І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ЗІАГЕН™

(ZIAGEN™)

Склад:

діюча речовина: абакавір;

1 таблетка містить 300 мг абакавіру (у формі абакавіру сульфату);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, Opadry Yellow YS-1-12789-A.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати для системного застосування. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС JO5A F06.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування ВІЛ-інфекції у дітей та дорослих (у складі комбінованої терапії).

Протипоказання.

Підвищена чутливіст до абакавіру або до будь-якого іншого компонента препарату. Помірна або тяжка печінкова недостатність.

Спосіб застосування та дози.

Лікування цим препаратом проводить лише лікар, який має досвід лікування хворих на ВІЛ-інфекцію.

Препарат  приймається незалежно від прийому їжі.

З метою гарантування прийому повної дози препарату бажано таблетку ковтати цілою, без подрібнення. Для лікування пацієнтів, які не можуть проковтнути цілу таблетку, можна  застосувати препарат у формі розчину для внутрішнього застосування. Альтернативно таблетку можна подрібнити та додати до невеликої кількості їжі або рідини, які потрібно вжити одразу після подрібнення.

Дорослі та підлітки, маса тіла яких становить не менше 30 кг

Рекомендована доза Зіагену – 600 мг на добу ( 1 таблетка 2 рази на добу або 2 таблетки     1 раз на добу).

Діти з масою тіла від 21 до 30 кг

Рекомендована доза Зіагену – ½ таблетки вранці та 1 таблетка ввечері.

Діти з масою тіла від 14 до 21 кг

Рекомендована доза Зіагену – ½ таблетки 2 рази на день.

Діти з масою тіла до 14 кг

Рекомендується приймати препарат у формі розчину для перорального застосування.

Ниркова недостатність

Корекція дози препарату  цій групі хворих не потрібна.

Печінкова недостатність

Абакавір метаболізується головним чином у печінці. Рекомендованою дозою Зіагену для  пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності (індекс Child-Pugh 5-6) є 200 мг       2 рази на добу. Для такого зменшення дози слід застосовувати Зіаген у формі розчину для перорального застосування. Для лікування пацієнтів з помірним або тяжким ступенем печінкової недостатності Зіаген протипоказаний.

Побічні реакції.

Гіперчутливість

За даними клінічного дослідження у 3,4 % пацієнтів з серонегативним статусом стосовно HLA B*5701 алелі, які отримували абакавір, розвинулась реакція гіперчутливості. У клінічних дослідженнях, де застосовувався абакавір у дозі 600 мг 1 раз на день, рівень гіперчутливості, про який були повідомлення, залишався у межах рівня гіперчутливості при застосуванні абакавіру у дозі 300 мг 2 рази на день.

Деякі реакції гіперчутливості були життєво небезпечними та закінчились летально, незважаючи на вжиті запобіжні заходи. Ці реакції характеризувались появою симптомів, що свідчили про поліоранні/системні ураження.

Хоча зазвичай реакції гіперчутливості майже у всіх пацієнтів супроводжуються підвищенням температури та/або появою висипу (макулопапульозного або у вигляді кропив‘янки), виникали такі реакції і без висипу та температури.

Ознаки та симптоми реакцій гіперчутливості наведені нижче.  Повідомлення про ці реакції були отримані з клінічних досліджень або під час післяліцензійного застосування.

Ті, що виникали з частотою понад 10 %, виділені у тексті жирним шрифтом.

Шкіра: висип (зазвичай макулопапульозний або у вигляді кропив‘янки).

Травний тракт: нудота, блювання, діарея, біль у черевній порожнині, виразки у роті.

Дихальна система: задишка, кашель, біль у горлі, дистрес-синдром у дорослих, дихальна недостатність.

Інші прояви: пропасниця, летаргія, нездужання, набряк, лімфаденопатія, артеріальна гіпотензія, кон‘юнктивіт, анафілаксія.

Нервова система: головний біль, парестезії.

Гематологічні реакції: лімфопенія.

Гепатобіліарна система: підвищення рівня функціональних печінкових тестів, гепатит, печінкова недостатність.

Кістково-м‘язова система: міалгія, поодинокі випадки міолізу, артралгія, підвищення рівня креатинінфосфокінази.

Сечовидільна система: підвищення рівня креатиніну, ниркова недостатність.

Про висип (81 % проти 67 % відповідно) та шлунково-кишкові прояви (70 % проти 54 % відповідно) повідомлялось частіше при лікуванні дітей порівняно з дорослими.

Деякі пацієнти з реакціями гіперчутливості сприймаються спочатку як такі, що мають гастроентерити, захворювання дихальної системи (пневмонію, бронхіт, фарингіт) або грипоподібні захворювання. Затримка визначення діагнозу гіперчутливості призводила до того, що пацієнти продовжували застосовувати або знову починали приймати Зіаген, що спричиняло тяжке загострення реакцій гіперчутливості або навіть летальний наслідок. Тому слід завжди мати на увазі можливість діагностування реакцій гіперчутливості у пацієнтів, у яких спостерігаються  наведені вище симптоми.

Симптоми могли виникати будь-коли під час лікування Зіагеном, проте зазвичай вони виникали протягом перших 6 тижнів від початку лікування (середній час появи – 11 днів). Протягом перших 2 місяців лікування необхідне ретельне медичне спостереження з консультаціями кожні 2 тижні.

Ймовірно, що перерви у лікуванні можуть збільшувати ризик розвитку сенсибілізації та відповідно клінічно значущих реакцій гіперчутливості. Тому пацієнтів слід попередити про важливість регулярного прийому Зіагену.

Відновлення прийому Зіагену після реакції гіперчутливості призводить до швидкого повернення цих симптомів у межах кількох годин. Такий рецидив реакції гіперчутливості може бути більш вираженим, ніж перший прояв, і призвести до небезпечної для життя артеріальної гіпотензії та летального наслідку. Незалежно від наявності у них HLA B*5701 алелі пацієнтам, у яких розвинулась реакція гіперчутливості, слід припинити лікування Зіагеном і ніколи не поновлювати його ні Зіагеном, ні будь-яким іншим препаратом, що містить абакавір (Ківекса,Тризивір).

З метою уникнення затримки встановлення діагнозу гіперчутливості та мінімізації ризику розвитку життєво небезпечної  реакції  лікування Зіагеном  слід повністю припинити, якщо не можна  виключити можливість виникнення реакції гіперчутливості, навіть коли існують інші пояснення або діагнози цього стану  (респіраторні, грипоподібні захворювання, гастроентерити або реакції на інші лікарські засоби).

Реакції гіперчутливості з швидким початком дії, включаючи життєво небезпечні реакції, виникали у пацієнтів після поновлення лікування Зіагеном, якщо вони мали один з головних симптомів гіперчутливості (шкірний висип, пропасниця, шлунково-кишкові, респіраторні або загальні симптоми, такі як летаргія або нездужання) перед припиненням лікування Зіагеном. Найпоширенішим ізольованим симптомом реакції гіперчутливості був шкірний висип. Більш того, у поодиноких випадках повідомлялось про розвиток реакції гіперчутливості при поновленні лікування Зіагеном у пацієнтів, які не мали попередніх симптомів реакцій гіперчутливості. В обох випадках, якщо прийняте рішення про поновлення лікування Зіагеном, це слід робити в умовах, де є можливість надання швидкої медичної допомоги.

Кожен пацієнт повинен бути попереджений про ці реакції гіперчутливості при застосуванні абакавіру.

Для багатьох інших побічних реакцій залишається нез‘ясованим, пов‘язані вони з прийомом Зіагену чи з широким спектром інших препаратів, які застосовуються для лікування ВІЛ-інфекцій, або є результатом хвороби.

Багато з наведених нижче симптомів (нудота, блювання, діарея, пропасниця, відчуття стомленості, висип) виникають як складова частина реакції гіперчутливості. Тому хворих з будь-якими з цих симптомів необхідно ретельно обстежити на наявність у них реакцій гіперчутливості. У разі припинення лікування Зіагеном через наявність хоча б одного з цих симптомів, якщо прийняте рішення про поновлення лікування лікарським засобом, що містить абакавір, це слід робити в умовах, де є можливість надання швидкої медичної допомоги.  Існують поодинокі повідомлення про випадки поліморфної еритеми, синдрому Стівенса-Джонсона і токсичного епідермального некролізу, якщо не можна було виключити наявність реакції гіперчутливості до абакавіру. У таких випадках застосування препарату, що містить абакавір, слід повністю припинити.

Більшість побічних реакцій, наведених нижче, не обмежують лікування. Частота виникнення побічних ефектів класифікується за такою схемою: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1 000, <1/100), рідко (>1/10 000, <1/1 000), дуже рідко

(<1/10 000).

Метаболізм і розлади травлення

Часто: анорексія.

Нервова система

Часто: головний біль.

Травний тракт

Часто: нудота, блювання, діарея.

Рідко: панкреатит.

Шкіра та підшкірні тканини

Часто: висип (без системних симптомів).

Дуже рідко: поліморфна еритема, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

Загальні розлади

Часто: пропасниця, летаргія, відчуття слабкості.

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялось про випадки розвитку лактоацидозу, інколи з летальним наслідком, асоційованого з тяжкою гепатомегалцією та печінковим стеатозом.

Застосування антиретровірусної терапії у ВІЛ-інфікованих пацієнтів асоціюється з перерозподілом жирових відкладень на тілі (ліподистрофією), включаючи зменшення жирових відкладень на кінцівках та обличчі, збільшення інтраабдомінального та вісцерального жиру, гіпертрофію молочних залоз та дорсоцервікальне жирове відкладення (горб бізона).

Комбінована антитеровірусна терапія асоціюється з метаболічними порушеннями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія.

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію.

Були повідомлення про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів з загальновідомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-хворобою або тривалим застосуванням комбінованої ретровірусної терапії. Частота цих випадків невідома.

Лабораторні показники

За даними контрольованих клінічних досліджень, зміни у лабораторних показниках виникали нечасто  без суттєвої різниці у частоті їх виникнення між групою пацієнтів, які лікувались Зіагеном, і контрольною групою.

Передозування.

Під час клінічних досліджень застосовувалась одноразова доза Зіагену до 1200 мг і добова доза до 1800 мг абакавіру, жодних несподіваних побічних ефектів при цьому не спостерігалось. Ефект від прийому більших доз невідомий. У разі передозування пацієнт має перебувати під ретельним наглядом для виявлення симптомів токсичності (див. розділ «Побічні реакції»), при необхідності слід застосовувати стандартну підтримуючу терапію. Чи може бути абакавір видалений за допомогою перитонеального або гемодіалізу – невідомо.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Безпека застосування Зіагену у період вагітності не встановлена. За даними репродуктивних досліджень на тваринах, застосування абакавіру асоціювалося з деякими порушеннями. Тому застосування Зіагену у період вагітності можливе лише тоді, коли очікувана користь для матері буде перевищувати можливий ризик для плода.

Повідомлялося про легкі минущі підвищення рівня лактату у сироватці крові, що можуть бути наслідком порушення функції мітохондрій, у новонароджених і немовлят, на яких мали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази під час вагітності або пологів. Клінічне значення цього підвищення рівня лактату у сироватці крові невідоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Проте причинний взаємозв‘язок цих подій з впливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази під час вагітності або пологів не встановлений. Ці дані не мають відношення до рекомендацій щодо застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

За даними досліджень на щурах, абакавір та його метаболіти екскретуються у молоко лактуючих тварин. Очікується, що це стосується і молока людини, однак підтверджень цього немає. Не рекомендується жінкам, інфікованим ВІЛ, годувати дітей грудним молоком з метою запобігання передачі ВІЛ. Тому і матерям, які отримують лікування Зіагеном, не рекомендується годувати дітей грудним молоком.

Діти.

Дані про безпеку застосування абакавіру немовлятам до 3 місяців відсутні. Препарат у формі таблеток застосовують для лікування дітей з массою тіла понад 14 кг. Дітям з массою тіла менше  14 кг препарат рекомендований у формі розчину для перорального застосування.

Особливості застосування.

Реакції гіперчутливості: за даними клінічного дослідження у 3,4 % пацієнтів з серонегативним статусом стосовно HLA B*5701 алелі, які отримували абакавір, розвинулась реакція гіперчутливості.

За даними досліджень, наявність HLA B*5701 алелі асоціюється зі значно збільшеним ризиком розвитку реакції гіперчутливості на абакавір. У проспективному дослідженні CAN 106030 (PREDICT-1) застосування скринингу на наявність HLA B*5701 алелі перед лікуванням і потім непризначення абакавіру хворим, які були носіями цієї алелі, суттєво зменшувало частоту випадків реакцій гіперчутливості на абакавір. У популяціі хворих, схожій до тієї, що була залучена до дослідження PREDICT-1, очікується, що від 48 % до 61 % пацієнтів, які є носіями HLA B*5701 алелі, можуть виникнути реакції гіперчутливості під час курсу лікування абакавіром порівняно з тими пацієнтами, які не мали HLA B*5701 алелі, де цей відсоток становить від 0 % до 4 % пацієнтів,.

Такі результати погоджуються з такими, що були отримані у попередніх ретроспективних дослідженнях.

Внаслідок цього перед початком лікування абакавіром слід провести скринінг на носійство HLA B*5701 алелі у всіх ВІЛ-інфікованих хворих, незалежно від расової приналежності. Проведення скринінгу також рекомендується  хворим із невідомим статусом стосовно наявності у них HLA B*5701 алелі перед початком повторного курсу лікування, які добре переносили абакавір під час попереднього лікування (див. «Ведення хворих після перерви лікування Зіагеном»). Застосовувати абакавір хворими, які є носіями HLA B*5701 алелі, не можна, якщо лише немає  можливості проведення іншої терапії на основі історії лікування та даних аналізу резистентності.

При лікуванні пацієнта абакавіром клінічний діагноз запідозреної реакції гіперчутливості залишається основою для прийняття клінічного висновку. Слід мати на увазі, що серед пацієнтів зі запідозреною реакції гіперчутливості є частина хворих, які не є носіямим HLA B*5701 алелі. Тому, навіть при відсутності HLA B*5701 алелі у хворого важливо назавжди припинити лікування абакавіром і не поновлювати його, якщо реакцію гіперчутливості за клінічними даними виключити неможливо, у зв‘язку з потенційним виникненням тяжкої і навіть фатальної реакції.

У клінічному дослідженні PREDICT-1 у якості прибору дослідження використовувався шкірний патч-тест, але цей тест не знайшов свого використання під час клінічного застосування і тому його не слід застосовувати у клініці.

• Клінічні ознаки

Реакція гіперчутливості характеризується появою симптомів, що свідчать про поліорганні/системні ураження. Майже всі реакції гіперчутливості будуть мати пропасницю та/або висип  як складові частини синдрому.

Інші симптоми та ознаки можуть включати в себе респіраторні симптоми, такі як задишка, біль у горлі, кашель та зміни при рентгенологічному дослідженні грудної порожнини (головним чином появу інфільтратів, що можуть бути локалізованими), гастроентерологічних симптомів, таких як нудота, блювання, діарея або біль у черевній порожнині, що можуть спричинювати   помилкове діагностування захворювань легенів (пневмонія, бронхіт, фарингіт) або гастроентеритів, замість реакції гіперчутливості. Іншими симптомами та ознаками реакції гіперчутливості, що часто спостерігаються, є летаргія або нездужання та симптоми з боку скелетно-м’язової системи (міальгія, рідко міоліз, артралгія).

Симптоми, пов’язана із реакцією гіперчутливості погіршуються при подовженні терапії і можуть бути загрожуючими для життя. Після припинення терапії ці симптоми зазвичай минають.

• Лікування

Симптоми реакції гіперчутливості зазвичай з’являються протягом перших 6 тижнів після початку лікування абакавіром, хоча ці реакції можуть виникати будь-коли під час терапії. Пацієнти повинні знаходитись під пильним спостереженням, особливо перші 2 місяці лікування Зіагеном з консультаціями кожні 2 тижні.

Незалежно від наявності у пацієнтів HLA B*5701 алелі, при діагностуванні у них реакції гіперчутливості під час терапії лікування Зіагеном слід припинити негайно.  

Лікування Зіагеном або будь-яким іншим лікарським засобом, що містить абакавір (наприклад, Ківекса, Тризивір) ніколи не можна поновлювати у пацієнтів, яким лікування було припинене через реакцію гіперчутливості. Результатом поновлення лікування абакавіром після реакції гіперчутливості є швидке повернення симптомів протягом годин.  Це повернення зазвичай є більш тяжким, ніж первинна реакція, і може включати артеріальну гіпотензію, що загрожує життю та смерть.

З метою уникнення затримки встановлення діагнозу гіперчутливості та мінімізації ризику розвитку життєво небезпечної реакції,  лікування Зіагеном  слід повністю припинити, якщо не можна  виключити можливість виникнення реакції гіперчутливості, навіть коли існують інші пояснення або діагнози цього стану  (респіраторні, грипоподібні захворювання, гастроентерити або реакції на інші лікарські засоби).

Особливої уваги заслуговують ті пацієнти, які одночасно починають лікування Зіагеном та іншими лікарськими засобами відомими як такі, що індукують шкірну токсичність (такі як не нуклеозидні інгібітори оберненої транскриптази). Це пов’язано з тим, що на теперішній час важко віддиференціювати висип, що індукований такими препаратами та реакціями гіперчутливості, асоційованими з абакавіром.

• Ведення хворого після перерви в лікуванні Зіагеном

Незалежно від наявності у пацієнта HLA B*5701 алелі, якщо терапія Зіагеном була припинена з будь-якої причини і розглядається можливість поновлення терапії, слід встановити причину припинення лікування для того, щоб виявити чи не було у пацієнта будь-яких симптомів реакції гіперчутливості. Якщо реакцію гіперчутливості неможливо виключити, лікування Зіагеном або будь-яким іншим лікарським засобом, що містить абакавір, поновлювати не можна.

Реакції гіперчутливості з швидким початком дії, включаючи життєво небезпечні реакції, виникали у пацієнтів після поновлення лікування Зіагеном, якщо вони мали один з головних симптомів гіперчутливості (шкірний висип, пропасниця, шлунково-кишкові, респіраторні або загальні симптоми, такі як летаргія або нездужання) перед припиненням лікування Зіагеном. Найпоширенішим ізольованим симптомом реакції гіперчутливості був шкірний висип. Більш того, у поодиноких випадках повідомлялось про розвиток реакції гіперчутливості при поновленні лікування Зіагеном у пацієнтів, які не мали попередніх симптомів реакцій гіперчутливості. В обох випадках, якщо прийняте рішення про поновлення лікування Зіагеном, це слід робити в умовах, де є можливість надання швидкої медичної допомоги.

Перед поновленням терапії абакавіром у пацієнтів з невідомим статусом стосовно HLA B*5701 алелі, які добре переносли абакавір під час первинного лікування, рекомендується провести скринінг на наявність  HLA B*5701 алелі. Поновлювати лікування абакавіром пацієнтів з позитивним тестом на HLA B*5701 алель не рекомендується і така можливість може розглядатись лише у виключних обставинах, коли потенційна користь переважає ризик та здійснюватись під ретельним медичним наглядом.

• Важдива інформація для пацієнтів

Лікарі, які призначають лікування Зіагеном, мають забезпечити хворого повною інформацією щодо можливості виникнення у нього реакцій гіперчутливості:

• хворим слід знати про можливість виникнення у них реакції гіперчутливості на абакавір, що може мати небезпечний для життя характер і навіть призводити до летального наслідку і що ризик виникнення реакції гіперчутливості збільшується у хворих, які є носіями HLA B*5701 алелі;

• пацієнтів слід поінформувати, що відсутність у них носійства HLA B*5701 алелі не виключає ризик виникнення у них реакції гіперчутливості на абакавір. Тому всі хворі, в яких розвинулись ознаки або симптоми, що можуть мати ймовірний зв‘язок з реакціями гіперчутливості, мають негайно повідомити про це свого лікаря;

• хворих, які мають гіперчутливість до абакавіру, необхідно попередити про те, що їм ніколи не можна приймати Зіаген або будь-який інший препарат, який містить абакавір (Ківекса, Тризивір) незалежно від наявності у них носійства HLA B*5701 алелі;

• з метою уникнення поновлення терапії Зіагеном, пацієнтів, у яких розвинулась реакція гіперчктливості, слід рекомендувати повернути залишки таблеток або розчину для перорального застосування Зіагену в аптеку;

• хворим, які припинили лікування Зіагеном з будь-яких причин, а особливо у зв‘язку з можливою побічною дією або хворобою, слід обов‘язково проконсультуватися зі своїм лікарем перед поновленням лікування Зіагеном;

• усіх хворих слід попереджувати про необхідність обов‘язкового ознайомлення з інформацією для пацієнта, що вміщується в упаковку препарату, а також поінформувати про важливість тримати весь час при собі спеціальну «Попереджувальну картку», яка є в упаковці препарату.  

Лактоацидоз

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялось про випадки лактоацидозу, звичайно асоційованих з гепатомегалією та печінковим стеатозом. До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми ( швидке та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабість).

Лактоацидоз має високу смертність та може асоціюватись з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю.

Лактоацидоз виникає звичайно після кількох або більше місяців лікування.

У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного/лактоацидоза, прогресуючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівня амінотрансфераз  лікування нуклезидними аналогами слід припинити.

З обережністю слід призначати аналоги нуклеозидів для лікування будь-яких пацієнтів (особливо жінок з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та печінкового стеатозу (включаючи деякі медичні препарати та алкоголь). Особливий ризик становлять пацієнти, ко-інфіковані гепатитом С та які лікуються альфа інтерфероном та рибаверином.

За пацієнтами, які становлять підвищений ризик, необхідне подальше спостереження.

Порушення функцій мітохондрій

За даними in vitro та  in vivo досліджень було продемонстровано, що нуклеозидні та нуклеотидні аналоги спричиняють різного ступеня мітоходріальні порушення. Були повідомлення про випадки мітохондріальних дисфункцій у ВІЛ-негативних немовлят, які піддались впливу нуклеозидних інгібіторів у внутрішньоутробному та/або постнатальному періоді. Головними побічними реакціям, про які були повідомлення, це гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є транзиторними. Були деякі повідомлення про неврологічні порушення (артеріальна гіпертонія, судоми, порушення поведінки), що виникали пізно. Чи є неврологічні порушення транзиторними або постійними на теперішній час невідомо.  Будь-яка дитина, на яку мали вплив нуклеозидні та нуклеотидні аналоги у внутрішньоутробному періоді, навіть ВІЛ-негативна, повинна знаходитись під подальшим клінічним  та лабораторним спостереження та повинна бути обстежена на можливу мітохондріальну дисфункцію у разі появи відповідних ознак та симптомів. Ці дані не впливають на сучасні національні рекомендації по застосуванню антиретровірусних препаратів у вагітних для попередження вертикальної трансмісії ВІЛ.

Ліподистрофія

Комбінована антиретровірусна терапія асоціюється з перерозподілом жирових відкладень на тілі (ліподистрофії) у ВІЛ пацієнтів. Довоготривалі наслідки цих явищ на теперішній час невідомі. Механізм вивчений недостатньо. Зв’язок між вісцеральним ліпоматозом та інгібіторами протеаз та ліпоатрофією та інгібіторами оберненої транскриптази нуклеозидів є гіпотетичним. Збільшений ризик ліподистрофії асоціюється з індивідуальними факторами, такими як старший вік та медикаментозно залежними факторами, такими як триваліше антиретровірусне лікування та асоційовані метаболічні порушення. Клінічне обстеження повинно включати виявлення фізічних ознак жирового перерозподілення. Слід вимірювати натщесерце рівень сироваткових ліпідів та глюкозу крові. Ліпідні порушення слід корегувати згідно клінічного стану.

Панкреатит

Були повідомлення про випадки панкреатиту, але причинний взаємозв’язок з лікуванням абакавіром не визначений.

Потрійна нуклеозидна терапія

У пацієнтів з високом вірусним навантаженням (понад 100000 копій/мл) вибір потрійної комбінованої терапії, що включає абакавір, ламівудин та зидовудин, вимагає спеціального    

обговорення. Були повідомлення про високий рівень вірологічної  недостатності та появи резистентності на ранній стадії при комбінованому лікуванні абакавіру з тенофовіру дизопроксил фумаратом та ламівудином у режимі лікування 1 раз на день.

Захворювання печінки

Безпека та ефективність Зіагену для лікування пацієнтів із суттєвими захворюваннями печінки не встановлені. Зіаген протипоказаний для лікування пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»). Пацієнти з хронічним гепатитом В та С, які лікуються комбінацією антиретровірусних препаратів, мають підвищений ризик тяжких та потенційно фатальних печінкових побічних реакцій. У разі сумісного застосування з антивірусним препаратами для лікування гепатитів В і С слід звернутись до Інструкції з медичного застосування цих препаратів.

У хворих, які мали порушення функції печінки до лікування, включаючи хронічні, активні гепатити, збільшується частота виникнення порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії і вони повинні знаходитись під наглядом згідно існуючих стандартних рекомендацій. У разі появи ознак погіршення хвороби  печінки у таких пацієнтів, слід вирішити питання про перерву в лікуванні або його припинення.

Було проведено фармакокінетичне дослідження з залученням пацієнтів з легкою печінковою недостатністю. Однак, надати певних рекомендацій щодо зменшення доз неможливо, оскільки існує суттєва варіабельність у експозиції препарату в цій групі пацієнтів. Дані щодо клінічної безпеки застосування абакавіру у хворих з печінковою недостатністю дуже обмежені. У зв’язку з потенційним збільшенням експозиції  (AUC) абакавіру у деяких хворих, за ними необхідне ретельне спостереження. Даних щодо застосування препарату для лікування хворих з помірною та тяжкою печінковою недостатністю немає. Очікується, що у таких пацієнтів концентрація абакавіру в плазмі крові суттєво збільшується. Тому застосування абакавіру для лікування пацієнтів з помірною печінковою недостатністю не рекомендується, якщо лише не вважається необхідним, що в свою чергу потребує ретельного контролю за цими пацієнтами.

Захворювання нирок

Зіаген не повинен застосовуватись для лікування пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності.

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування комбінацією антиретровірусних препаратів може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію, яка може привести до тяжкого клінічного стану або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища необхідно без затримки дослідити  та розпочати їх лікування при необхідності.

Остеонекроз

Хоча його етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжка імуносупресія, збільшений індекс маси тіла) були повідомлення про випадки остеонекрозу у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-хворобою та тривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнти повинні бути проінструктовані, що  разі появи у них болю в суглобах, ригідності суглобів або трудощів при русі, їм слід звернутись за порадою до лікаря.

Опортуністичні інфекції

У пацієнтів, які лікуються Зіагеном або будь-якими іншими антиретровірусними препаратами, можуть виникати опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому пацієнти повинні залишатися під пильним клінічним наглядом лікарів, які мають досвід лікування ВІЛ-асоційованих хвороб.

Передача інфекції

Пацієнтів слід попередити, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи Зіаген, не попереджує ризик передачі ВІЛ іншим через сексуальний контакт або контамінацію з кров’ю. Слід продовжувати дотримуватись відповідних заходів безпеки.

Інфаркт міокарда

За даними обзерваційних досліджень була показана асоціація між інфарктом мокарда та застосуванням абакавіру. Ці дослідження проводились головним чином у пацієнтів з досвідом застосування антиретровірусних препаратів. За даними цих досліджень було зареєстровано обмежену кількість випадків інфаркту міокарда і не можна було виключити незначне збільшення ризику. Загалом наявні дані з обзерваційних та рандомізованих клінічних досліджнеь є недостатні для того, щоб підтвердити або відкинути причинний взаємозв’язок між лікуванням абававіром та ризиком виникнення інфаркту міокарда. На теперішній час не існує встановленого біологічного механізму щодо пояснення потенційного збільшення ризику. У разі застосування Зіагену слід прийняти міри для мінімізації всіх можливих факторів ризику (наприклад, куріння, артеріальну гіпертензію та гіперліпідемію).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

За наявними на цей час даними, немає підстав припускати можливість впливу Зіагену на здатність  керувати автомобілем та іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Згідно з експериментальними даними in vitro  та загальновідомими механізмами метаболізму абакавіру, ймовірність метаболічної взаємодії з іншими препаратами незначна. Абакавір не впливає на метаболізм, опосередкований ферментом CYP3A4 системи цитохрому Р₄₅₀, препарат також не вступає у взаємодію з лікарськими засобами, що метаболізуються ферментами CYP3A4, CYP2C9 або CYP2D6. Під час клінічних досліджень індукції печінкового метаболізму не спостерігалось, тому потенційна можливість взаємодії з іншими інгібіторами антиретровірусних протеаз та іншими препаратами, в метаболізмі яких беруть участь більшість ферментів Р_450,  є малою. За даними клінічних досліджень було доведено, що клінічно значущої взаємодії між абакавіром, зидовудином і ламівудином не існує.

Етанол: метаболізм абакавіру змінюється під впливом етанолу – збільшується площа під кривою «концентрація-час» приблизно на 41 %. Зважаючи на профіль безпеки препарату, ці показники не є клінічно значущими. Абакавір не впливає на метаболізм етанолу.

Метадон: за даними фармакокінетичного дослідження, одночасне застосування 600 мг абакавіру 2 рази на добу та метадону на 35 % зменшувало максимальну концентрацію абакавіру та на годину затримувало час її досягнення, але площа під кривою «концентрація-час» залишалась незміненою. Зміни фармакокінетики абакавіру не є клінічно значущими. За даними цього дослідження, абакавір збільшував середній системний кліренс метадону на 22 %. Для більшості пацієнтів це не має клінічного значення, однак інколи може виникнути потреба у зміні дози метадону.

Ретиноїди: компоненти ретиноїду, такі як ізотретиноїд, елімінуються за допомогою алкогольдегідрогенази. Взаємодія з абакавіром можлива, але вона не вивчалась.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Абакавір належить до групи нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази та є потужним інгібітором ВІЛ-1 і ВІЛ-2, включаючи ВІЛ-1 ізоляти зі зниженою чутливістю до зидовудину, ламівудину, залцитабіну, диданозину або невірапіну. У клітині абакавір перетворюється на активний метаболіт карбовір трифосфат, головним механізмом дії якого є гальмування зворотної транскриптази ВІЛ, у результаті чого порушується необхідний зв‘язок у ланцюжку вірусної ДНК та зупиняється її реплікація.

Фармакокінетика. Абсорбція: абакавір швидко та добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту, і його абсолютна біодоступність при пероральному прийомі у дорослих становить 83 %. Максимум концентрації у сироватці крові досягається через   1,5 години після прийому таблеток і через годину – після прийому розчину для перорального застосування. Площа під кривою «концентрація-час» для таблеток та розчину для перорального застосування є однаковою. При прийомі таблеток абакавіру у дозі 600 мг на добу максимум концентрації становить приблизно 3 мкг/мл і площа під кривою «концентрація-час» (AUC) з 12-годинним інтервалом прийому – 6 мкг/год/мл. Максимальна концентрація після прийому розчину для перорального застосування є трохи вищою, ніж після прийому таблеток. Застосування абакавіру під час їжі сповільнює час появи піку його концентрації в сироватці, але не впливає на загальну концентрацію  його в плазмі крові. Тому Зіаген можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл: абакавір вільно проникає у різні тканини організму. За даними клінічних досліджень, у хворих, інфікованих ВІЛ, абакавір добре проникає у цереброспінальну рідину. Середнє співвідношення рівнів абакавіру у цереброспінальній рідині та сироватці крові  становить приблизно 30-44 %. При застосуванні у терапевтичних дозах рівень зв‘язування з білками – приблизно 49 %.

Метаболізм: абакавір піддається первинній метаболізації у печінці, менш ніж 2 % від прийнятої дози виводиться у незміненому стані нирками. Головними метаболітами є

5‘-карбонова кислота та 5‘-глюкуронід, перетворення яких відбувається за допомогою алкогольдегідрогенази  або шляхом глюкуронізації.

Виведення: середній час напіввиведення абакавіру становить 1,5 години. Суттєвої акумуляції після багаторазового прийому абакавіру у дозі 300 мг 2 рази на добу не відбувається.   Метаболіти та абакавір у незмінному стані у кількості приблизно 83 % від прийнятої дози виводяться нирками, решта – з фекаліями.

Карциногенез, мутагенез: за даними дослідження карциногенезу на мишах і щурах,

при пероральному застосуванні абакавіру спостерігалося збільшення випадків появи злоякісних і доброякісних пухлин. Злоякісні пухлини виникали у препуційних залозах самця та залозах клітора самки, а також у печінці, сечовому міхурі, лімфатичних вузлах і під шкірою у самок щурів.

У більшості випадків ці пухлини виникали при застосуванні найвищих доз абакавіру –

330 мг/кг/добу у мишей та 600 мг/кг/добу у щурів. Ці дози еквівалентні рівню, що у        24-32 рази перевищує рівень системного розподілу препарату у людей. Винятком є розвиток пухлин у препуційних залозах, що виникають при застосуванні дози 110 мг/кг. Це у 6 разів перевищує рівень системного розподілу препарату у людей. Структурного аналогу цих залоз у людини немає. Хоча карциногенний потенціал препарату у людини невідомий, ці дані дають можливість вважати, що потенціальна клінічна користь від застосування препарату  переважає карциногенний ризик у людини.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, жовтого кольору, у формі капсули, двоопуклі,  з маркуванням «GX 623» та розподільчою рискою з обох боків;

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері з ПВХ/алюмінієвої фольги. По 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробники. «Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед», Великобританія,

                     «Glaxo Operations UK Limited», UK.

                    «ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С. А.», Польща,

                     «GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S. A.», Poland.

Місцезнаходження.

«Glaxo Operations UK Limited», Priory Street, Ware, SG12 0DJ, UK

«Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед», Прайорі Стріт, Веа, SG12 0DJ, Великобританія.

«GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S. A.», 189, Grunwaldzka Streеt, 60-322 Poznan, Poland

«ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С.А.», 189, вул. Грюнвальдська, 60-322 Познань, Польща.

Попереджувальна карта (слід мати цю карту весь час при собі)

Зіаген

Таблетки, вкриті оболонкою

У пацієнтів, які лікуються Зіагеном, можуть виникнути реакції гіперчутливості (серйозні алергічні реакції), що можуть мати життєво небезпечний характер, якщо лікування Зіагеном буде продовжено. Негайно зверніться за порадою до лікаря щодо подальшого застосування препарату, якщо

1) у Вас виник висип на шкірі

АБО

2) у Вас виник один або більше симптомів не менше  ДВОХ наведених нижче груп:

-пропасниця;

-задишка, біль у горлі або кашель;

-нудота, блювання, діарея або біль у животі; Источник

-різка слабкість, втомлюваність або погане загальне самопочуття.

Якщо Ви припинили лікування Зіагеном через реакцію гіперчутливості, ВАМ НІКОЛИ НЕ МОЖНА ПОВТОРНО ЗАСТОСОВУВАТИ Зіаген або інший препарат, що містить абакавір (Тризивір, Ківекса), оскільки при цьому протягом кількох годин у Вас може розвинутись небезпечне для життя зниження артеріального тиску або настати летальний кінець.