ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування  препарату

ЛАМІВУДИН

(LAMIVUDINЕ)

Склад:

діюча речовина: lamivudine;

1 таблетка містить ламівудину 150 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, повідон, лактоза моногідрат, кукурудзяний крохмаль, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати прямої дії. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05А F05.

Показання. Лікування ВІЛ-інфекції у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до Ламівудину або до окремих компонентів препарату; панкреатит або якщо це захворювання було в минулому; периферична нейропатія; висока функціональна недостатність нирок; лейкопенія (кількість нейтрофілів менше 7x10⁹/л); анемія (гемоглобін менше 75 г/л).                

Спосіб застосування та дози.

Лікування Ламівудином призначає лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Ламівудин можна вживати незалежно від прийому їжі.

З метою ґарантування прийому повної дози препарату таблетку бажано ковтати цілою, без подрібнення. Для лікування пацієнтів, які не можуть проковтнути цілу таблетку, можна застосовувати препарати ламівудину у формі розчину для перорального застосування. Альтернативно таблетку можна подрібнити та додати до невеликої кількості їжі або рідини та прийняти одразу після подрібнення.

Дорослі та діти, маса тіла яких становить не менше 30 кг.

Рекомендована доза Ламівудину – 300 мг на добу (1 таблетка 2 рази на добу або 2 таблетки 1 раз на добу).

Пацієнти з нирковою недостатністю.

У хворих з помірним і тяжким ступенем ниркової недостатності концентрація ламівудину підвищується внаслідок зниження кліренсу. Тому дози для лікування пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв необхідно зменшити. Для дітей з нирковою недостатністю доза зменшується у тому ж самому процентному співвідношенні.

Таблиця 1.

Кліренс креатиніну, мл/хв	Початкова доза	Підтримуюча доза
50 > Кл.кр ³  30	150 мг	150 мг 1 раз на день
Кл.кр. < 30	Оскільки необхідне призначення доз менше 150 мг, рекомендується використовувати розчин для перорального застосування.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Дані, отримані при лікуванні пацієнтів з помірною і тяжкою печінковою недостатністю, показують, що ламівудин не має істотного впливу на функцію печінки. Тому необхідності в корекції дози в цьому випадку немає.

Пацієнти літнього віку.

Спеціальних даних немає, однак рекомендується приділяти особливу увагу цій групі хворих у зв’язку з віковими змінами, наприклад, зниженням функції нирок і порушенням гематологічних показників.

Побічні реакції.

З боку травної системи: нудота, блювання, діарея, анорексія та/або зниження апетиту, біль у животі, транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів, амілази в сироватці крові, панкреатит (хоча зв’язок його з лікуванням до кінця не з’ясований), гепатит.

З боку центральної нервової системи: головний біль, підвищена втомлюваність, безсоння або порушення сну, запаморочення, депресії, рідко – парестезії. Описані випадки периферичної нейропатії, хоча причинний зв’язок з лікуванням до кінця не встановлений.

З боку дихальної системи: симптоми та ознаки ушкодження слизової оболонки носа (нежить, подразнення слизової оболонки), кашель.

З боку системи крові: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, дуже рідко: істинна еритроцитарна аплазія.

З боку шкіри: висипи на шкірі, алопеція.

З боку опорно-рухової системи: артралгія, міалгія, міопатія, міозит, рідко – рабдоміоліз. Повідомлялося про випадки остеонекрозу у пацієнтів з такими факторами ризику як пізні стадії ВІЛ-інфекції або тривала комбінована антиретровірусна терапія (частота випадків невідома).

Інші: грипоподібний синдром, нездужання, гарячка, алергічні реакції, перерозподіл жирових відкладень на тілі.

При застосуванні антиретровірусних нуклеозидних аналогів (зидовудину, ламівудину) як монотерапії або у складі комбінованої терапії спостерігалися випадки розвитку лактатного ацидозу і тяжкої гепатомегалії з жировою дегенерацією. Ожиріння і довготривале застосування ламівудину і зидовудину є факторами ризику розвитку ацидозу і гепатомегалії.

Комбінована антиретровірусна терапія була пов'язана з перерозподілом жиру (ліподистрофія) у пацієнтів з ВІЛ, включаючи втрату периферичної і лицьової підшкірно-жирової клітковини, підвищення внутрішньочеревного і вісцерального жиру, гіпертрофією молочних залоз і дорсоцервікальним накопиченням жиру (горб буйвола).

Комбінована антиретровірусна терапія була пов'язана з метаболічними порушеннями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія і гіперлактатемія.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з важким імунодефіцитом під час початку комбінованої антиретровірусної терапії (CART) можуть виникати безсимптомні запальні реакції або опортуністичні інфекції.

Передозування.

Дані про випадки гострого передозування обмежені. Відомо, що застосування дорослим пацієнтом    6 г ламівудину не супроводжувалося виникненням будь-яких специфічних явищ або симптомів, характерних для передозування; гематологічні показники при цьому залишалися у межах норми.

Симптоми: можливе посилення описаних проявів побічної дії.

Лікування. У разі передозування рекомендується контролювати стан пацієнта для своєчасного виявлення ознак інтоксикації і проводити стандартну підтримуючу терапію; промивання шлунка, призначення активованого вугілля, симптоматична терапія. Оскільки ламівудин виводиться шляхом діалізу, при передозуванні можна застосовувати гемодіаліз, але цей спосіб лікування недостатньо вивчений.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність: дані про безпеку застосування ламівудину у період вагітності в людини обмежені. Дослідження на людях показали, що ламівудин проникає крізь плаценту. Застосування препарату під час вагітності виправдане лише у випадку, коли очікувана користь для матері переважає можливий ризик для плода. Хоча дослідження на тваринах не є цілком прогностичними для людини, дані, отримані у дослідах на кролях, свідчать про можливий ризик ранньої загибелі ембріонів.

Повідомлялося про легке минуче підвищення рівня лактату в сироватці крові, що може бути наслідком порушення функції мітохондрій у новонароджених та немовлят, на яких мали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази під час вагітності або пологів. Клінічне значення цього підвищення рівня лактату в сироватці крові невідоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Проте причинний взаємозв‘язок цих проявів з впливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази під час вагітності або пологів не встановлений. Ці дані не мають відношення до рекомендацій щодо застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

Лактація: експерти системи охорони здоров’я рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам відмовитися від годування груддю своїх немовлят з метою уникнення передачі їм ВІЛ-інфекції. Після перорального застосування ламівудин екскретується у грудне молоко людини в тих самих концентраціях, у яких він був у плазмі крові (1-8  мкг/мл). Оскільки ламівудин і вірус проникають в грудне молоко, матерям, які приймають препарат, не рекомендується годувати дітей груддю.

Діти.

Ламівудин у даній лікарській формі застосовують дітям з масою тіла не менше 30 кг.

Особливості застосування.

Ламівудин не рекомендується застосовувати у вигляді монотерапії. Пацієнтам слід повинні усвідомлювати, що лікування сучасними антиретровірусними препаратами, включаючи Ламівудин, не зменшує ризик передачі ВІЛ-інфекції статевим шляхом або з інфікованою кров’ю, тому вони мусять застосовувати відповідні запобіжні заходи.

Ниркова недостатність. Хворим із порушеннями функції нирок застосовувати препарат рекомендовано так, як зазначено у розділі Спосіб застосування та дози.

Панкреатит: описані поодинокі випадки панкреатиту у пацієнтів, які приймали ламівудин. Однак не до кінця встановлено, пов’язані вони із застосуванням препарату чи є наслідком ВІЛ-інфекції. При появі перших клінічних (біль у животі, нудота, блювання) або лабораторних симптомів, що вказують на розвиток панкреатиту, лікування ламівудином необхідно припинити до моменту, доки діагноз панкреатиту не буде виключено.

Печінкова недостатність. Дані, отримані при лікуванні пацієнтів з помірною і тяжкою печінковою недостатністю, свідчать, що ламівудин не має істотного впливу на функцію печінки. Тому необхідності в корекції дози в цьому випадку немає.

Пацієнти літнього віку. Спеціальних даних немає, однак рекомендується приділяти особливу увагу цій групі хворих у зв’язку з віковими змінами, наприклад, зниженням функції нирок і порушенням гематологічних показників.

Потрійна терапія аналогами нуклеозидів. Комбінації ламівудину разом з абакавіром/тенофовіром або диданозином/тенофовіром пов’язані з високими показниками неефективного лікування та появою резистентності на ранніх стадіях і не можна застосовувати як початкову схему лікування.

Опортуністичні інфекції. У пацієнтів, незважаючи на застосування  антиретровірусних препаратів, можуть розвинутись опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти повинні постійно перебувати під клінічним наглядом досвідчених лікарів.

Лактоацидоз/тяжка гепатомегалія зі стеатозом. При застосуванні антиретровірусних нуклеозидних аналогів (у тому числі ламівудину) для лікування ВІЛ-інфекції описані випадки лактоацидозу та гепатомегалії зі стеатозом (іноді – з летальним наслідком). Більшість із цих випадків спостерігалася у жінок. З особливою обережністю слід застосовувати Ламівудин пацієнтам, у яких можливий розвиток печінкової недостатності. Лікування Ламівудином слід припинити у разі появи клінічних або лабораторних ознак лактатного ацидозу або печінкової недостатності, яка може проявлятися гепатомегалією з жировою дегенерацією навіть при відсутності підвищення рівня трансаміназ.

Порушення жирового обміну. Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень у дорсоцервікальних ділянках та їх зменшення на кінцівках та обличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та рівень глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію. Як і при застосуванні всіх препаратів класу інгібіторів протеаз та інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів, існує можливість виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, що загалом можуть належати до явищ ліподистрофії. Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, де має значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічний ефект.

Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій на сьогодні не відомі.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів в сироватці та глюкози в крові. Лікування порушення у розподілі ліпідів слід проводити у стаціонарі.

ВІЛ-інфекція з супутнім гепатитом В. Дані клінічних досліджень та досвід застосування ламівудину у клінічній практиці показали, що у деяких пацієнтів з хронічним гепатитом В спостерігаються клінічні або лабораторні ознаки рецидивуючого гепатиту після відміни ламівудину, що можуть мати більш тяжкі наслідки у хворих з декомпенсованим захворюванням печінки. При відміні ламівудину у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В, рекомендується періодично контролювати показники функції печінки та маркери реплікації вірусу гепатиту В.

Комбінована противірусна терапія з інтерфероном-альфа і рибавірином. При одночасному застосуванні інтерферону-альфа і ламівудину у складі комбінованої противірусної терапії з рибавірином або без нього у ВІЛ-інфікованих хворих із гепатитом С існує висока імовірність виникнення вираженої печінкової недостатності (іноді – з летальним наслідком). Хворим, які застосовують інтерферон-альфа і ламівудин у комбінації з рибавірином або без нього, необхідно регулярно контролювати функцію печінки. При виявленні лабораторних ознак токсичності дози інтерферону-альфа та/або рибавірину слід негайно зменшити або, в окремих випадках, лікування вказаними препаратами потрібно припинити.

Вплив на мітохондрії. Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги призводять до ураження мітохондрій різного ступеня.  Кожна дитина,   котра   зазнає   in utero    впливу    нуклеозидних   чи    нуклеотидних   аналогів,    навіть ВІЛ-негативна, має пройти клінічне та лабораторне обстеження на випадок можливого ураження мітохондрій.

Синдром імунного відновлення. Застосування комбінованої антиретровірусної терапії може спричинити активізацію повільно прогресуючих і резидуальних опортуністичних інфекції (наприклад, інфекції, збудниками яких є Mycobacterium avium, Cytomegalovirus, або пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecil [PCP], туберкульоз). У такому разі застосовується відповідна адекватна терапія.

Oстеонекроз. Хоча етіологія, як вважають, є багатофакторною (включаючи лікування  кортикостероїдами, вживання алкоголю, важку імунодепресію, високий індекс маси тіла), повідомляли про випадки розвитку остеонекрозу,  особливо  у пацієнтів, які мали  розгорнуту картину ВІЛ-захворювання та/або довготривале лікування антиретровірусними препаратами. Пацієнти можуть скаржитись на біль, погіршення рухливості суглобів, у цих випадках треба дослідити стан суглобів та розпочати лікування (при необхідності).

Профілактика інфікування після контакту з вірусом. Міжнародні директиви (Центр контролю та попередження захворюваності, червень 1998 р.) рекомендують у разі випадкового контакту з ВІЛ-інфікованою кров’ю, наприклад, при пораненні голкою, негайно (протягом 1-2 годин) призначити комбінацію зидовудину та ламівудину. У разі підвищеного ризику інфікування до схеми необхідно включити інгібітор протеаз. Рекомендується продовжувати антиретровірусну профілактику протягом 4 тижнів. Незважаючи на швидке призначення антиретровірусних препаратів, сероконверсія все ж таки можлива.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спеціальні дослідження з цього приводу не проводилися. Враховуючи можливі побічні ефекти з боку нервової системи, пацієнтів, які приймають ламівудин, треба попередити про можливіть виникнення реакцій, які негативно вплинуть на здатність керувати механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.  

Імовірність метаболічної взаємодії низька, враховуючи обмежений метаболізм препарату і низький рівень його зв’язування з білками, а також практично повне виведення його нирками у незміненому вигляді. Ламівудин виводиться здебільшого шляхом активної органічної катіонної секреції. Необхідно враховувати можливість взаємодії з медикаментами, які застосовують одночасно з ламівудином, особливо тоді, коли основним шляхом виведення є активна ниркова секреція за участю органічної катіонної транспортної системи (наприклад, триметоприм). Інші препарати (наприклад, ранітидин, циметидин) тільки частково виділяються таким шляхом, тому вони не взаємодіють з ламівудином. Препарати, що виводяться переважно способом активної органічної аніонної секреції або гломерулярної фільтрації очевидно не призводять до клінічно значущої взаємодії з ламівудином. Спостерігається помірне збільшення максимального рівня зидовудину (28 %) при одночасному призначенні зидовудину та ламівудину, хоча загалом концентрація не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

Застосування 160 мг триметоприму та 800 мг сульфометоксазолу 1 раз на добу разом із ламівудином призводить до збільшення концентрації ламівудину у плазмі крові на 43 %. Однак, якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, корекція дози ламівудину не потрібна. Ефект від застосування вищих доз триметоприму та сульфаметоксазолу не досліджений.

Дослідження in vitro показали, що рибавірин може зменшувати фосфориляцію пірамідин-нуклеозидних аналогів, до яких належить і ламівудин. Однак поки що немає підтвердження фармакокінетичної або фармакодинамічної взаємодії при одночасному застосуванні рибавірину і ламівудину.

Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання залцитабіну при одночасному застосуванні цих двох препаратів. Тому ламівудин не рекомендується застосовувати у поєднанні із залцитабіном.

Одночасне застосування препарату з пентамідином, сульфаніламідами, етанолом підвищує ризик розвитку панкреатиту; з доксоном, диданозином, ізоніазидом, ставудином – периферичної нейропатії.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ламівудін є аналогом нуклеозидів, активних відносно вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) і вірусу гепатиту В (HBV). Дія ламівудину пов’язана з утворенням внутрішньоклітинно метаболіту – ламівудину трифосфату, який інгібує зворотню транскриптазу ВІЛ шляхом термінації ланцюга вірусної ДНК.

Ламівудину трифосфат є селективним інгібітором реплікації ВІЛ-1 і ВІЛ-2 in vitro, активний відносно стійких до зидовудину штамів ВІЛ. У комбінації із зидовудином зменшує кількість ВІЛ-1 і збільшує кількість CD4-клітин, а також значно знижує ризик прогресування хвороби та смертність від неї.

Продемонстровано синергізм ламівудину та зидовудину відносно пригнічення реплікації ВІЛ у культурі клітин. Виявлено, що при виникненні резистентності до ламівудину у штамів вірусу, стійких до зидовудину, водночас може відновитись чутливість до зидовудину. In vitro препарат виявляє слабку цитотоксичну дію на лімфоцити периферичної крові, лімфоцитарні та моноцитарно-макрофагальні клітинні лінії та клітини кісткового мозку.

Ламівудин потенційно інгібує реплікацію вірусу гепатиту В, перешкоджаючи прояву активності оборотної транскриптази.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Препарат швидко та майже повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Біодоступність ламівудину у дорослих становить 80-85 %, у дітей – близько 66-68 %. Прийом з їжею подовжує час досягнення максимальної концентрації, однак значного впливу на біодоступність не виявляє, тому ламівудин можна застосовувати з їжею і без неї.

Максимальні концентрації ламівудину у плазмі крові спостерігаються через 0,5-2 години і становлять     1,3-1,8 мг/мл.

Розподіл. Середній об’єм розподілу досягає 1,3 л/кг, середній період напіввиведення становить          5-7 годин. Ламівудин має лінійний фармакокінетичний профіль у терапевтичних дозах і низьке зв’язування з білками плазми (приблизно 36 %). Відомо, що ламівудин потрапляє у центральну нервову систему і цереброспінальну рідину.

Метаболізм. Як в інфікованих, так і в неінфікованих клітинах ламівудин фосфорилюється до активного метаболіту – ламівудину 5-трифосфату, який має подовжений час напіввиведення (від  10,5 до 15,5 год) порівняно з періодом напіввиведення ламівудину. Імовірність метаболічної взаємодії ламівудину з іншими препаратами низька внаслідок невисокого ступеня метаболізму у печінці (5-10 %) і низького рівня зв’язування з білками у плазмі.

Виведення. Ламівудин виводиться з організму переважно нирками шляхом активної тубулярної секреції (менше 70 %), незначною мірою (менше 10 %) – шляхом печінкового метаболізму.

Елімінація ламівудину порушується при зниженні функції нирок, незалежно від того, є це наслідком хвороби нирок або літнього віку. У таких випадках необхідна корекція дози.

Фармакокінетика ламівудину у дітей в цілому подібна такої у дорослих. Але абсолютна біодоступність у дітей до 12 років нижча (55-65 %), а системний кліренс – вищий.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею білого або з жовтуватим відтінком кольору. На поверхні допускається мармуровість.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка. По 10 таблеток у контурній чарунковій упаковці; по 6 контурних чарункових упаковок у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ЗАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця». Источник

Місцезнаходження. Україна, 02093, м. Київ, вул. Бориспільська, 13.