ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ТАМІФЛЮ
(TAMIFLU)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: озельтамівір:Ethyl-(3R,4R,5S)-4-acetylamino-5-amino-3(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexene-1-carboxylicacid ethyl ester, phosphate (1:1);
основні фізико-хімічні властивості: капсули №2, корпус сірого, ковпачок світло-жовтого кольору з вмістом у вигляді однорідної суспензії;
склад: одна капсула містить 98.5 мг озельтамівіру фосфату, що еквівалентно 75мг вільної активної речовини озельтамівіру;
допоможні речовини: крохмаль, повідон К 30, натрію кроскамелоза, тальк, натрію стеарилу фумарат; заліза оксид чорний, титану діоксид, желатин, заліза оксид червоний, заліза оксид жовтий.
Форма випуску. Капсули.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби - похідні імідазолу. АТС -J05AH02.
Фармакологічні властивості. Озельтамівіру фосфат є про-препаратом потужного селективного інгібітора ферментів класу нейрамінідаз вірусу грипу. Віруснінейрамінідази дуже важливі для вивільнення нових вірусних часток з інфікованих клітин і подальшого поширення вірусу в організмі.
Активний метаболіт пригнічує нейрамінідази вірусів грипу типів А і В. Його концентрації, необхідні для пригнічення активності ферменту на 50% (IC50), знаходяться в нижній межі наномолярного діапазону. Активний метаболіт також пригнічує ріст вірусу грипу in vitro і гальмує реплікацію вірусу і його патогенність in vivo.
Активний метаболіт зменшує виділення вірусів грипу А і В з організму, пригнічуючи вихід вірусів з інфікованих клітин.
Ефективність
У дослідженнях із природним і експериментальним зараженням вірусним грипом лікування Таміфлю не впливало на звичайний процес антитіло утворення у відповідь на інфекцію. Застосування Таміфлю не впливає на утворення антитіл у відповідь на ін активовану вакцину.
У клінічних дослідженнях III фази хворі починали одержувати Таміфлюпротягом терміну до 40 годин після появи симптомів. 97% хворих страждали нагрип А, 3% – на грип В. Лікування вірогідно зменшувало тривалість клінічно значимих скарг і об’єктивної симптоматики до 32 годин. Тяжкість захворювання у пацієнтів з верифікованим діагнозом грипу, що приймали Таміфлю, була на 38% менша, ніж при прийомі плацебо. Більше того, Таміфлю зменшував частоту ускладнень грипу, що вимагають антибіотико терапії (бронхіту, пневмонії, синуситу, середнього отиту), на 50% у дорослих хворих молодого віку. Були отримані чіткі докази ефективності і щодо вторинних параметрів противірусної активності – часу видалення вірусу із організму і зменшення площі під кривою вірусних титрів у часі (AUC вірусу).
Дані, отримані в дослідженнях у хворих літнього і старечого віку, показують, що прийом Таміфлю в дозі 75 мг 2 рази на добу протягом 5 днів супроводжувався клінічно значимим зменшенням медіани тривалості захворювання, аналогічним такому в дорослих хворих молодого віку. В іншому дослідженні хворіна грип, старші 13 років, що мали супутні хронічні захворювання серцево-судинної і/або дихальної систем, одержували Таміфлю в тому ж режимі дозування або плацебо. Розходжень у медіані відрізка часу до зменшення всіх симптомів у групах Таміфлю і плацебо не було, однак тривалість гарячкового періоду при лікуванні Таміфлю скорочувалася приблизно на 1 день. Кількість хворих, що продовжують виділяти вірус на 2-й і 4-й дні захворювання, у групі Таміфлю такожбула достовірно меншою. Профіль безпечності препарату в групі високого ризикубув такий же, як у загальній групі дорослих пацієнтів.
Резистентність
Всебічно вивчалася і можливість розвитку резистентності вірусу до препарату. Частота резистентності клінічних ізолятів вірусу групи А становила не більше 1.5%. Елімінація резистентного вірусу (із зниженою чутливістю) з організму пацієнтів, що одержували Таміфлю, проходила як звичайно, без погіршення клінічного стану хворих. Всі віруси з резистентним генотипом неповноцінні в порівнянні з вірусом “дикого” типу і, вірогідно, менш контагіозні для людини. Ознак резистентності лабораторних штамів або клінічних ізолятів вірусу не виявлено.
Фармакокінетика.
Всмоктування
Після перорального прийому озельтамівіру фосфату він легко всмоктується в шлунково-кишковому тракті й у значній мірі перетворюється в активний метаболіт під дією печінкових естераз. Концентрації активного метаболіту вплазмі визначаються в межах 30 хвилин, досягають майже максимального рівня через 2-3 години після прийому й істотно (більш, ніж у 20 разів) перевищують концентрації про-препарату. Не менше 75% прийнятої внутрішньо дози потрапляє в системний кровотік у вигляді активного метаболіту. Плазмові концентрації якпро-препарату, так і активного метаболіту пропорційні дозі і не залежать від прийому їжі.
Розподіл
У людини середній об’єм розподілу (Vss) активного метаболіту дорівнює приблизно 23 літрам.
Як показали експерименти на хом’яках, щурах і кролях, активний метаболіт досягає всіх основних місць локалізації грипозної інфекції. У цих експериментах після перорального введення озельтамівіру фосфату його активний метаболіт виявлявся в легенях, промивних водах бронхів, слизовій оболонці порожнини носа, в середньому вусі і трахеї в концентраціях, що забезпечують противірусний ефект.
Зв’язування активного метаболіту з білками плазми людини низьке (приблизно 3%). Зв’язування про-препарату з білками плазми людини досягає 42%, що недостатньо, аби бути причиною істотних взаємодій між ліками.
Метаболізм
Озельтамівіру фосфат значною мірою перетворюється в активний метаболіт під дією естераз, що знаходяться переважно в печінці та кишечнику. Ніозельтамівіру фосфат, ні активний метаболіт не є субстратами або інгібіторамиізоферментів системи цитохрому Р 450.
Виведення
Озельтамівір, що всмоктався, виводиться, головним чином (> 90%), шляхом перетворення в активний метаболіт. Активний метаболіт не піддається подальшій трансформації і виводиться із сечею. У більшості пацієнтів максимальні концентрації активного метаболіту в плазмі знижуються зна півперіодом 6 - 10 годин. Активна субстанція цілком (> 99%) виводиться через нирки. Нирковий кліренс (18.8 л/год) перевищує швидкість клуб очковоїфільтрації (7.5 л/год), що вказує на те, що препарат виводиться ще й шляхомканальцевої секреції. З калом виводиться менше 20% прийнятого внутрішньорадіо активно міченого препарату.
Фармакокінетика в особливих випадках
Хворі з ураженням нирок
Призначення Таміфлю по 100 мг 2 рази на добу протягом 5 днів хворим ізрізним ступенем ураження нирок показало, що експозиція активного метаболіту обернено пропорційна зниженню функції нирок. Хворим із кліренсом креатині нуменше 30 мл/хв. рекомендується корекція дози. Дані про хворих із нирковою недостатністю (кліренс креатині ну менше 10 мл/хв.) відсутні (див. “Запобіжні заходи” і “Дозування в особливих випадках”).
Хворі з ураженням печінки
Експерименти in vitro показали, що в пацієнтів із ураженням печінки очікувати істотного збільшення експозиції до озельтамівіру фосфату або його активного метаболіту не слід.
Хворі старшого віку
У хворих старшого віку (65 – 78 років) експозиція активного метаболіту в рівноважному стані була на 25 - 35% вища, ніж у більш молодих пацієнтів, при призначенні аналогічних доз Таміфлю. Період напів виведення препарату у літніх хворих був такий самий, як у більш молодих пацієнтів дорослого віку. З урахуванням даних по експозиції до препарату і переносимості, коригувати дози восіб старшого віку немає потреби.
Діти
Фармакокінетику Таміфлю вивчали в невеликій групі дітей від 5 до 18років, яким одноразово призначали препарат у дозі 2 мг/кг внутрішньо у вигляді розчину, приготовленого шляхом розчинення порошку. Фармакокінетичні дані показали, що в дітей молодшого віку виведення про-препарату й активного метаболіту йшло швидше, ніж у дітей старшого віку, що призводило до більш низької експозиції до конкретної дози в мг/кг. У дітей від 5 до 8 років прийом препарату в дозі 2 мг/кг дає таку ж експозицію, яка досягається в дорослих після одноразового прийому капсули з 75 мг препарату (що еквівалентно приблизно 1 мг/кг). Зі збільшенням віку розходження експозиції в дітей і дорослих (длядоз у мг/кг) зменшується, і в дітей старших 12 років експозиція стає такою ж, як у дорослих.
Показання для застосування.
Лікування вірусного грипу у дорослих і дітей віком понад 12 років.
Спосіб застосування та дози.
Стандартний режим дозування
По 75 мг два рази на добу внутрішньо протягом 5 днів. Лікування потрібно починати в перший або другий день появи симптомів грипу. Таміфлю можна приймати під час їжі або поза зв’язком із прийомом їжі. У деяких пацієнтівпереносимість препарату поліпшується, якщо його приймають під час їжі.
Побічна дія.
Найчастішими небажаними явищами в 1887 хворих (включаючи пацієнтів, що одержували Таміфлю по 75 мг 2 рази на добу, по 150 мг 2 рази на добу і плацебо) у контрольованих клінічних дослідженнях, були нудота і блювання. Вони носилитранзиторний характер і виникали, як правило, після прийому першої дози. У більшості випадків ці реакції не вимагали відміни препарату. При прийомі рекомендованої дози (75 мг 2 рази на добу) нудота і блювання були причиною вибування із дослідження 3 і 3 хворих, відповідно.
У дослідженнях III фази у дорослих частота деяких небажаних явищ при лікуванні Таміфлю була вища, ніж при прийомі плацебо. Небажані явища, що виникали з частотою 1% при прийомі Таміфлю по 75 мг 2 рази на добу, наведені втаблиці 1. Вона включає дорослих хворих молодого віку без супутніх захворювань і хворих групи ризику розвитку ускладнень грипу (пацієнтів старшого віку, пацієнтів із хронічними захворюваннями серця або органів дихання). При лікуванні Таміфлю частіше, ніж при прийомі плацебо, відзначалися (поза залежністю від їхнього причинного зв’язку з досліджуваним препаратом) нудота, блювання, бронхіт, безсоння і запаморочення.
Таблиця 1. Резюме по небажаних явищах при лікуванні вірусного грипу (зараження природним шляхом) препаратом “Таміфлю” у дозі 75 мг 2 рази на добу.
| Небажані явища
| Плацебо (n = 716)
| Таміфлю (n = 724)
|
| Нудота (без блювання)
| 40 (5.6%)
| 72 (9.9%)
|
| Блювання*
| 21 (2.9%)
| 68 (9.4%)
|
| Діарея
| 70 (9.8%)
| 48 (6.6%)
|
| Бронхіт
| 15 (2.1%)
| 17 (2.3%)
|
| Біль у животі
| 16 (2.2%)
| 16 (2.2%)
|
| Несистемне запаморочення
| 25 (3.5%)
| 15 (2.1%)
|
| Головний біль
| 14 (2.0%)
| 13 (1.8%)
|
| Кашель
| 12 (1.7%)
| 9 (1.2%)
|
| Безсоння
| 6 (0.8%)
| 8 (1.1%)
|
| Системне запаморочення
| 3 (0.4%)
| 7 (1.0%)
|
| Слабкість
| 7 (1.0%)
| 7 (1.0%)
|
* Хворі, у яких нудота була поєднана з блюванням, подані у рядку“блювання”.
Профіль небажаних явищ у хворих групи ризику був, у цілому, такий самий, як у дорослих хворих молодого віку без супутніх захворювань.
Були проведені дослідження з профілактики грипу шляхом прийому препарату в дозі 75 мг 2 рази на добу протягом 6 тижнів – період, протягом якого вірус грипу циркулював у конкретній популяції. При цьому виникали такі жтипи небажаних явищ, як у дослідженнях з лікування грипу.
Протипоказання. Гіпер чутливість до озельтамівіру фосфату абобудь-якого компонента препарату.
Передозування.
На сьогодні випадків передозування не описано, однак передбачуваними симптомами гострого передозування можуть бути нудота з блюванням або без нього. Разові дози Таміфлю до 1000 мг переносилися добре, за винятком нудоти іблювання.
Особливості застосування. Даних щодо хворих із нирковою недостатністю (кліренс креатині ну менше 10 мл/хв.) немає, тому при призначенні препарату необхідно бути обережним (див. “Фармакокінетика в особливих випадках” і“Дозування в особливих випадках”).
Вагітність і лактація
У дослідженнях ре продуктивності на щурах і кролях тератогенних ефектівне спостерігалося. Дослідження можливої токсичної дії на фертильність і репродуктивну функцію проводилися на щурах. Повідомлень про вплив будь-якої із вивчених доз озельтамівіру на ре продуктивність отримано не було. Експозиція ембріонів щурів і кролів до препарату становила приблизно 15 - 20% від такої увагітної самки.
У лактуючих щурів озельтамівір і активний метаболіт потрапляють умолоко. Чи відбувається екскреція озельтамівіру або активного метаболіту змолоком у людини, невідомо. Однак екстраполяція даних, отриманих на тваринах, дозволяє припустити, що їхня кількість у грудному молоці може досягати 0.01мг/добу і 0.3 мг/добу, відповідно.
На сьогодні даних щодо застосування препарату у вагітних жінок недостатньо аби оцінити тератогенну або фетотоксичну дію озельтамівіру фосфату.
Зважаючи на це, Таміфлю слід призначати під час вагітності або лактації тільки тоді, коли переваги від його застосування перевищують потенційний ризикдля плоду або малюка.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Інформація, отримана у фармакологічних і фармакокінетичних дослідженняхозельтамівіру фосфату, дозволяє вважати клінічно значимі лікарські взаємодії малоймовірними.
Лікарські взаємодії, обумовлені конкуренцією за естеразу, що перетворюють озельтамівіру фосфат в активну речовину, в літературі докладно не висвітлюються. Низький ступінь зв’язування озельтамівіру й активного метаболіт уз білками не дають підстав припускати наявність взаємодій, пов’язаних з витісненням лікарських засобів із зв’язку з білками.
Експерименти in vitro продемонстрували, що ні озельтамівіру фосфат, ні активний метаболіт не є добрим субстратом для полі функціональних оксидаз системи цитохрому Р 450 або для глюкуронілтрансфер аз (див. “Фармакокінетика”). Формальної основи для взаємодії з пероральними контрацептивами немає.
Циметидин, неспецифічний інгібітор ізоферментів системи цитохрому Р 450, що конкурує за канальцеву секрецію препаратів лужного типу, які мають властивості катіонів і не впливають на плазмові концентрації озельтамівіру ійого активного метаболіту.
Клінічно значимі лікарські взаємодії, що грунтуються на конкуренції заканальцеву ниркову секрецію, малоймовірні, що пояснюється відомим запасом безпечності більшості цих препаратів, особливостями елімінації активного метаболіту (клуб очкова фільтрація й аніонна канальцева секреція) і видільною спроможністю цих двох шляхів. Одночасне призначення пробенециду призводить до збільшення експозиції до активного метаболіту приблизно в 2 рази, внаслідок гальмування активної канальцевої секреції в нирках. Однак, завдяки великому запасу безпеки активного метаболіту, корекція дози при одночасному застосуванні з пробенецидом не потрібна.
Одночасний прийом із парацетамолом не впливає на плазмові концентраціїозельтамівіру, його активного метаболіту і парацетамолу.
У клінічних дослідженнях III фази Таміфлю призначали разом із препаратами, що часто застосовуються, такими як інгібітори АПФ (еналаприл, каптоприл), тіазидні діуретики (бендрофлюазид), антибіотики (пеніцилін, цефалоспорини, азитроміцин, доксициклін), блокатори Н2-рецепторів (ранітидин, циметидин), бета-блокаторами (пропранолол), ксантинами (теофілін), симпатоміме тиками (псевдо ефедрин), опіатами (кодеїн), кортикостероїдами, інгаляційними бронхолітиками й аналгетиками (аспірин, ібупрофен і парацетамол). Змін типу або частоти небажаних явищ при цьому не спостерігалося.
Умови та термін зберігання.
Зберігати при температурі до 30º С у недоступному для дітей місці. Источник
Термін зберігання - 5 років
Смотрите также: Цены на Тамифлю в аптеках