ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ВІРАМУН^®

(VIRAMUNE^®)

Склад:

діюча речовина: невірапін безводний;

1 таблетка містить невіра піну безводного 200 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; повідон; натрію крохмальгліколят (тип А); кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Невірапін. Код АТС J05A G01.

Клінічні характеристики.

Показання. Лікування ВІЛ-1-інфікованих (у комбінації з іншими протиретровірусними засобами).

Для профілактики передачі ВІЛ-1 від матері до дитини у вагітних жінок, які не приймають протиретровірусної терапії під час пологів, а також у вигляді одноразової пероральної дози для дитини після народження.

Протипоказання.

ВІРАМУН протипоказаний пацієнтам із клінічно достовірною гіперчутливістю до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин цього препарату.

ВІРАМУН не слід призначати пацієнтам із тяжкою дисфункцією печінки (за класифікацією Чайлд-П’ю клас C) або тим, хто пройшов попереднє лікування з метою стабілізації рівня АСТ або АЛТ, більшого у 5 разів від верхньої межі норми (далі – ВМН), до стабільного рівня, коли АСТ /АЛТ були нижчі 5х ВМН від верхньої межі норми.

ВІРАМУН не слід повторно призначати пацієнтам, яким раніше довелося припинити прийом цих ліків через тяжку форму висипу, а також через висип, який супроводжувався симптомами, що свідчать про генералізацію процесу або гіпер чутливість через клінічні прояви гепатиту, що спричинив невірапін.

ВІРАМУН не слід повторно призначати пацієнтам, у яких раніше рівні АСТ або АЛТ перевищували верхню межу норми у 5 разів під час терапії невірапіном, а також тим, у кого раніше через повторне призначення невіра піну виникли відхилення у функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

У випадку рідкісних спадкових станів, через які можлива непереносимість допоміжної речовини препарату (див. розділ «Особливості застосування»), препарат протипоказаний.

Рослинні препарати, що містять звіробій (hypericum perforatum), не слід застосовувати під час прийому ВІРАМУНУ через ризик зниження концентрації у плазмі крові та зменшення клінічних ефектів невіра піну (також див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Спосіб застосування та дози.

Дорослі. Рекомендована   доза   ВІРАМУНУ – 1   таблетка  200   мг   щодня протягом перших

14 днів (слід дотримуватися такого початкового періоду, оскільки було встановлено, що це зменшує частоту появи висипу), після чого приймають 1 таблетку 200  мг 2 рази на добу у поєднанні принаймні з двома додатковими протиретровірусними засобами. При супутній терапії слід дотримуватися рекомендованого виробником дозування ліків та здійснювати контроль під час їх застосування.

Діти. Повна добова доза для будь-якого пацієнта не має перевищувати 400 мг. Таблетки дітям можна застосовувати у випадках, коли разова доза препарату становить 200 мг. Доза препарату ВІРАМУН для дітей може бути визначена або за площею поверхні тіла (BSA), або за вагою наступним чином: за допомогою BSA з використанням формули Мостелера   рекомендована   пероральна   доза   для   дітей   різного віку становить 150мг/м²

1 раз на добу протягом 2 тижнів, надалі 150мг/м² 2 рази на добу.

Формула Мостелера: BSA (м²) =

Рекомендована за вагою пероральна доза для дітей до 8 років – 4 мг/кг маси тіла 1 раз на добу   протягом  2   тижнів,   після   чого слід приймати 7 мг/кг  2 рази на добу. Дітям віком

8 років і старше рекомендується доза ВІРАМУНУ таблеток або суспензії для внутрішнього застосування 4 мг/кг 1 раз на добу протягом  2 тижнів, потім 4 мг/кг 2 рази на добу.

Загальні зауваження: пацієнтів слід повідомити про необхідність щоденного застосування ВІРАМУНУ так, як було призначено лікарем. Якщо прийом було пропущено, наступну дозу не слід подвоювати, але її треба прийняти якомога швидше.

До того як призначати терапію ВІРАМУНОМ, а також із належними інтервалами протягом терапії слід робити біохімічні аналізи, включаючи аналіз функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»). Режим дозування 200  мг 1 раз на добу не повинен тривати довше 28 днів, після чого слід перейти на альтернативний режим.

Пацієнтам,   у   яких   протягом  14-денного   початкового   періоду   прийому добової дози в

200 мг стався висип, не можна підвищувати дозу доти, доки він не мине (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти, які припинили прийом ВІРАМУНУ більш ніж на 7 днів, мають знову розпочати прийом препарату в рекомендованих дозах із двотижневим періодом застосування.

Запобігання передачі ВІЛ від матері до дитини: рекомендується такий режим дозування для вагітних жінок та їхніх немовлят:

Мати: одноразова доза 200 мг якомога раніше на початку пологів.

Немовля: одноразова доза ВІРАМУНУ суспензії для внутрішнього застосування 2 мг/кг перорально протягом 72 годин після народження. Якщо мати прийняла дозу ВІРАМУНУ менш, ніж за 2 години до пологів, немовляті слід призначити одноразову дозу ВІРАМУНУ  2 мг/кг   одразу   після   народження   і   повторну   дозу  2   мг/кг   протягом

24-72 годин після отримання першої дози.

Побічні реакції.

Дорослі: крім висипань і відхилень у лабораторних показниках функції печінки, най поширенішими побічними ефектами, пов’язаними з терапією ВІРАМУНОМ, що спостерігалися протягом усіх клінічних випробувань, були нудота, втома, пропасниця, головний біль, блювання, діарея, біль у животі та міальгія. Зрідка терапія ВІРАМУНОМ може спричинити анемію або нейтропенію. У поодиноких випадках повідомлялося про артралгію як про автономне захворювання у пацієнтів, які отримували терапію, до схеми якої входить ВІРАМУН.

Найсерйознішими побічними реакціями були синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, тяжка форма гепатиту або тяжка печінкова недостатність і синдром гіпер чутливості, що характеризується висипом, який супроводжується як загальними симптомами, такими як пропасниця, артралгія, міальгія і лімфоаденопатія, так і вісцеральними ушкодженнями, такими як гепатит, еозинофілі я, гранулоцит опенія і ниркова дисфункція. Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, який потребує пильного нагляду.

Було повідомлено про наступні побічні реакції, що, можливо, пов’язані із застосуванням ВІРАМУНУ. Зазначена частота грунтується на даних клінічних випробувань.

Критерії оцінки частоти розвитку побічної реакції лікарського засобу:

понад 10 % - дуже часті;

1-10 % - часті;

0,1-1 % - нечасті;

0,01-0,1 % - поодинокі;

менше 0,01 % - рідкісні.

З боку системи крові та лімфатичної системи

поодинокі: гранулоцит опенія, анемія.

З боку імунної системи

часті: алергічні реакції;

нечасті: синдром гіпер чутливості (див. інформацію нижче), анафілаксія.

Неврологічні розлади

часті: головний біль.

Шлунково-кишкові розлади

часті: нудота;

нечасті: блювання, біль у животі;

поодинокі: діарея.

Розлади гепатобіліарної системи

часті: гепатит (1,2 %), відхилення в лабораторних показниках функції печінки (див. інформацію нижче);

нечасті: жовтяниця;

поодинокі: печінкова недостатність/фулмінантний гепатит (див. інформацію нижче).

З боку шкіри і підшкірної клітковини

часті: висип (9 %);

нечасті: синдром Стівенса-Джонсона (0,3 %), кропив’янка;

поодинокі: токсичний епідермальний некроліз, ангіо невротичний набряк.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

нечасті: біль у м’язах (міальгія);

поодинокі: біль у суглобах (артралгія).

Загальні розлади і порушення в місці введення

нечасті: втома, пропасниця.

Шкіра і підшкірні тканини. Найтиповішим клінічним проявом токсичності ВІРАМУНУ є висип. Тяжкі або шкірні реакції, які загрожують життю, виникають з частотою приблизно у 2 %. До них належать синдром Стівенса-Джонсона (приблизно у 0,3 %) або рідше – токсичний епідермальний некроліз, який виникає тільки протягом перших 6 тижнів терапії. Висипання бувають або самостійними, або як складова синдрому гіпер чутливості, що характеризується висипом, загальними симптомами, такими як пропасниця, артралгія, міальгія і лімфаденопатія, так і вісцеральними ушкодженнями, такими як гепатит, еозинофілі я, гранулоцит опенія і ниркова дисфункція. Повідомлялося про летальні наслідки синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу та синдрому гіпер чутливості.

Висипання зазвичай незначні або помірні, у вигляді плямисто-папульозних еритематозних елементів, зі свербежем або без нього, на тулубі, обличчі й кінцівках. Повідомлялося про алергічні реакції (включаючи анафілаксію, ангіо невротичний набряк і кропив’янку). Переважна більшість випадків висипу будь-якої тяжкості трапляється протягом перших 6 тижнів терапії.

Гепатобіліарні явища. Найчастіше в лабораторних аналізах спостерігаються такі відхилення від норми: підвищення рівня лабораторних показників функції печінки, включаючи АЛТ, АСТ, гамаглютамілтрансфер азу, загальний білірубін і лужну фосфатазу. Найчастіше трапляються безсимптомні підвищення рівня гамаглютамілтрансфер ази. Є повідомлення про випадки захворювання на жовтяницю. У пацієнтів, які приймали невірапін, спостерігалися випадки захворювання на гепатит, серйозну і життєво небезпечну гепато токсичність та фатальний фулмінантний гепатит. Ризик розвитку гепатиту серед пацієнтів, які приймали ВІРАМУН протягом року, був у два рази вищим порівняно з плацебо. Підвищені показники АСТ або АЛТ і/або позитивна серологічна реакція на гепатит В або С асоціювалися з більшим ризиком розвитку печінкових побічних явищ в обох групах – ВІРАМУНУ і в контрольній групі. Ризик розвитку печінкових побічних явищ протягом 1 року терапії ВІРАМУНОМ був менше 2 % серед пацієнтів із негативною пробою на гепатит В і/або С. Перші 18 тижнів є критичним періодом, який потребує пильного нагляду. Ризик розвитку побічних явищ з боку печінки є найбільшим протягом перших 6 тижнів терапії. Проте ризик залишається й після цього періоду, тому протягом усього періоду лікування слід продовжувати з короткими інтервалами здійснювати пильний нагляд за станом пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»). Клінічні прояви гепатиту можуть бути ізольованими або поєднуватися з висипом і/або іншими загальними симптомами. Щодо нагляду за результатами лабораторних показників функції печінки див. розділ «Особливості застосування».

Діти. Побічні дії, пов’язані з ВІРАМУНОМ, які найчастіше спостерігаються у дітей, подібні до тих, що й у дорослих, за винятком гранулоцит опенії, яка найчастіше спостерігається у дітей. У пост маркетингових спостереженнях анемія частіше виникала серед дітей.

Профілактика вертикальної передачі. Ні у матерів, ні у дітей не виникало серйозних випадків висипу або печінкових побічних реакцій, які мали б відношення до ВІРАМУНУ.

Комплексна протиретровірусна терапія супроводжувалася перерозподілом жиру (ліподистрофією) у ВІЛ-пацієнтів, включаючи втрату периферичного та лицьового підшкірного жиру, збільшення інтраабдомінального та вісцерального жиру, гіпертрофію молочних залоз та дорзоцерві кальне накопичення жиру («бичачий горб»).

Комбінована протиретровірусна терапія призводила до метаболічних відхилень (гіпертри гліцеридемія, гіперхолестеринемія, резистентність до інсуліну, гіперглікемія та гіперлактатемія).

При застосуванні ВІРАМУНУ у комбінації з іншими протиретровірусними препаратами повідомлялося також про наступні реакції: панкреатит, периферична невралгія, тромбоцит опенія.

Були описані випадки гепаторенального синдрому.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент проведення комплексної протиретровірусної терапії може виникати запальна реакція на а симптоматичну або залишкову опортуністичну інфекцію.

У поодиноких випадках виникав остеонекроз, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-хворобою та/або тривалою комплексною протиретровірусною терапією.

Передозування.

Антидот при передозуванні ВІРАМУНУ невідомий. Повідомлялося про випадки передозування ВІРАМУНУ в межах від 800 до 6 000 мг/добу протягом 15 діб прийому. У пацієнтів спостерігалися набряки, вузлова еритема, втома, пропасниця, головний біль, безсоння, нудота, інфільтрати у легенях, короткотривале запаморочення, блювання, підвищення рівня трансаміназ і зменшення маси тіла. Після припинення прийому ВІРАМУНУ всі явища зникали.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Значне число даних щодо вагітних жінок (584 експозиції – перший триместр та 1044 - другий/третій триместри, згідно з Реєстром випадків застосування протиретровірусної терапії вагітним станом на 31 липня 2007 р.) не вказує на жодну аномалію чи фето/неонатальну токсичність.

При необхідності можна розглянути питання про застосування ВІРАМУНУ під час вагітності.

Адекватних і добре контрольованих досліджень лікування вагітних від ВІЛ-інфекції не проводилося.

У Реєстрі випадків застосування протиретровірусної терапії вагітним, що містить спостереження від січня 1989 р., немає повідомлень про вроджені дефекти, пов’язані із застосуванням ВІРАМУНУ. На цей момент недостатньо популяції, яка застосовувала препарати, відповідно до Реєстру, та була перевірена для того, щоб виявити підвищення ризику появи вроджених порушень. Проте, що стосується ВІРАМУНУ, була перевірена достатня кількість експозицій протягом першого триместру, щоб виявити підвищення ризику всіх вроджених дефектів щонайменше, у 2 рази. Ці дані мають надати деяку впевненість при проведенні консультацій з пацієнтами.

ВІРАМУН слід застосовувати у період вагітності, якщо потенційна користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода.

Відповідно до рекомендації, ВІЛ-інфікованим матерям не можна годувати груддю дітей, щоб уникнути ризику післяпологової передачі ВІЛ, навіть якщо матері одержують ВІРАМУН.

Діти. Рішення про застосування ВІРАМУНУ, таблеток дітям приймає лікар.

Особливості застосування.

Якщо ВІРАМУН призначається як моно терапія, до нього розвивається швидка і стійка резистентність. Тому ВІРАМУН слід завжди призначати у комбінації принаймні з двома додатковими протиретровірусними засобами.

Перші 18 тижнів терапії невірапіном є критичним періодом, протягом якого необхідно забезпечити пильний контроль стану пацієнтів, щоб виявити потенційно можливі тяжкі або загрозливі для життя шкірні реакції (включаючи випадки синдрому Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз) або серйозну форму гепатиту чи печінкової недостатності. Найбільший ризик виникнення відхилень з боку печінки і шкірних реакцій існує у перші 6 тижнів терапії. Проте після закінчення цього періоду ризик розвитку печінкових ускладнень ще існує, і стан пацієнта слід продовжувати контролю вати через короткі проміжки часу.

Жінки зі збільшеною кількістю CD4 на початку лікування мають підвищений ризик розвитку печінкових побічних реакцій.

Ґрунтуючись на серйозних і загрозливих для життя випадках гепатотоксичності, що спостерігалися у контрольованих і неконтрольованих випробуваннях, ВІРАМУН не слід призначати жінкам, у яких показник CD4+ перевищує 250 клітин/мм³, або чоловікам із показником CD4+, більшим за 400 клітин/мм³, якщо користь від прийому препарату не перевищує ризик, пов’язаний з ним.

У деяких випадках печінкові ураження прогресують, незважаючи на припинення лікування. Пацієнтам, у яких розвиваються симптоми гепатиту, тяжкі шкірні реакції або реакції гіпер чутливості, слід припинити прийом ВІРАМУНУ й одразу пройти медичне обстеження.

Не слід поновлювати прийом ВІРАМУНУ після прояву тяжких печінкових, шкірних реакцій або реакцій гіпер чутливості. Дозу слід підбирати дуже ретельно, особливо протягом 14-денного початкового періоду (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Шкірні реакції. У пацієнтів, які отримували ВІРАМУН, спостерігалися тяжкі й загрозливі для життя шкірні реакції, включаючи летальні випадки. У разі виникнення окремих висипань слід також запровадити пильний контроль. Застосування ВІРАМУНУ слід повністю припинити, якщо у пацієнта спостерігається сильний висип або висип, що супроводжується системними симптомами (такими як пропасниця, пухирі, ураження слизової оболонки рота, кон’юнктивіт, набряк обличчя, біль у м’язах або суглобах, загальний дискомфорт), включаючи синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз. Застосування ВІРАМУНУ слід повністю припинити, якщо у пацієнта виникають реакції гіпер чутливості, що характеризуються висипом із системними симптомами, а також вісцеральні ураження, такі як гепатит, еозинофілі я, гранулоцит опенія і дисфункція нирок, або інші ознаки вісцеральних уражень (див. розділ «Побічна дія»).

Пацієнтам слід повідомити, що найчастішим проявом токсичності ВІРАМУНУ є висип. Слід запроваджувати початковий період, оскільки було встановлено, що він зменшує частоту висипу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Більшість випадків висипу, пов’язаного з ВІРАМУНОМ, виникає протягом перших 6 тижнів терапії, тому слід забезпечити пильний нагляд за станом пацієнта щодо появи висипу протягом цього періоду. Пацієнтів слід поінформувати, що у разі появи висипу протягом початкового періоду   доза   підвищуватися   не   буде,   доки   висип   не   зникне. Режим дозування 200 мг

1 раз на добу триває не довше 28 днів, після чого слід перейти на альтернативний режим.

У рідкісних випадках спостерігався рабдоміоліз у пацієнтів, у яких були реакції з боку шкіри та/або печінки,   пов’язані із застосуванням ВІРАМУНУ.

Супутній прийом преднізолону (40 мг/добу протягом перших 14 днів прийому ВІРАМУНУ) не призводить до зменшення частоти появи висипу, пов’язаного із ВІРАМУНОМ, і може спричинити збільшення висипу протягом перших 6 тижнів терапії ВІРАМУНОМ.

До факторів ризику розвитку шкірних реакцій належать недотримання встановленого режиму прийому дози 200 мг протягом початкового періоду. Затримка між появою початкових симптомів і наданням медичної консультації може збільшити ризик серйозніших наслідків шкірних реакцій. При ВІЛ-терапії жінки мають більший ризик появи висипу, ніж чоловіки, незалежно від того, отримують вони терапію, до складу якої входить ВІРАМУН, чи ні.

Будь-якому пацієнту, у якого виникли серйозні висипання, що супроводжуються системними симптомами, такими як пропасниця, пухирі, ураження слизової оболонки рота, кон’юнктивіт, набряк обличчя, біль у м’язах або суглобах, загальний дискомфорт, слід припинити прийом препарату і звернутися по медичну допомогу. Таким пацієнтам ВІРАМУН повторно призначати не слід.

Якщо у пацієнта виявлені висипання, що може бути пов’язано із прийомом ВІРАМУНУ, слід зробити аналіз функції печінки. Пацієнтам із помірним або значним підвищенням показників (АСТ або АЛТ >5 х ВМН) слід припинити прийом ВІРАМУНУ.

У разі розвитку реакцій гіпер чутливості, що характеризуються висипом із системними симптомами, такими як пропасниця, артралгія, міальгія і лімфаденопатія, плюс вісцеральні ураження, такі як гепатит, еозинофілі я, гранулоцит опенія і дисфункція нирок, застосування препарату слід повністю припинити і звернутися по медичну допомогу. Таким пацієнтам застосування препарату в подальшому не поновлювати.

Печінкові реакції. У пацієнтів, які отримували ВІРАМУН, спостерігалася тяжка і загрозлива для життя гепато токсичність, включаючи фатальний фулмінантний гепатит. Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, протягом якого необхідно здійснювати пильний контроль. Ризик розвитку печінкових реакцій є найбільшим протягом перших 6 тижнів терапії.

Проте ризик залишається і після закінчення цього періоду, отже, протягом усього лікування слід продовжувати здійснювати контроль з частими інтервалами. Пацієнтів слід повідомити про те, що печінкові реакції є головними проявами токсичності ВІРАМУНУ. Пацієнтам із симптомами гепатиту слід порадити припинити прийом ВІРАМУНУ і негайно звернутися по медичну допомогу з обов’язковим проведенням лабораторного обстеження печінки.

У рідкісних випадках спостерігався рабдоміоліз у пацієнтів, у яких були реакції з боку шкіри та/або печінки, пов’язані із застосуванням ВІРАМУНУ.

Повідомлялося про серйозну гепато токсичність, включаючи печінкову недостатність, що потребує трансплантації, що виникала в осіб, неінфікованих ВІЛ, які отримували багаторазові дози ВІРАМУНУ у межах профілактики після контакту з ВІЛ, і яка є незатвердженим показанням і, таким чином, застосування ВІРАМУНУ не можна рекомендувати.

Підвищені рівні АСТ і АЛТ > 2,5 х ВМН та/або супутня інфікованість гепатитом B і/або C на початку протиретровірусної терапії, пов’язані з підвищеним ризиком розвитку печінкових побічних реакцій під час протиретровірусної терапії в цілому, включаючи схеми лікування, до яких належить ВІРАМУН.

Жінки і пацієнти зі збільшеною кількістю CD4 належать до групи підвищеного ризику розвитку печінкових реакцій.

У жінок ризик розвитку печінкових реакцій, часто з появою висипань, у 3 рази більший (5,8 % у порівнянні з 2,2 %), а пацієнти з підвищеним показником CD4 на початку прийому ВІРАМУНУ зазнають більшого ризику розвитку печінкових реакцій, пов’язаних з ВІРАМУНОМ. Згідно з ретроспективним оглядом, жінки з показником CD4 >250 клітин/мм³ мають у 12 разів більший ризик печінкових побічних реакцій порівняно з жінками, у яких показник CD4 <250 клітин/мм³ (11,0 % порівняно з 0,9 %). Підвищений ризик спостерігався у чоловіків з показником CD4 >400 клітин/мм³ (6,3 % порівняно з 1,2 % у чоловіків з показником CD4 <400 клітин/мм³).

Контроль стану печінки. Під час застосування ВІРАМУНУ повідомлялося про відхилення в показниках функції печінки, у деяких випадках - у перші тижні терапії. Часто повідомлялось про безсимптомне підвищення рівня ферментів печінки, що не є обов’язковим протипоказанням для застосування ВІРАМУНУ. Безсимптомне підвищення рівня гамаглютамілтрансфер ази не є протипоказанням для продовження терапії.

Суворо рекомендується проводити аналізи показників функції печінки з частими інтервалами   згідно   з   клінічними   потребами   пацієнта,   особливо   протягом   перших

18 тижнів терапії. Клінічний і лабораторний контроль має тривати протягом усього часу лікування ВІРАМУНОМ. Лікарям і пацієнтам необхідно пильно стежити за появою будь-яких продромальних проявів або даних аналізів, що свідчать про гепатит, таких як анорексія, нудота, жовтяниця, білірубінурія, ахолічний кал або збільшення болючості печінки. Пацієнтів слід застерегти, що у разі виявлення цих ознак слід звернутися по медичну допомогу.

Якщо АСТ або АЛТ> 2,5 х ВМН до або під час лікування, аналіз функції печінки слід проводити частіше протягом регулярних клінічних візитів. ВІРАМУН не слід призначати пацієнтам, у яких АСТ або АЛТ до лікування > 5х ВМН до стабілізації початкового рівня АСТ або АЛТ < 5X ВМН.

Якщо АСТ або АЛТ збільшується > 5х ВМН протягом лікування, застосування ВІРАМУНУ слід негайно припинити. Якщо АСТ або АЛТ повернулися до своїх початкових рівнів і у пацієнта немає жодних клінічних ознак або симптомів гепатиту або загальних симптомів і якщо результати аналізів не свідчать про будь-які порушення функцій органів, можна поновити прийом ВІРАМУНУ, ґрунтуючись на клінічних потребах і оцінці або виходячи з окремого випадку. Прийом ВІРАМУНУ слід поновити з посиленим клінічним і лабораторним контролем, починаючи з дози 200 мг/добу протягом 14 днів, після чого перейти на прийом 400 мг/добу. У разі повторного виникнення відхилень у функції печінки застосування невіра піну слід припинити зовсім.

У разі виникнення клінічного гепатиту, який характеризується анорексією, нудотою, блюванням, жовтяницею і результатами лабораторних аналізів (такими як помірні або значні відхилення в показниках функції печінки (за винятком гамаглютамілтрансфер ази), застосування невіра піну слід повністю припинити. ВІРАМУН не слід повторно призначати пацієнтам, яким довелося припинити його прийом внаслідок розвиненого через невірапін клінічного гепатиту.

Інші застереження. При застосуванні ВІРАМУНУ у комбінації з іншими протиретровірусними препаратами повідомлялося також про наступні реакції: панкреатит, периферична невралгія, тромбоцит опенія. Ці захворювання є типовими під час прийому інших протиретровірусних препаратів, їх прояви однак можна очікувати при прийомі ВІРАМУНУ у комбінації з іншими препаратами; проте малоймовірно, що ці реакції пов’язані з лікуванням невірапіном.

У пацієнтів, які отримують ВІРАМУН або будь-яку іншу протиретровірусну терапію, можуть і далі розвиватися умовно-патогенні інфекції й інші ускладнення інфікування ВІЛ, тому їм слід залишатися під пильним клінічним наглядом лікарів, досвідчених у лікуванні пацієнтів із ВІЛ-захворюваннями. Терапія ВІРАМУНОМ не зменшує ризику горизонтальної передачі ВІЛ-1 іншим особам.

Хоча ефективність застосування ВІРАМУНУ для профілактики передачі ВІЛ-1 від матері до дитини вже була продемонстрована стосовно жінок, які не отримували інші протиретровірусні препарати, рекомендується, якщо можливо, проводити до пологів лікування жінки комбінацією з протиретровірусних препаратів для мінімізації ризику передачі ВІЛ-1 дитині.

Комплексна протиретровірусна терапія супроводжувалася перерозподілом жиру (ліподистрофією) у ВІЛ-пацієнтів, включаючи втрату периферичного та лицьового підшкірного жиру, збільшення інтраабдомінального та вісцерального жиру, гіпертрофію молочних залоз та дорзоцерві кальне накопичення жиру («бичачий горб»).

Комбінована антиретровірусна терапія призводила до метаболічних відхилень (гіпертри гліцеридемія, гіперхолестеринемія, резистентність до інсуліну, гіперглікемія та гіперлактатемія).

Були описані випадки гепаторенального синдрому.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент проведення комплексної протиретровірусної терапії може виникати запальна реакція на а симптоматичну або залишкову опортуністичну інфекцію.

У поодиноких випадках виникав остеонекроз, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-хворобою та/або тривалою комплексною протиретровірусною терапією.

У жінок та немовлят, які попередньо приймали тільки одноразові дози невіра піну для профілактики передачі ВІЛ-1 від матері до дитини, може бути зменшена ефективність ВІРАМУНУ як частини комбінаційної терапії.

ВІРАМУН активно метаболізується печінкою, а метаболіти невіра піну виводяться переважно нирками. Фармакокінетичні результати свідчать про те, що у пацієнтів із нирковою недостатністю, які проходять діаліз, додаткова доза 200 мг ВІРАМУНУ після кожного сеансу діалізу може компенсувати послаблення впливу діалізу на кліренс ВІРАМУНУ. В іншому разі пацієнти із кліренсом креатині ну ≥ 20 мл/хв не мають потреби в коригуванні дози ВІРАМУНУ (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Жінкам, які приймають ВІРАМУН, не слід застосовувати гормональні методи контрацепції, окрім DMPA як єдиного методу, оскільки невірапін може знижувати концентрацію цих засобів у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Тому при застосуванні гормональної терапії в постменопауз ний період під час прийому ВІРАМУНУ слід перевіряти його терапевтичний ефект.

Синдром імунної ре активації.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із гострою імунною недостатністю у період впровадження комбінованої противірусної терапії може виникнути запальна реакція на сапрофітну або умовно-патогенну флору і спричинити серйозні клінічні стани або загострення симптомів. Зазвичай ці реакції спостерігаються протягом перших кількох тижнів або місяців з початку комбінованої протиретровірусної терапії. Прикладом може бути цитомегаловірусний риніт, генералізовані і/або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія Pneumocystis carinii. Слід проводити оцінку будь-яких запальних реакцій і у разі необхідності розпочинати лікування.

ВІРАМУН, таблетки містять 636 мг лактози в максимальній рекомендованій щоденній дозі. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, наприклад, з галактоземією, з лактозною недостатністю саамів чи з глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід приймати цей препарат.

Застереження щодо супутнього прийому з іншими препаратами (детальну інформацію див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). ВІРАМУН може змінити експозицію в плазмі крові щодо інших препаратів, а інші препарати можуть змінити експозицію в плазмі крові до ВІРАМУНУ.

Не рекомендується супутній прийом ВІРАМУНУ з наступними речовинами: ефаверенц, рифампіцин, кетоконазол; якщо супутньо не приймаються низькі дози ритона віру: фосампренавір, саквінавір, атазанавір.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Окремі дослідження щодо здатності керувати автомобілем і працювати з механізмами не проводилися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Доведено, що ВІРАМУН є індуктором метаболічних ферментів цитохрому печінки P₄₅₀ (CYP3A, CYP2B) і може спричиняти зниження плазмової концентрації інших супутньо призначених ліків, які значною мірою метаболізуються CYP3A чи CYP2B (див. підрозділ «Фармакокінетика»). Отже, може виникнути потреба в корекції дози.

На абсорбцію невіра піну не впливає прийом їжі, антациди чи лікарські препарати, які створені за допомогою алкалінового буферного препарату.

Більша частина інформації про взаємодію представлена у відсотковій зміні (геометрично середня) з інтервалом 95 % прогнозування (95 % PI).

Препарати за терапевтичною сферою	Взаємодія						Рекомендації стосовно супутнього прийому
ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ ПРЕПАРАТИ
Антиретровірусні препарати
NRTI (Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази)
Диданозин 100-150 мг BID (двічі на добу) (NVP 200 мг QD (через день) x 14 днів; 200 мг BID x 14 днів)	Диданозин AUC « Диданозин Cmax « Диданозин Cmin §						Коригувати дозу непотрібно при супутньому прийомі ВІРАМУНУ з диданозином
Ламівудин 150 мг BID (NVP 200мг BID)	Жодних змін кліренсу та об’єму розподілу ламівудину, що вказує на відсутність індукційного ефекту невіра піну на кліренс ламівудину						Коригувати дозу непотрібно при супутньому прийомі ВІРАМУНУ з ламівудином
Ставудин: 30/40 мг BID, (NVP 200 мг QD x 14 днів; 200 мг BID x 14 днів)	Ставудин AUC « Ставудин Cmax « Ставудин Cmin § Невірапін: порівняно з історичним контролем виявляється, що рівні не змінені						Коригувати дозу не потрібно при супутньому прийомі ВІРАМУНУ зі ставудином
Тенофовір (NVP 200 мг QD)	Рівні тенофовіру залишаються незмінними. Тенофовір не має впливу на рівні NVP						Коригувати дозу не потрібно при супутньому прийомі ВІРАМУНУ з тенофовіром
Залцитабін 0,125-0,25 мг TID (три рази на день) (NVP 200 мг QD x 14 днів; 200 мг BID x 14 днів)	Залцитабін AUC « Залцитабін Cmax « Залцитабін Cmin §						Коригувати дозу не потрібно при супутньому прийомі ВІРАМУНУ із залцитабіном
Зидовудин 100-200 мг TID (NVP 200 мг QD x 14 днів; 200 мг BID x 14 днів)	Зидовудин AUC ¯24 (¯69 to ­83) Зидовудин Cmax ¯26 (¯84 to ­254) Об’єднані дані вказують на те, що зидовудин не мав впливу на фармакокінетику невіра піну						Коригувати дозу не потрібно при супутньому прийомі ВІРАМУНУ із зидовудином
NNRTI (Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази)
Ефавіренц 600 мг QD (NVP 200 мг QD x 14 днів; 400 мг QD x 14 днів)	Ефавіренц AUC ¯28 (¯34 to ¯14)a Ефавіренц Cmax ¯12 (¯23 to ­1) a Ефавіренц Cmin ¯32 (¯35 to ¯19) a						Такий супутній прийом не рекомендується, оскільки паралельний прийом ефавіренцу та ВІРАМУНУ міг би призвести до підвищеного ризику появи побічних ефектів (також див. розділ «Особливості застосування»). Більш того, такий супутній прийом не покращує ефективність самого NNRTI. ВІРАМУН у комбінації з ефавіренцом чинить сильну антагоністичну дію проти ВІЛ-1 in vitro (також див. розділ «Фармакологічні властивості»)
PI (інгібітор протеази)
Атазанавір/ритонавір 300/100 мг QD 400/100 мг QD (NVP 200 мг BID)			Атазанавір 300/100мг: Атазанавір AUC ¯42 (¯52 - ¯29)a Атазанавір Cmax ¯28 (¯40 - ¯ 14) a Атазанавір Cmin ¯72 (¯80 - ¯60) a Атазанавір 400/100мг Атазанавір AUC ¯19 (¯35 - ­2) ) a Атазанавір Cmax « Атазанавір Cmin ¯59 (¯73 - ¯40) a (у порівнянні з 300/100мг без NVP) Невірапін AUC ­25 (­17 - ­34) a Невірапін Cmax ­17 (­9 - ­25) a Невірапін Cmin ­32 (­22 - ­43) a				При супутньому прийомі з ВІРАМУНОМ атазанавір слід застосовувати по 400 мг, з супутнім прийомом низької дози ритона віру 100 мг
Дарунавір/ритонавір 400/100 мг bid (NVP 200 мг bid)			Дарунавір AUC « Дарунавір Cmin « Невірапін AUC ­27 Невірапін Cmin ­47				Дарунавір/ритонавір збільшує концентрації невіра піну в плазмі в результаті пригнічення CYP3A4. Оскільки ця різниця не вважається клінічно важливою, комбінацію дарунавіру з 100 мг ритона віру та ВІРАМУНОМ можна застосовувати без коригування дози
Фосампренавір 1400 мг BID (NVP 200 мг BID)			Ампренавір AUC ¯33 (¯45 - ¯20) a Ампренавір Cmax ¯25 (¯37 - ¯11) a Ампренавір Cmin ¯35 (¯51 - ¯15) a Невірапін AUC : ­29 (­19 - ­40) a Невірапін Cmax : ­25 (­14 - ­37) a Невірапін Cmin : ­34 (­21 - ­49) a				ВІРАМУН не слід вводити супутньо з фосампренавіром, якщо паралельно не застосовується ритонавір (також див. розділ «Особливості застосування»)
Фосампренавір/ ритонавір 700/100 мг BID (NVP 200 мг BID)			Ампренавір AUC: не сильно вплинув Ампренавір Cmax не сильно вплинув Ампренавір Cmin ¯19 (¯32 - ¯5) a Невірапін AUC ­14 (­5 - ­24) a Невірапін Cmax ­13 (­3 - ­24) a Невірапін Cmin ­22 (­10 - ­35) a				Коригувати дозу не потрібно при супутньому прийомі ВІРАМУНУ з 700/100 мг фосампренавіром/ритонавіром BID
Індинавір 800  мг через кожні 8 годин. (NVP 200 мг QD x 14 днів; 200 мг BID x 14 днів)			Індинавір AUC ¯31 (¯64 - ­30) Індинавір Cmax ¯15 (¯53 - ­55) Індинавір Cmin ¯44 (¯77 - ­39) Не було виявлено жодної клінічно важливої зміни за рівнями невіра піну в плазмі крові				Не було зроблено певних клінічних висновків щодо потенційного впливу супутнього прийому ВІРАМУНУ та індинавіру. Слід вирішити питання про збільшення дози індинавіру до 1000 мг через кожні 8 годин, якщо індинавір вводиться з ВІРАМУНОМ 200  мг BID; однак на цей момент немає даних для того, щоб встановити: буде короткострокова чи довгострокова противірусна активність індинавіру 1000  мг через кожні 8 годин разом із ВІРАМУНОМ 200  мг BID відрізнятись від індинавіру 800  мг через кожні 8 годин разом із ВІРАМУНОМ 200 мг BID. На даний момент індинавір, як правило, застосовують супутньо з RTV. Існують обмежені клінічні дані про взаємодію ВІРАМУНУ з індинавіром/ритонавіром
Лопінавір/ритонавір 400/100 мг BID (NVP 200 мг BID)			У ВІЛ-позитивних дорослих: Лопінавір AUC ¯27 Лопінавір Cmax ¯19 Лопінавір Cmin ¯46				Хоча клінічне значення цього спостереження повністю не встановлено, рекомендується збільшення дози лопінавіру/ритона віру до 533/133 мг (4 капсули) двічі на добу під час прийому їжі у комбінації з ВІРАМУНОМ
Лопінавір/ритонавір 300/75 мг/м2 BID (NVP 7 мг/кг чи 4мг/кг QD x 2 тижні; BID x 1 тиждень)			Пацієнти діти: Результати з фармакокінетичного дослідження відповідали спостереженням у дорослих: Лопінавір AUC ¯22 (¯44 - ­9)a Лопінавір Cmax ¯14 (¯36 - ­16)a Лопінавір Cmin ¯55 (¯75 - ¯18)a				Щодо дітей, то слід вирішити питання про збільшення дози лопінавіру/ритона віру до 300/75мг/м2 двічі на добу під час прийому їжі при супутньому прийомі ВІРАМУНУ, особливо для пацієнтів, у яких підозрюють знижену чутливість до лопінавіру/ритона віру
Нелфінавір 750 мг TID (NVP 200 мг QD x 14 днів; 200 мг BID x 14 днів)			Нелфінавір: жодних клінічно важливих змін за фармакокінетичними параметрами після додавання невіра піну Загальна експозиція до нелфінавіру плюс метаболіт AG1402e: AUC ¯20 (¯72 - ­128) Cmax ¯12 (¯61 - ­100) Cmin ¯35 in (¯90 - ­316) Невірапін: у порівнянні з історичним контролем виявилось, що рівні не змінені				Коригувати дозу не потрібно при супутньому прийомі ВІРАМУНУ з нелфінавіром
Ритонавір 600 мг BID (NVP 200 мг QD x 14 днів; 200 мг BID x 14 днів)			Супутній прийом не призводить до клінічно важливої зміни за рівнями ритона віру чи невіра піну в плазмі крові Ритонавір AUC« Ритонавір Cmax « Ритонавір Cmin «				Коригувати дозу не потрібно при супутньому прийомі ВІРАМУНУ з ритонавіром
Саквінавір 600 мг TID (NVP 200 мг QD x 14 днів; 200 мг BID x 21 день)			Саквінавір AUC ¯38 (¯47 - ¯11) a Саквінавір Cmax ¯32 (¯44 - ¯6) a Саквінавір Cmin §				ВІРАМУН не слід застосовувати супутньо з саквінавіром, якщо паралельно не вводиться ритонавір (також див. розділ «Особливості застосування»)
Саквінавір/ ритонавір			Доступні обмежені дані про супутній прийом саквінавіру, м’яких гельових капсул, з ритонавіром, що не вказує на будь-яку клінічно значиму взаємодію між саквінавіром разом з ритонавіром та невірапіном				Коригувати дозу не потрібно при супутньому прийомі ВІРАМУНУ з саквінавіром, який приймається паралельно з ритонавіром
Типранавір/ ритонавір 500/200 мг BID (NVP 200 мг BID)			Не проводилося спеціального дослідження лікарської взаємодії. Обмежені дані, отримані з Фази IIa дослідження за участю ВІЛ-інфікованих пацієнтів, показали клінічно незначиме зниження на 20 % TPV Cmin Не очікується значимої взаємодії між невірапіном та типранавіром при супутньому прийомі з низькою дозою ритона віру				Коригувати дозу не потрібно при супутньому прийомі ВІРАМУНУ з ритонавіром
Вхідні інгібітори
Енфувіртид		Не очікується клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії між енфувіртидом та супутнім прийомом лікарських препаратів, що метаболізуються за допомогою ферментів CYP450						Не очікується взаємодії завдяки метаболічному шляху енфувіртиду. Тому коригувати дозу не потрібно при супутньому прийомі ВІРАМУНУ з енфувіртидом
Маравірок 300 мг однократна доза (Невірапін 200 мг BID)		Маравірок AUC « Маравірок Cmax ­ у порівнянні з історичним контролем Концентрації невіра піну не вимірювались, не очікується жодного ефекту						Порівняння з експозиціями в історичному контролі вказує на те, що маравірок 300 мг двічі на день та ВІРАМУН можна приймати супутньо без коригування дози
Інгібітори інтегрази
Ралтегравір					Немає жодних клінічних даних			Не очікується взаємодії завдяки метаболічному шляху ралтегравіру. Тому коригувати дозу не потрібно при супутньому прийомі ВІРАМУНУ з ралтегравіром
Антибіотики
Кларитроміцин 500 мг BID (NVP 200 мг QD x 14 днів; 200 мг BID x 14 днів)					Кларитроміцин AUC ¯31 (¯57 - ­9) Кларитроміцин Cmin ¯56 (¯92 - ­126) Метаболіт 14-OH Кларитроміцин AUC ­42 (¯41 - ­242) Метаболіт 14-OH Кларитроміцин Cmax ­47 (¯39 - ­255) Невірапін AUC ­26 Невірапін Cmax ­24 Невірапін Cmin ­28 у порівнянні з історичним контролем			Коригувати дозу не потрібно при супутньому прийомі ВІРАМУНУ з кларитроміцином. До того ж рекомендується ретельний моніторинг відхилень з боку функції печінки. Слід прийняти рішення щодо альтернативної терапії щодо кларитроміцину при лікуванні пацієнта з процесом, викликаним мікобактерією avium комплекс, або avium-інтрацелюлярною бактерією, оскільки в цьому випадку активний метаболіт не є ефективним
Рифабутин 150 чи 300 мг QD (NVP 200 мг QD x 14 днів; 200 мг BID x 14 днів)					Рифабутин AUC ­17 (¯53 - ­191) Рифабутин Cmax ­28 (¯44 - ­195) Метаболіт 25-O-дезацетилрифабутин AUC ­24% (¯83 - ­787) Метаболіт 25-O-дезацетилрифабутин Cmax ­29% (¯67 - ­400) Було повідомлено про клінічно незначуще збільшення кліренсу невіра піну (на 9 %) у порівнянні з історичними фармакокінетичними даними			Коригувати дозу не потрібно при супутньому прийомі ВІРАМУНУ з рифабутином. Через високу суб’єктивну варіабельність у деяких пацієнтів може бути значне підвищення експозиції до рифабутину та підвищений ризик токсичності через рифабутин. Тому слід з обережністю застосовувати супутній прийом
Рифампіцин 600 мг QD (NVP 200 мг QD x 14 днів; 200 мг BID x 14 днів)					Рифампіцин Cmax та AUC: жодної значної зміни Невірапін AUC ¯58 Невірапін Cmax ¯50 Невірапін Cmin ¯68 у порівнянні з історичними даними			ВІРАМУН та рифампіцин не слід приймати у комбінації. Існують обмежені клінічні дані про коригування дози ВІРАМУНУ при супутньому прийомі з рифампіцином (також див. розділ «Особливості застосування»). Лікарі, яким необхідно лікувати пацієнтів, супутньо інфікованих туберкульозом та які проходять терапію, що містить ВІРАМУН, можуть прийняти рішення про застосування   рифабутину замість ВІРАМУНУ
Протигрибкові препарати
Флюконазол 200 мг QD (NVP 200 мг QD x 14 днів; 200 мг BID x 14 днів)				Флюконазол AUC « Флюконазол Cmax « Флюконазол Cmin « Експозиція невіра піну: ­100 % у порівнянні з історичними даними, коли вводився тільки невірапін		Через ризик підвищення експозиції до ВІРАМУНУ слід бути обережним при супутньому прийомі лікарських засобів та слід ретельно перевіряти пацієнтів
Ітраконазол 200 мг QD (NVP 200 мг QD)				Ітраконазол AUC ¯61 Ітраконазол Cmax ¯38 Ітраконазол Cmin ¯87 Не було клінічно значущих змін за фармакокінетичними параметрами після додавання невіра піну		Слід вирішити питання про коригування дози ітраконазолу при супутньому прийомі цих двох препаратів
Кетоконазол 400 мг QD (NVP 200 мг QD x 14 днів; 200 мг BID x 14 днів)				Кетоконазол AUC ¯72 (¯95 - ­101) Кетоконазол Cmax ¯44 (¯86 - ­158) Рівні невіра піну в плазмі: ­15-28 % у порівнянні з історичним контролем		Кетоконазол та ВІРАМУН не можна приймати паралельно (також див. розділ «Особливості застосування»)
АНТАЦИДИ
Циметидин				Невірапін Cmin ­ 7		Обмежені дані вказують на те, що не потрібно коригувати дозу при супутньому прийомі циметидину та ВІРАМУНУ
АНТИТРОМБОТИЧНІ ПРЕПАРАТИ
Варфарин				Взаємодія між невірапіном та антитромботичним препаратом варфарином є складною, з потенціалом як до подовження, так і до зменшення часу коагуляції при супутньому прийомі		Сумарний ефект взаємодії може змінюватись протягом перших тижнів супутнього прийому або після припинення прийому ВІРАМУНУ, тому необхідно ретельно контролю вати рівні анти коагуляції
КОНТРАЦЕПТИЧНІ ЗАСОБИ
Депо-медроксипрогестерону ацетат (DMPA) 150 мг кожні 3 місяці (NVP 200 мг QD x 14 днів; 200 мг BID x 14 днів)					DMPA AUC « DMPA Cmax « DMPA Cmin « Невірапін AUC ­20 Невірапін Cmax ­20	Немає необхідності у коригуванні дози при супутньому прийомі DMPA та ВІРАМУНУ. Супутній прийом ВІРАМУНУ не вплинув на ефекти DMPA щодо пригнічення овуляції
Етинілу естрадіол (EE) 0,035 мг та					EE AUC ¯20 (¯57 - ­52) EE Cmax « EE Cmin §	Пероральні гормональні контрацептиви не слід застосовувати як єдиний метод контрацепції жінкам, які приймають ВІРАМУН (також див. розділ «Особливості застосування»). Не були встановлені відповідні дози для гормональних контрацептивів (пероральних або інших форм застосування), крім DMPA, в комбінації з ВІРАМУНОМ стосовно безпечності та ефективності
Норетиндрон (NET) 1,0 мг (однократна доза) (NVP 200 мг QD x 14 днів; 200 мг BID x 14 днів)					NET AUC ¯19 (¯50 - ­30) NET Cmax ¯16 (¯49 - ­37) NET Cmin §
ЗЛОВЖИВАННЯ НАРКОТИКАМИ
Метадон індивідуального дозування (NVP 200 мг QD x 14 днів; 200 мг BID ≥ 7 днів)					Метадон AUC ¯65 (¯82 - ¯32) Метадон Cmax ¯50 (¯67 - ¯25)	Повідомлялося про синдром відміни у пацієнтів, які супутньо приймали ВІРАМУН та метадон. Пацієнтам на підтримуючій терапії метадоном, які розпочинають прийом ВІРАМУНУ, необхідно проводити контроль на предмет появи синдрому відміни, та слід відповідним чином провести коригування дози метадону
РОСЛИННІ ПРЕПАРАТИ
Звіробій					Рівні невіра піну в сироватці крові можуть бути знижені завдяки супутньому прийому рослинного препарату «звіробій» (Hypericum perforatum) Це відбувається через стимулювання звіробоєм ферментів метаболізму препарату та/або транспортних білків	Рослинні препарати, що містять звіробій, не комбінують з ВІРАМУНОМ. Якщо пацієнт вже приймає звіробій, то слід перевірити рівні невіра піну та можливого вірусу і припинити прийом звіробою. Рівні невіра піну можуть збільшитись після припинення прийому звіробою. Може виникнути потреба у коригуванні дози ВІРАМУНУ. Ефект стимулювання може тривати ще щонайменше 2 тижні після припинення лікування звіробоєм (також див. розділ «Протипоказання»)

§ = C_min нижче рівня визначення

↑ = Збільшення, ↓ = Зменшення, « = Жодного ефекту

^a дані представлені як геометрично середні з інтервалом 90 % прогнозування (90 % PI).

Інша інформація: утворення невірапінгідроксильних метаболітів не порушується через присутність дапсону, рифабутину, рифампіну і триметоприму/сульфаметоксазолу. Кетоконазол та еритроміцин достовірно інгібують утворення невірапінгідроксильних метаболітів.

Невірапін може зменшувати концентрації метадону в плазмі крові, підсилюючи його метаболізм печінкою. При наявності невіра піну показники стабільної концентрації метадону в крові знижувалися на 42 % у точці C_max і на 60 % щодо тривалості дії метадону (AUC). Повідомлялося, що у пацієнтів, які одночасно отримували ВІРАМУН і метадон, може розвинутися синдром наркотичної абстиненції. Пацієнтів, які розпочинають лікування невірапіном, приймаючи метадон, треба наглядати з приводу ознак абстиненції і відповідно коригувати дозу метадону.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Невірапін – ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (ННІЗТ) ВІЛ-1. Невірапін зв'язується безпосередньо зі зворотною транскриптазою і блокує РНК-залежну та ДНК-залежну активність ДНК-полімер ази, викликаючи руйнування каталітичної ділянки ферменту. Дія невіра піну не конкурує ні з матричними, ні з нуклеозидними три фосфатами. Невірапін не є інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ-2 чи еукаріотної ДНК-полімер ази (таких як ДНК-полімер ази людини типу a, b, g і d).

У клінічних дослідженнях ВІРАМУН асоціювався з підвищенням рівня холестерину ЛПВЩ та загальним покращанням співвідношення рівня загального холестерину до холестерину ЛПВЩ, вважається, що у загальній популяції це асоціюється з меншим ризиком серцево-судинних явищ. Однак за відсутності спеціальних досліджень з ВІРАМУНОМ щодо зміни ризику серцево-судинних явищ у ВІЛ-інфікованих пацієнтів клінічний вплив цих спостережень залишається невідомим. Вибір протиретровірусних препаратів має керуватися, у першу чергу їхньою противірусною ефективністю.

Противірусна активність невіра піну in vitro була виміряна в різноманітних лініях клітин, включаючи мононуклеарні клітини периферичної крові, макрофаги, похідні моноцитів, та лімфобластоїдні клітинні лінії. У недавніх дослідженнях із використанням лімфоцитів крові спинного мозку людини та 293 клітин нирки людського ембріона EC50 значення (концентрація 50 % пригнічення) мали діапазон 14-302 нМ відносно лабораторних та клінічних ізолятів ВІЛ-1.

Невірапін пригнічував противірусну активність in vitro проти ізолятів групи M ВІЛ-1 з монофілетичних груп A, B, C, D, F, G та H та циркулюючих рекомбінантних форм (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG та CRF12_BF (середнє EC50 значення 63 нM). Невірапін не мав противірусної активності in vitro проти ізолятів з групи O ВІЛ-1 та ВІЛ-2.

Невірапін у комбінації з ефавіренцем чинив сильну антагоністичну проти ВІЛ-1 дію in vitro та доповнював антагоністичну дію ритона віру, інгібітора протеази або енфувіртиду, інгібітора фузії. Невірапін мав додаткову синергічну проти ВІЛ-1 активність у комбінації з інгібіторами протеази: ампренавіром, атазанавіром, індинавіром, лопінавіром, нелфінавіром, саквінавіром і типранавіром та NRTI (нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази): абакавіром, диданозином, емтрицитабіном, ламівудином, ставудином, тенофовіром та зидовудином. Проти ВІЛ-1 активності невіра піну протидіяв анти-HBV (вірус гепатиту В) препарат адефовір та анти-HCV (вірус гепатиту С) препарат рибавірин in vitro.

При виборі нових протиретровірусних препаратів, які будуть призначати у комбінації з невірапіном, слід враховувати вірогідність перехресної резистентності. При припиненні курсу лікування протиретровірусними препаратами, до якого входить невірапін, слід брати до уваги довгу тривалість на півжиття невіра піну; при одночасному припиненні прийому протиретровірусних препаратів, тривалість на півжиття яких коротша за невірапін, низькі концентрації невіра піну у плазмі крові можуть утримуватися протягом тижня або більше і як наслідок – може розвинутися резистентність.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика у дорослих. Невірапін легко всмоктується (> 90 %) після перорального прийому у здорових людей і дорослих, інфікованих ВІЛ-1. Абсолютна біодоступність у здорових дорослих після прийому разової дози становила 93 % (середнє значення) для таблетки 50 мг. Пікова концентрація невіра піну в плазмі крові 2 мкг/мл (7,5 мкМ) досягається за 4 години після прийому разової дози 200 мг. Після багаторазового прийому пікова концентрація невіра піну в межах дози від 200 до 400 мг/добу збільшується лінійно. Постійна концентрація невіра піну – 4,5 мкг/мл (17 мкМ), досягається при 400 мг/добу.

Ні їжа, ні антацидні засоби чи лікарські препарати на основі лужного буфера (наприклад, диданозину) на всмоктування невіра піну не впливають.

Невірапін легко проникає крізь плаценту і виявляється у грудному молоці. Невірапін приблизно на 60 % зв'язується з білками плазми крові в діапазоні плазмової концентрації від 1 до 10 мкг/мл. Концентрація невіра піну в спинномозковій рідині людини становила 45 % від його концентрації в плазмі крові. Це відношення приблизно дорівнює частці, що не зв'язується з білками плазми крові.

Невірапін біотрансформується через окислювальний метаболізм за участі цитохрому P₄₅₀ до кількох гідроксильних метаболітів. Дослідження іn vitro мікросом печінки людини дають підстави припускати, що окислювальний метаболізм невіра піну опосередковується безпосередньо ізоферментами цитохрому P₄₅₀ з ряду CYP3A, хоча інші ізоферменти можуть відігравати вторинну роль. Препарат виводиться переважно із сечею (81,3 %) , а незначна частина – з фекаліями (10,1 %). Понад 80 % препарату в сечі становлять глюкоронідні сполуки гідроксильних метаболітів. Лише <3 % загальної дози виводиться у незмінному стані.

Невірапін є індуктором метаболічних ферментів цитохрому P₄₅₀ печінки. У міру продовження лікування при дозі 200-400 мг/добу протягом 2-4 тижнів фармакокінетика характеризується приблизно 1,5-2-разовим збільшенням видимого кліренсу невіра піну порівняно з одноразовим прийомом. Ауто індукція також призводить до відповідного скорочення періоду на півжиття невіра піну у плазмі крові від приблизно 45 годин при разовій дозі до приблизно 25-30 годин після багаторазових доз 200-400 мг/добу.

У межах багатонаціонального дослідження 2NN було проведено фармакокінетичне субдослідження популяції з 1077 пацієнтів, яке включало 391 жінку. Пацієнти жінки показали на 13,8 % менший кліренс невіра піну, ніж чоловіки. Ця різниця не вважалась клінічно важливою.

Оскільки ні вага тіла, ні індекс маси тіла (BMI) не мали впливу на кліренс невіра піну, вплив статі не можна пояснити розміром тіла.

Фармакокінетика невіра піну у ВІЛ-1-інфікованих дорослих не змінюється залежно від віку (у межах 18-68 років) або раси.

Ниркова дисфункція. Ниркова недостатність (незначна, помірна і тяжка) не призводить до будь-яких достовірних змін у фармакокінетиці ВІРАМУНУ. Однак в осіб із термінальною стадією ниркової недостатності, що вимагає діалізу, протягом тижневого періоду експозиції спостерігалося скорочення площі під фармакокінетичною кривою (далі – AUC) ВІРАМУНУ на 43,5 %. Так само мало місце накопичення у плазмі крові метаболітів гідроксиневіра піну. Отже, для компенсації ефекту діалізу на кліренс ВІРАМУНУ   можна   було   б підсилити   терапію ВІРАМУНОМ   додатковою   його   дозою

200 мг після кожного сеансу діалізу. В інших випадках пацієнти з кліренсом креатині ну ³ 20 мл/хв не потребують корекції дози ВІРАМУНУ.

Порушення функції печінки: було проведено дослідження стабільного дозування, в якому порівнювали 46 пацієнтів з

легким (n=17: Бал за Ішак 1-2),

помірним (n=20; Бал за Ішак 3-4)

або   тяжким  (n=9;   Бал   за   Ішак 5-6, за   Чайлд-П’ю A   за 8   пунктами,   не   підходить   для

1 балу за Чайлд-П’ю) фіброзом печінки, як вимірювання порушення функції печінки.

Пацієнти приймали протиретровірусну терапію, до якої входили ВІРАМУН 200  мг двічі на добу протягом щонайменше 6 тижнів до взяття фармакокінетичного зразка, із середньою тривалістю терапії 3,4 року. У цьому дослідженні не була змінена фармакокінетична диспозиція багатократного дозування невіра піну та п’яти окислених метаболітів.

Однак приблизно 15 % цих пацієнтів з фіброзом печінки мали найменші концентрації невіра піну понад 9000 нг/мл (що вдвічі перевищує середню найменшу концентрацію). Пацієнтів із порушенням функції печінки слід ретельно перевіряти на наявність токсичності, викликаної препаратом.

У   фармакокінетичному   дослідженні   однократної  200   мг   дози   невіра піну за   участю

ВІЛ-негативних пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки (Чайлд-П’ю A, n=6; Чайлд-П’ю B, n=4) спостерігалося значне збільшення AUC невіра піну в одного пацієнта з Чайлд-П’ю B з асцитом, вказуючи на те, що пацієнти з погіршенням функції печінки та асцитом можуть мати ризик накопичення невіра піну в системному кровообігу.

Оскільки невірапін індукує власний метаболізм при багатократному дозуванні, то це дослідження однократної дози може не відображати вплив порушення функції печінки на фармакокінетику багатократного дозування (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика у дітей.

Дані   про   фармакокінетику   невіра піну   були   отримані   з   двох   крупних   джерел:

48-тижневого педіатричного дослідження у Південній Африці за участю 123 ВІЛ-1-позитивних пацієнтів віком від 3 місяців до 16 років, які ніколи не приймали протиретровірусні препарати та об’єднаний аналіз п’яти протоколів групи педіатричних клінічних   досліджень   зі   СНІДу  (PACTG),   в   яких порівнювали 495 пацієнтів віком від

14 днів до 19 років.

Результати 48-тижневого аналізу південно-африканського дослідження підтвердили, що у групах прийому 4/7мг/кг та 150мг/м 2 невіра піну відзначали добру переносимість та ефективність у лікуванні дітей, які ніколи не приймали протиретровірусні препарати. Спостерігалося помітне покращання у відсотку CD4+ клітин на 48-ий тиждень   для обох груп дозування. Також обидва режими дозування були ефективними щодо зменшення вірусного навантаження. У цьому 48-тижневому дослідженні в жодній групі дозування не спостерігалось неочікуваних побічних явищ.

Фармакокінетичні дані у 33 пацієнтів (віковий діапазон 0,77-13,7 року) у групі інтенсивного взяття зразків продемонстрували, що після перорального прийому кліренс невіра піну збільшувався зі зростанням віку таким чином, що відповідає збільшенню площі поверхні тіла. Дозування невіра піну 150мг/м 2 BID (після двотижневого застосування при 150мг/м 2 QD) спричинило геометрично середні чи середні найменші концентрації невіра піну 4-6мкг/мл (дані у дорослих). Крім того, найменші концентрації невіра піну, які спостерігалися, були аналогічними для двох методів.

Об’єднаний аналіз п’яти протоколів групи педіатричних клінічних досліджень зі СНІДу (PACTG), в яких порівнювали 245, 356, 366, 377 та 403 пацієнтів, дозволив провести оцінку дітей віком до 3 місяців (n=17), залучених до цих досліджень PACTG.

Концентрація невіра піну в плазмі крові була в діапазоні, який спостерігався у дорослих, а також в іншої дитячої популяції, але відрізнялась більшою мірою серед дітей, особливо двомісячних.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білі овальні двоопуклі таблетки, на одному боці вказано «54 193» з окремим розподілом «54» та «193», на другому – маркування із символом компанії «ВI».

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Препарат зберігають при температурі не вище 30 °С у місці, недоступному для дітей.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 6 або 10 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина.

Місцезнаходження.

Binger Strasse 173, D-55216, Ingelheim am Rhein, Germany.

Заявник.

Берінгер Інгельхайм Інтернешнл ГмбХ, Німеччина.

Місцезнаходження. Источник

Binger Strasse 173, D-55216, Ingelheim am Rhein, Germany.