лікарського засобу; алергічні реакції, в тому числі анафілактичні реакції, висипання на шкірі, кропив’янка, ангіоневротичний набряк; були повідомлення про реакції «трансплантат проти хазяїна» та про летальні випадки серед пацієнтів, які отримували Г-КСФ після трансплантації алогенного кісткового мозку.
З боку обміну речовин: підвищення рівня сечової кислоти в крові, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, зниження апетиту, псевдоподагра.
З боку нервової системи: головний біль.
З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпотензія; захворювання, спричинені оклюзією вен (спостерігалися у клінічній практиці (після реєстрації препарату) у пацієнтів, яким проводили пересадку кісткового мозку або мобілізацію ПСКК), та порушення балансу рідини в організмі, синдром капілярної втрати.
З боку шкіри: синдром Світа, шкірний васкуліт, висипання, алопеція.
З боку дихальної системи: біль у ротовій порожнині та глотці, кашель, задишка, кровохаркання, диспное, гострий респіраторний дистрессиндром, дихальна недостатність, набряк легенів, інтерстиціальне захворювання легенів, легеневий інфільтрат, легеневі кровотечі.
З боку травного тракту: діарея, блювання, запор, нудота.
З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази та лужної фосфатази в крові.
З боку кістково-м’язової системи: біль у м’язах та кістках (включає біль у кістках, біль у спині, артралгії, міалгії, біль у кінцівках, кістково-м’язовий біль, кістково-м’язовий біль у ділянці грудної клітки, біль у ділянці шиї); загострення ревматоїдного артриту.
З боку сечовидільної системи: переважно дизурія, патологічні зміни в аналізі сечі, аномальна сеча.
Загальні розлади та реакції в місці введення: астенія, підвищена втомлюваність, слабкість, запалення слизових оболонок, біль у грудях, біль.
Лабораторні показники: підвищення концентрації в крові лужної фосфатази, лактатдегідрогенази (ЛДГ), гамма-глутамілтрансферази (ГГТ), сечової кислоти (оборотне, дозозалежне, низької або середньої тяжкості).
Введення філграстиму не підвищувало частоти побічних явищ, зумовлених цитотоксичною хіміотерапією. До побічних явищ, що спостерігалися з однаковою частотою у пацієнтів, які отримували філграстим/хіміотерапію, та пацієнтів, які отримували плацебо/хіміотерапію, належать нудота та блювання, алопеція, діарея, втомлюваність, анорексія, мукозити, головний біль, кашель, висипання на шкірі, біль у грудях, загальна слабкість, біль у горлі, запор та невизначений біль.
У пацієнтів, яким проводили хіміотерапію із введенням високих доз препаратів з подальшою трансплантацією аутологічного кісткового мозку, спостерігалися порушення з боку судинної системи. Причинно-наслідкового зв’язку реакції із застосуванням філграстиму встановлено не було. Є повідомлення про окремі випадки синдрому Світа (гострий гарячковий непрофільний дерматоз) у пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Однак з урахуванням того, що більшість із цих пацієнтів страждали на лейкемію, захворювання, яке часто призводить до синдрому Світа, причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням філграстиму підтверджено не було.
Побічні реакції, що спостерігались у пацієнтів з ТХН
З боку системи крові: анемія, спленомегалія, розрив селезінки, тромбоцитопенія, порушення функцій селезінки, серповидноклітинний криз.
З боку обміну речовин: гіперурикемія, підвищення рівня глюкози в крові, підвищення рівня ЛДГ.
З боку нервової системи: головний біль.
З боку дихальної системи: носові кровотечі.
З боку травного тракту: діарея.
З боку гепатобіліарної системи: гепатомегалія, підвищення концентрації в крові лужної фосфатази та аспартатамінотрансферази (АСТ).
З боку шкіри: висипання, шкірний васкуліт, алопеція.
З боку кістково-м’язової системи: біль у м’язах та кістках (включає біль у кістках, біль у спині, артралгії, міалгії, біль у кінцівках, кістково-м’язовий біль, кістково-м’язовий біль у ділянці грудної клітки, біль у ділянці шиї), артралгія, остеопороз.
З боку сечовидільної системи: гематурія, протеїнурія.
Загальні порушення та порушення у місці введення: біль у місці введення.
Побічні реакції, що спостерігались у здорових донорів, яким проводили мобілізацію ПСКК
З боку імунної системи: алергічні реакції тяжкого ступеня: анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, кропив’янка, висипання на шкірі.
З боку системи крові: лейкоцитоз (концентрація лейкоцитів > 50×109/л), тромбоцитопенія (концентрація тромбоцитів < 100×109/л; тимчасова), спленомегалія, розрив селезінки, серповидноклітинний криз.
З боку обміну речовин: збільшення рівня ЛДГ в крові, гіперурикемія (підвищення концентрації сечової кислоти в крові).
З боку нервової системи: головний біль.
З боку судинної системи: синдром капілярної втрати.
З боку дихальної системи: задишка, кровохаркання, легеневі кровотечі, легеневий інфільтрат, гіпоксія.
З боку гепатобіліарної системи: підвищення концентрації в крові лужної фосфатази, підвищення концентрації в крові АСТ.
З боку кістково-м’язової системи: біль у м’язах та кістках (включає біль у кістках, біль у спині, артралгії, міалгії, біль у кінцівках, кістково-м’язовий біль, кістково-м’язовий біль у ділянці грудної клітки, біль у ділянці шиї), загострення ревматоїдного артриту та симптомів артриту.
У деяких випадках спостерігалися побічні явища з боку легенів, що призводило до дихальної недостатності або респіраторного дистрес-синдрому дорослих, подеколи летальних. Надходили повідомлення про дуже рідкісні випадки побічних явищ з боку легенів (кровохаркання, легеневі кровотечі, інфільтрація легенів, задишка та киснева недостатність) у здорових донорів.
Побічні реакції, що спостерігались у пацієнтів з ВІЛ-інфекціями
З боку системи крові: порушення функції селезінки, спленомегалія, серповидноклітинний криз.
З боку кістково-м’язової системи: біль у м’язах та кістках (включає біль у кістках, біль у спині, артралгії, міалгії, біль у кінцівках, кістково-м’язовий біль, кістково-м’язовий біль у ділянці грудної клітки, біль у ділянці шиї).
Опис окремих побічних реакцій
Повідомлялося про випадки реакції «трансплантат проти хазяїна» та про летальні випадки серед пацієнтів, які отримували Г-КСФ після трансплантації алогенного кісткового мозку.
Капілярні втрати спостерігалися у звичайній клінічній практиці (після реєстрації препарату) при використанні Г-КСФ в основному у хворих з пізніми стадіями захворювання, сепсисом, у пацієнтів, які отримували багатокомпонентну хіміотерапію або проходили процедуру аферезу.
Пацієнти зі злоякісними пухлинами
За даними рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних досліджень філграстим не збільшував частоти побічних реакцій на цитотоксичну хіміотерапію. Небажані явища, що з однаковою частотою відзначалися у хворих, які одержували філграстим/хіміотерапію та плацебо/хіміотерапію, включали нудоту, блювання, алопецію, діарею, загальну слабкість, анорексію, запалення слизових оболонок, головний біль, кашель, шкірні висипання, біль у грудній клітці, біль у горлі, запори та неспецифічні болі.
Були повідомлення, що у пацієнтів, які отримували філграстим, реєструвалися випадки шкірного васкуліту. Патогенез васкуліту у пацієнтів, які отримували філграстим, наразі невідомий. У рамках клінічних досліджень частота виникнення васкуліту оцінювалась як нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100).
Є повідомлення про окремі випадки синдрому Світа (гострий гарячковий нейтрофільний дерматоз) у пацієнтів у рамках звичайної клінічної практики (після реєстрації препарату). У рамках досліджень частота виникнення синдрому Світа оцінювалась як нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100).
Повідомлялося про розвиток небажаних явищ з боку легень, у тому числі інтерстиціальне захворювання легень, набряк легень, формування інфільтратів у легенях; у деяких випадках ці ускладнення призводили до дихальної недостатності або розвитку ГРДС, який може мати летальний наслідок.
Були повідомлення про розвиток реакцій гіперчутливості, у тому числі анафілаксії, висипань, кропив’янки, набряку Квінке, розвитку диспное та артеріальної гіпотензії, які з’являлися при першому введенні або при подальших введеннях філграстиму. У цілому ці явища частіше розвивалися при внутрішньовенному введенні препарату. У деяких випадках симптоми виникали при повторному введенні препарату, що дає змогу припустити причинно-наслідковий зв’язок. У разі серйозних алергічних реакцій у подальшому філграстим пацієнту застосовувати не слід.
Були зафіксовані поодинокі випадки серпоподібноклітинних кризів у пацієнтів із серпоподібноклітинною анемією. Частота виникнення серпоподібноклітинних кризів оцінювалась як нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100).
Є повідомлення про розвиток псевдоподагри у хворих зі злоякісними пухлинами, які отримували філграстим.
Частота виникнення псевдоподагри оцінювалась як нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100).
Мобілізація ПАСКК у здорових донорів
Частою є безсимптомна спленомегалія. Випадки розриву селезінки у здорових донорів та пацієнтів внаслідок введення Г-КСФ спостерігалися дуже рідко. Іноді розрив селезінки мав летальний наслідок.
Повідомлялося про побічні ефекти з боку легень (кровохаркання, легеневі кровотечі, легеневі інфільтрати, задишка та киснева недостатність).
Загострення симптомів артриту зустрічалося нечасто.
Лейкоцитоз (> 50×10 9/л) спостерігався у 41 % пацієнтів, а минуща тромбоцитопенія (< 100×10 9 /л) після введення філграстиму і процедури лейкаферезу спостерігалася в 35 % пацієнтів.
Пацієнти з ТХН
Серед небажаних наслідків спостерігалися спленомегалія, яка може в деяких випадках прогресувати, розрив селезінки та тромбоцитопенія.
Небажаними наслідками, які, імовірно, пов’язані з терапією філграстимом і зазвичай відзначалися у < 2 % пацієнтів з ТХН, були реакції у місці ін’єкції, головний біль, гепатомегалія, артралгія, алопеція, остеопороз та шкірні висипання.
Під час тривалого застосування філграстиму шкірні васкуліти спостерігалися у 2 % хворих з ТХН.
Хворі з ВІЛ-інфекцією
Спленомегалія, яка пов’язана із застосуванням філграстиму, спостерігалася у < 3 % пацієнтів. У всіх випадках спленомегалії вона була легкою або помірною при фізикальному обстеженні, а клінічний перебіг спленомегалії був легким; не було пацієнтів з гіперспленізмом і ніхто з пацієнтів не зазнав спленектомії. Зважаючи на те, що спленомегалія є розповсюдженою у хворих з ВІЛ-інфекцією та різною мірою проявляється у більшості пацієнтів зі СНІД, зв’язок спленомегалії із застосуванням філграстиму є непевним.
Небажані реакції у дітей
Дані досліджень у педіатричних пацієнтів свідчать, що безпека та ефективність філграстиму подібні у дорослих та у дітей, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, що вказує на відсутність вікових особливостей фармакокінетики філграстиму. Єдиним небажаним явищем у дітей, про яке систематично повідомлялося, був кістково-м’язовий біль, який не відрізнявся за проявами від такого у дорослих.
Недостатньо даних для подальшої оцінки застосування філграстиму дітям.
Інші особливі категорії пацієнтів
Особи літнього віку
Відмінностей у безпеці та ефективності філграстиму в осіб віком від 65 років порівняно з молодшими дорослими (віком від 18 років), які отримували цитотоксичну хіміотерапію, не виявлено; клінічна практика не виявила відмінностей у терапевтичній відповіді в цих двох вікових групах. Недостатньо даних для оцінки застосування філграстиму при інших клінічних показаннях пацієнтам літнього віку.
Пацієнти дитячого віку з ТХН
Повідомлялося про випадки зменшення мінеральної щільності кісткової тканини та остеопорозу у дітей з ТХН, які отримували тривале лікування філграстимом. Частота виникнення цього небажаного явища в рамках клінічних досліджень оцінювалась як поширена.
В усіх випадках ступінь збільшення селезінки у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією був від низького до середнього за результатами обстеження, клінічний перебіг порушення мав доброякісний характер; у жодного з пацієнтів не було діагностовано гіперспленізму, жодному з пацієнтів не проведено спленектомію. Оскільки збільшення селезінки є частим ускладненням у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією та спостерігається з різним ступенем тяжкості у більшості пацієнтів, які хворіють на СНІД, причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням філграстиму залишається нез’ясованим.
Імуногенність. Згідно з даними чотирьох клінічних досліджень за участю здорових добровольців та пацієнтів з онкологічними захворюваннями у жодного з них внаслідок введення філграстиму не спостерігалось утворення анти-рГ-КСФ антитіл.
Термін придатності. 30 місяців.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 2-8 °С в захищеному від світла місці.
Не заморожувати.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Після розведення розчин стабільний протягом 24 годин при температурі 2-8 °С.
З мікробіологічної точки зору розчин слід використати негайно.
Несумісність.
Препарат розводити лише 5 % розчином глюкози (декстрози).
Не допускається розведення 0,9 % розчином натрію хлориду.
Препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.
Розведений філграстим може всмоктуватися склом або пластиком.
Упаковка.
По 0,2 мл або 0,5 мл у прозорому скляному шприці (І класу). По 1, 5 або 10 у попередньо наповнених шприцах місткістю 1 мл у блістері в картонній пачці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
ХОСПІРА ЕНТЕРПРАЙЗЕС Б.В.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Рандстад 22-11, АЛМЕРЕ 1316БН, Нідерланди.
Заявник.
Алвоген ІПКо С.ар.л.
Місцезнаходження заявника. Источник
5, Руе Хайєнхафф, L-1736, Зеннінгерберг, Люксембург.