ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

РЕМИКЕЙД^â

(REMICADE^â)

Склад:

діюча речовина: іnfliximab;

1 флакон містить 100 мг інфліксимабу;

допоміжні речовини: натрію гідрофосфату моногідрат, натрію дигідрофосфату  дигідрат, сахароза, полісорбат-80.

Лікарська форма. Порошок ліофілізований для приготування концентрату для приготування розчину для внутрішньовенного введення.

Фармакотерапевтична група.

Імуносупресанти. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС L04А А12.

Клінічні характеристики.

Показання.

Ревматоїдний артрит

Ремикейд^® у комбінації з метотрексатом призначається для послаблення симптомів, а також з метою поліпшення фізичої функціональності:

– дорослим пацієнтам із захворюваннями в активній формі, при яких відповідна реакція організму на базові протиревматичні препарати, що модифікують перебіг хвороби (DMARDs), є неадекватною;

– дорослим пацієнтам із захворюваннями в тяжкій, активній або прогресуючій формі, яким раніше не проводилось лікування метотрексатом або іншими базовими протиревматичними препаратами, що модифікують перебіг хвороби (DMARDs).

У таких групах пацієнтів за результатами рентгенологічного обстеження спостерігалося зменшення швидкості прогресування ураження суглобів.

Хвороба Крона у дорослих:

– лікування хвороби Крона в тяжкій активній формі у дорослих пацієнтів, у яких спостерігається відсутність відповіді, незважаючи на проведення повного та відповідного курсу терапії за допомогою кортикостероїдів та/або імунодепресантів, або у яких є непереносимість чи медичні протипоказання до застосування даних видів терапії;

– лікування хвороби Крона в активній формі з утворенням фістул у дорослих пацієнтів, у яких спостерігається відсутність відповіді, незважаючи на проведення повного та відповідного курсу терапії за допомогою стандартних видів лікування (включаючи антибіотики, дренаж, а також терапію імунодепресантами).

Хвороба Крона у дітей

Лікування хвороби Крона в тяжкій активній формі у дітей віком від 6 до 17 років, у яких спостерігається відсутність відповіді на проведення терапії стандартними препаратами, включаючи кортикостероїди, імуномодулятори, а також первинну дієту, або у яких є непереносимість або медичні протипоказання до застосування даних видів терапії. Застосування препарату Ремикейд^® проводилось тільки у комбінації зі стандартною імуносупресивною терапією.

Виразковий коліт

Лікування активної форми виразкового коліту середнього та тяжкого ступеня у дорослих пацієнтів, у яких спостерігається відсутність відповіді на проведення терапії стандартними препаратами, включаючи кортикостероїди, а також 6-меркаптопурин (6-МР) або азатіоприн (AZA), або у яких є непереносимість чи медичні протипоказання до застосування даних видів терапії.

Анкілозуючий спондилоартрит

Лікування анкілозуючого спондилоартриту в активній та прогресуючій формах у дорослих, у яких спостерігається неадекватна відповідь на проведення терапії стандартними препаратами.

Псоріатичний артрит

Лікування псоріатичного артриту в активній та прогресуючій формах у дорослих пацієнтів, коли відповідь організму на попереднє лікування базовими протиревматичними препаратами, які модифікують перебіг хвороби (DMARDs), є неадекватною.

Ремикейд^® необхідно призначати:

– у комбінації з метотрексатом;

– як монотерапію пацієнтам, у яких спостерігається непереносимість метотрексату або яким застосування метотрексату протипоказане.

За результатами проведення рентгенологічного обстеження Ремикейд^® продемонстрував здатність поліпшувати фізичну функціональність у пацієнтів, хворих на псоріатичний артрит, а також зменшувати швидкість прогресування периферичного ураження суглобів у пацієнтів з поліартикулярними симетричними підтипами захворювання.

Псоріаз

Лікування бляшкоподібного псоріазу середнього та тяжкого ступеня у дорослих, у яких спостерігається відсутність відповіді або є протипоказання чи спостерігається непереносимість до інших видів системної терапії, включаючи циклоспорин, метотрексат або ПУВА-терапію.

Протипоказання.

Наявність в анамнезі реакцій підвищеної чутливості до інфліксимабу, до інших мишиних білків або до будь-яких неактивних компонентів препарату.

Пацієнти з тяжкими інфекціями (туберкульоз, сепсис, абсцеси та опортуністичні інфекції), із серцевою недостатністю середнього та тяжкого ступеня тяжкості (NYHA III/IV).

Спосіб застосування та дози.

Лікування слід проводити під контролем лікарів із досвідом діагностики та лікування захворювань, при яких застосовують Ремикейд^â. Інфузії препарату проводяться кваліфікованим медичним персоналом, які пройшли навчання щодо виявлення будь-яких проблем, пов’язаних із проведенням інфузій. Усі пацієнти, які отримують Ремикейд^â, мають отримати спеціальну картку для дій у надзвичайних ситуаціях.

Ремикейд^â вводиться внутрішньовенно. Усім пацієнтам, які отримують лікування препаратом Ремикейд^â, слід залишатися під наглядом лікаря протягом не менше 1-2 годин після проведення інфузії для своєчасного виявлення можливих побічних ефектів, пов’язаних з інфузією. Необхідна наявність лікарських засобів першої допомоги, таких як адреналін, антигістамінні препарати, кортикостероїди, а також апарат для штучної вентиляції легень. Під час лікування препаратом Ремикейд^â необхідно оптимізувати проведення відповідних видів лікування, наприклад кортикостероїдами, а також імунодепресантами.

Дорослі

Ревматоїдний артрит

Пацієнтам, які розпочинають лікування вперше, застосовують 3 мг/кг препарату як 2-годинну внутрішньовенну інфузію, після чого додатково проводять інфузії у тій же дозі на 2 та 6 тижнів, надалі лікування проводять кожні 8 тижнів.

Пацієнтам, які добре перенесли перші 2-годинні інфузії препарату, можна скоротити тривалість наступних інфузій до 1 години. Дослідження щодо скорочення інфузій у дозі > 6 мг/кг не проводилися.

Ремикейд^â слід застосовувати у комбінації з метотрексатом.

Як правило, терапевтичний ефект досягається протягом 12 тижнів після початку лікування. У випадку виникнення неадекватної реакції або при відсутності терапевтичного ефекту після 12 тижнів можна розглянути питання щодо поетапного збільшення дози приблизно на  1,5 мг/кг до максимальної 7,5 мг/кг кожні 8 тижнів. В іншому випадку можна розглянути можливість прийому 3 мг/кг з частотою кожні 4 тижні. У випадку досягнення адекватного терапевтичного ефекту пацієнтам потрібно продовжити прийом вибраної дози та частоти прийому. У пацієнтів, які не демонструють позитивний терапевтичний ефект протягом перших 12 тижнів лікування або після корекції дози, необхідно ретельно оцінити доцільність продовження терапії.

Активна форма хвороби Крона  тяжкого ступеня

Рекомендоване одноразове введення 5 мг/кг протягом 2-годинного періоду, після чого через 2 тижні проводять повторну інфузію у тій же дозі. У випадку відсутності відповіді після другої дози не слід проводити наступне лікування препаратом. Також недоцільно проводити повторне лікування інфліксимабом при відсутності відповіді протягом 6 тижнів після початку проведення інфузії.

У пацієнтів з наявністю відповіді альтернативними стратегіями продовженням лікування є

підтримуюче лікування – додаткова інфузія 5 мг/кг на 6 тижнів після початкового прийому, після чого – проведення інфузій кожні 8 тижнів або повторний прийом – інфузія 5 мг/кг при виникненні рецидивів захворювання.

Незважаючи на недостатність порівняльних даних, деякі пацієнти, які спочатку демонстрували відповідь на дозу 5 мг/кг, а потім її втратили, можуть знову демонструвати відповідь при підвищенні дози. У таких пацієнтів слід розглянути варіант продовження терапії після корекції дози.

Хвороба Крона в активній формі з утворенням фістул

Рекомендоване одноразове введення 5 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 2-годинного періоду, потім – на 2-му та 6-му тижні. Якщо після введення цих 3 доз немає позитивного клінічного ефекту, терапію Ремикейдом^â припиняють.

Тактика продовження лікування:

– додаткові інфузії 5 мг/кг маси тіла кожні 8 тижнів або повторне призначення Ремикейду^â, якщо ознаки або симптоми захворювання виникають знову – 5 мг/кг маси тіла кожні 8 тижнів.

Незважаючи на недостатність порівняльних даних, деякі пацієнти, які спочатку демонстрували відповідь на дозу 5 мг/кг, а потім її втратили, можуть знову демонструвати відповідь при підвищенні дози. У таких пацієнтів слід розглянути варіант продовження терапії після корекції дози.

При хворобі Крона досвід щодо повторного застосування Ремикейду^â, якщо ознаки або симптоми захворювання виникають знову, обмежений, та недостатньо порівняльних даних щодо переваг/ризику альтернативної стратегії для продовження лікування.

Виразковий коліт

Препарат вводять у дозі 5 мг/кг протягом 2 годин за схемою введення на 2-му та 6-му тижні після першої інфузії і у подальшому з інтервалом 8 тижнів. Порівняльні дані свідчать про те, що клінічна відповідь, як правило, досягається протягом 14 тижнів після початку лікування, тобто після отримання трьох доз. Необхідно ретельно розглянути варіант продовження терапії у пацієнтів, які не демонструють проявів позитивного терапевтичного ефекту протягом даного періоду часу.

Анкілозуючий спондилоартрит

Препарат вводять у дозі 5 мг/кг за схемою введення на 2-му та 6-му тижні після першої інфузії і у подальшому з інтервалом 6 - 8 тижнів. У випадку відсутності відповіді на 6-му тижні (тобто після отримання 2 доз) подальшого лікування препаратом проводити не слід.

Псоріатичний артрит

Препарат вводять у дозі 5 мг/кг за схемою введення на 2-му та 6-му тижні після першої інфузії з наступним проведенням інфузій кожні 8 тижнів.    

Псоріаз

Препарат вводять у дозі 5 мг/кг за схемою введення на 2-му та 6-му тижні після першої інфузії з наступним проведенням інфузій кожні 8 тижнів. У випадку, якщо у пацієнта не спостерігається відповідь після 14 тижнів (тобто після отримання 4 доз), подальшого лікування препаратом проводити не слід.

Повторне застосування при хворобі Крона та ревматоїдному артриті

У випадку рецидиву захворювання Ремикейд^â можна повторно застосовувати у період до 16 тижнів після його останнього введення. У клінічних дослідженнях затримка реакцій підвищеної чутливості спостерігалась нечасто, вона мала місце після періодів, коли препарат не застосовували тривалістю менше 1 року. Безпека та ефективність повторного прийому після періодів тривалістю більше 16 тижнів, коли Ремикейд^â не застосовували, не були встановлені.

Повторне застосування Ремикейду^â при виразковому коліті

На даний час невідомі дані, які підтверджують інші схеми застосування, крім введення препарату кожні 8 тижнів.

Повторне застосування при анкілозуючому спондиліті

Дотепер невідомі дані, які підтверджують інші схеми застосування, крім введення препарату кожні 6 - 8 тижнів.

Повторне застосування при псоріатичному артриті

На даний час невідомі дані, які підтверджують інші схеми застосування, крім введення препарату кожні 8 тижнів.

Повторне застосування при псоріазі

Обмежений досвід повторного лікування при псоріазі після перерви тривалістю 20 тижнів свідчить про зменшення ефективності та про підвищення частоти виникнення реакцій слабкого та середнього ступеня на інфузію порівняно з початковою схемою прийому.

Обмежений досвід повторного лікування після різкого посилення захворювання за допомогою схеми повторної індукційної терапії свідчить про підвищену частоту виникнення реакцій на інфузію, включаючи тяжкі, порівняно з 8-тижневою підтримуючою терапією.

Повторне застосування при різних показаннях

У випадку переривання підтримуючої терапії, а також при виникненні необхідності розпочати повторне лікування не рекомендується застосовувати схему повторної індукційної терапії. У цій ситуації повторне застосування препарату слід розпочинати з разової дози, після чого необхідно дотримуватись рекомендацій щодо прийому підтримуючої дози, описаної вище.

Діти старше 6 років

Препарат застосовують дітям старше 6 років з хворобою Крона.

Препарат призначають у дозі 5 мг/кг шляхом 2-годинної внутрішньовенної інфузії за схемою введення на 2-му та 6-му тижнях після першої інфузії, після чого повторюють через кожні 8 тижнів. Для деяких пацієнтів потрібна коротша перерва між прийомами з метою підтримки сприятливого клінічного ефекту, тоді як для інших триваліша перерва між прийомами може бути достатньою. Подальше лікування недоцільне у випадку відсутності відповіді протягом перших 10 тижнів лікування.

Застосування Ремикейду^® дітям віком до 6 років з хворобою Крона не досліджувалося.

Спосіб введення.

Препарат вводять внутрішньовенно щонайменше 2 години зі швидкістю не більше 2 мл/хв. Тривалість інфузії може бути збільшена для зниження ризику інфузійних реакцій, особливо якщо подібні реакції виникали раніше.

Пацієнтам із ревматоїдним артритом, які добре перенесли три перші інфузії Ремикейду^®    тривалістю 2 години, наступні інфузії можна проводити тривалістю не менше 1 години.

Для введення застосовують інфузійну систему із вміщеним стерильним апірогенним фільтром, що має низьку білковозв’язуючу активність (розмір пор – 1,2 мкм або менше).

Приготування інфузійного розчину.

1. Розрахувати дозу, необхідну кількість флаконів Ремикейду^â (кожен флакон містить 100 мг інфліксимабу) та об’єм розчиненого препарату.

2. Вміст кожного флакона розчинити у 10 мл води для ін’єкцій, використовуючи шприц з голкою 21-го калібру (0,8 мм) або меншого. Перед введенням розчинника з флакона зняти пластикову кришку і протерти пробку 70 % спиртом. Голку шприца ввести у флакон через центр гумової пробки, струмінь води спрямувати по стінці флакона. Не використовувати флакон у разі відсутності у ньому вакууму. Обережно перемішати розчин ротацією флакона до розчинення ліофілізованого порошку. Уникати тривалого та енергійного збовтування. Не струшувати. При розчиненні може утворитися піна. Розчин повинен постояти протягом 5 хв. Отриманий розчин повинен бути безбарвний або слабкого жовтого кольору та опалесцюючий. У ньому може бути присутня невелика кількість ніжних напівпрозорих частинок, оскільки інфліксимаб є білком. Розчин, у якому присутні непрозорі частинки, а також розчин зі зміненим кольором використанню не підлягає.

3. Довести загальний об’єм приготованої дози розчину Ремикейду^â до 250 мл 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Для цього зі скляного флакона чи інфузійного мішечка, що містить   250 мл 0,9 % розчину натрію хлориду, видаляють об’єм, що дорівнює об’єму приготованого   розчину Ремикейду^â (на воді для ін’єкцій). Після цього повільно додають приготований раніше розчин Ремикейду^â у флакон чи  інфузійний мішечок з 0,9 % розчином натрію хлориду та обережно перемішують.

4. Вводити інфузійний розчин протягом часу не меншого, ніж час для інфузії, що рекомендується для конкретного терапевтичного призначення. Використовувати тільки набір для проведення інфузій із вбудованим стерильним апірогенним фільтром з низьким ступенем зв`язування з протеїнами (розмір пор – 1,2 мікрометра або менше). У зв’язку з тим, що в препараті відсутній консервант, введення інфузійного розчину треба розпочинати якнайшвидше і не пізніше ніж через 3 години після його розчинення та розведення. Якщо розчинення та розведення проводилися у суворих асептичних умовах, розчин можна застосовувати протягом 24 годин при зберіганні його при температурі 2 - 8 °С. Не зберігати для подальшого застосування невикористаний залишок препарату.

5. Не слід вводити Ремикейд^â разом з іншими лікарськими засобами через одну інфузійну систему.

6. Інфузійний розчин перед початком введення необхідно візуально перевірити. У   випадку наявності непрозорих частинок, сторонніх включень і зміненого кольору він не підлягає застосуванню.

7. Невикористана частина інфузійного розчину подальшому використанню не підлягає.

Побічні реакції.

При клінічних дослідженнях інфліксимабу побічні ефекти виявлялися у 60 % пацієнтів, які отримували препарат. Найчастішими побічними реакціями були реакції, пов’язані з інфузією. Найчастішою причиною переривання лікування були реакції, пов’язані з інфузією: задишка, кропив’янка, головний біль.

У  таблиці  наведені  ймовірні  побічні ефекти як часті (> 1/100, < 1/10), нечасті (> 1/1000, < 1/100) і такі, що зустрічалися рідко (> 1/10 000, < 1/1000). У рамках кожної групи частоти небажані явища наведені у порядку зменшення тяжкості.

Таблиця

Системи	Частота реакції	Характер реакції
Інфекції та інвазії	Часто Не часто Частота невідома	Вірусна інфекція (грип, герпес). Туберкульоз, бактеріальна інфекція (абсцес, целюліт, сепсис), грибкові інфекції (кандидоз). Опортуністичні інфекції (інвазивні грибкові інфекції [пневмоцистоз, гістоплазмоз, аспергільоз, кокцидіомікоз, криптококоз, бластомікоз], бактеріальні інфекції [атипова мікобактеріальна, лістеріоз, сальмонельоз], а також вірусні інфекції [цитомегаловірус]), паразитарні інфекції, ре активація гепатиту B.
Доброякісні, злоякісні та неспецифічні пухлини	Рідко Частота невідома	Лімфома Гепатолієнальна Т-клітинна лімфома (переважно у підлітків та дорослих із хворобою Крона та виразковим колітом), неходжкінська лімфома, хвороба Ходжкіна, лейкемія.
З боку системи крові	Нечасто Частота невідома	Анемія, лейкопенія, лімфоаденопатія, лімфоцитоз, лімфопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія. Агранулоцитоз, тромбоцитопенічна тромбогемолітична пурпура, панцитопенія, гемолітична анемія, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура.
З боку імунної системи	Часто Нечасто Рідко Частота невідома	Реакції, що нагадують сироваткову хворобу. Вовчакоподібний синдром, алергічні реакції з боку респіраторного тракту, анафілактичні реакції. Саркоїдна реакція. Анафілактичний шок, сироваткова хвороба, васкуліт.
Психічні розлади	Нечасто	Депресія, сплутаність свідомості, неспокій, амнезія, апатія, нервозність, сонливість, безсоння.
З боку нервової системи	Часто Нечасто Рідко Частота невідома	Головний біль, запаморочення. Загострення демієлінізуючих захворювань (розсіяний    склероз). Менінгіт. Периферичні демієлінізуючі порушення (синдром Гійєна-Барре, хронічна запальна демієлінізуюча поліневропатія та мультифокальна моторна нейропатія), демієлінізуючі порушення центральної нервової системи (неврит зорового нерва), поперековий мієліт, судоми, невропатія, гіпестезія, парестезія.
З боку органа зору	Нечасто Частота невідома	Кон’юнктивіт, ендофтальміт, кератокон’юнктивіт, періорбітальний набряк. Минуща втрата зору (протягом 2 годин після інфузії).
З боку серцево-судинної системи	Часто Нечасто Рідко Частота невідома	Припливи. Синкопе, брадикардія, відчуття серцебиття, ціаноз, аритмія, погіршення перебігу серцевої недостатності*, екхімоз/гематома, відчуття жару, артеріальна гіпертензія, гіпотензія, петехії, тромбофлебіт, спазм судин, порушення   периферичного кровообігу. Тахікардія, недостатність кровообігу. Ішемія міокарда/інфаркт міокарда, який відбувається протягом 2 годин після інфузії, серцева недостатність, перикардіальний випіт.
З боку дихальної системи	Часто Нечасто Рідко Частота невідома	Інфекції верхніх дихальних шляхів, бронхіт та пневмонія, задишка, синусит. Носові кровотечі, бронхоспазм, плеврит, набряк легенів. Плевральний випіт. Інтерстиціальна хвороба легенів (включаючи фіброз легенів та пневмоніт).
З боку травного тракту	Часто Нечасто Рідко Частота невідома	Нудота, діарея, біль у животі, диспепсія. Запор, шлунково-стравохідний рефлюкс, хейліт,     дивертикуліт. Перфорація кишечнику, стеноз кишечнику, шлунково-кишкова кровотеча. Панкреатит.
З боку гепатобіліарної системи	Часто Нечасто Рідко Частота невідома	Збільшення рівнів трансміназ. Порушення функції печінки, холецистит. Гепатит. Печінкова недостатність, аутоімунний гепатит, гепатоцелюлярні ушкодження, жовтяниця.
З боку шкіри	Часто Нечасто Частота невідома	Висипання, свербіж, уртикарії, підвищена пітливість, сухість шкіри. Грибковий дерматит/оніхомікоз, екзема/себорея, бульозні висипання, фурункульоз, гіперкератоз, розацеа, бородавки, порушення пігментації шкіри, алопеція. Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, набутий або прогресуючий псоріаз, включаючи постулярний псоріаз (переважно долонь та п’яток), мультиформна еритема.
З боку кістково- м’язової системи	Нечасто	Міалгія, артралгія, біль у спині.
З боку сечовидільної системи	Нечасто	Інфекції сечовивідних шляхів, пієлонефрит.
З боку репродуктивної системи	Нечасто	Вагініт.
Організм у цілому	Часто Нечасто Рідка	Стомлюваність, біль у грудях, реакції, пов’язані з інфузією, гарячка. Реакції у місці ін’єкції, набряк, больовий синдром, озноб, уповільнене загоювання ран. Гранулематозні ураження.
Лабораторні дослідження	Часто Нечасто	Підвищення рівня печінкових трансаміназ. Утворення антитіл, зміни фактора комплементу.

*Дані, отримані у ранній фазі досліджень препарату у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю.

Інфузійні реакції. Інфузійними реакціями у клінічних дослідженнях були названі будь-які небажані явища, які виникали під час інфузії або протягом 1-2 годин після інфузії. У ІІІ фазі клінічних досліджень близько 20 % пацієнтів, які отримували інфліксимаб, відчували інфузійні реакції порівняно з майже 10 % пацієнтів, які отримували плацебо. Приблизно 3 % пацієнтів припиняли лікування через інфузійні реакції, однак у всіх пацієнтів стан поліпшувався за допомогою медикаментозної терапії або без неї. Серед пацієнтів, які приймали інфліксимаб та мали інфузійні реакції при індукційній терапії, 27 % пацієнтів спостерігали ці реакції у період підтримуючої терапії.  Серед  пацієнтів, які не мали інфузійних реакцій при індукційній терапії, у 9 % пацієнтів реакції виникали у період підтримуючої терапії.

У постмаркетинговому дослідженні спостерігалися надзвичайно рідкісні випадки короткочасної втрати зору та міокардіальної ішемії/інфаркту міокарда, які траплялися протягом або у межах 2 годин після інфузії  Ремикейдом^®.

Інфузійні реакції при повторному застосуванні Ремикейду^â. Під час клінічних досліджень у пацієнтів з ревматоїдним артритом, хворобою Крона та псоріазом повторне застосування Ремикейду^â після періоду нелікування препаратом призводило до більш високої частоти  виникнення інфузійних реакцій порівняно з регулярним підтримуючим режимом лікування.

Під час клінічних досліджень у пацієнтів з псоріазом середнього та тяжкого ступеня тяжкості для оцінки ефективності та безпеки тривалої підтримуючої терапії порівняно з повторним  застосуванням циклу індукційної терапії Ремикейду^â, 4 % (8/219) пацієнтів у групі епізодичної терапії відчували серйозні інфузійні реакції порівняно з < 1 % (1/222) у групі підтримуючої терапії. Пацієнти, які брали участь у цьому дослідженні, не отримували жодного супутнього лікування імунодепресантами. У цьому дослідженні епізодична терапія визначалася як повторне застосування циклу індукційної терапії (максимум чотири інфузії на 2, 6 та 14 тижнях після першої інфузії) Ремикейду^â під час спалаху захворювання після періоду нелікування. У цьому дослідженні більшість тяжких інфузійних реакцій виникали під час другої інфузії на 2-му тижні. Симптоми включали (але не обмежувалися) задишку, кропив’янку, набряк обличчя та артеріальну гіпотензію. У всіх випадках лікування Ремикейдом^â припинялося та/або призначалася інша терапія до повного усунення ознак та симптомів.

Реакції підвищеної чутливості уповільненого типу. У ході клінічних досліджень такі реакції зустрічалися нечасто, вони мали місце після періодів відсутності прийому препарату тривалістю менше 1 року. В ході досліджень псоріазу реакції підвищеної чутливості сповільненого типу зустрічалися на ранньому етапі курсу лікування. Ознаки та симптоми включали міалгію та/або артралгію з гарячкою та/або висипаннями, при цьому у деяких пацієнтів також розвивалися свербіж, набряк обличчя, губ, кистей, дисфагія, кропив’янка, запалення глотки та/або головний біль.

В однорічному клінічному дослідженні пацієнтів з хворобою Крона (ACCENT I) з повторними інфузіями частота виникнення реакцій, подібних до сироваткової хвороби, становила 2,4 %.

Імуногенність. У деяких пацієнтів можуть утворюватися антитіла до інфліксимабу, що підвищує частоту інфузійних реакцій (приблизно у 2-3 рази). Одночасне застосування імунодепресантів знижує утворення антитіл та зменшує частоту інфузійних реакцій.

У  клінічних дослідженнях при одноразових та багаторазових дозах інфліксимабу у діапазоні 1 - 20 мг/кг антитіла до інфліксимабу були виявлені приблизно у 14 % пацієнтів, які приймали імунодепресант, та приблизно у 24 % пацієнтів, які не приймали імунодепресант. У пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували рекомендовані повторні курси терапії інфліксимабу з метотрексатом, приблизно у 8 % пацієнтів виявлені антитіла до інфліксимабу. У пацієнтів з псоріатичним артритом, які отримували 5 мг/кг з та без метотрексату, антитіла виникали в цілому у 15 % пацієнтів (антитіла виникали у 4 % пацієнтів, які отримували метотрексат, та у 26 % пацієнтів, які не отримували метотрексат). Серед пацієнтів з хворобою Крона, які отримували підтримуючу терапію, антитіла до інфліксимабу виявлені у 6 - 13 %. Частота утворення антитіл до інфліксимабу була в 2 - 3 рази вищою у пацієнтів, які отримували лікування епізодично. У зв’язку з обмеженими можливостями методики визначення негативний результат не виключав наявності антитіл до інфліксимабу. У деяких пацієнтів з високими титрами антитіл до інфліксимабу відзначалися ознаки зниженої ефективності лікування. У пацієнтів, хворих на псоріаз, які отримували лікування інфліксимабом у рамках підтримуючої схеми лікування при відсутності супутніх імуномодуляторів, приблизно у 28 % виникали антитіла до інфліксимабу.

Інфекції. У клінічних дослідженнях у 36 % пацієнтів, які приймали Ремикейд^®, виникали інфекції порівняно з 25 % пацієнтів, які отримували плацебо. Деякі з інфекцій призводили до летальних наслідків; більш за все повідомлялося про опортуністичні інфекції з рівнем смертності > 5 % – пневмоцистоз, кандидіаз, лістеріоз, а також аспергільоз.

Злоякісні новоутворення та лімфопроліферативні захворювання. У клінічних дослідженнях Ремикейду^® у пацієнтів спостерігалися випадки проявів або рецидиву злоякісних новоутворень. Частота розвитку лімфоми у пацієнтів, яким проводилося лікування Ремикейдом^®, була вищою, ніж очікувана частота розвитку цього захворювання у населення в цілому. Пацієнти з хворобою Крона або ревматоїдним артритом, особливо пацієнти з високоактивною формою хвороби та/або тривалим застосуванням імунодепресивної терапії, схильні до більш високого ризику (в декілька разів) розвитку лімфоми порівняно з населенням у цілому, навіть при  відсутності TNF-блокуючої терапії. Частота інших форм злоякісних новоутворень (не лімфоми) не перевищувала, а в контрольній групі пацієнтів була нижчою за очікувану частоту у населення в цілому. В експериментальному клінічному дослідженні, яке включало пацієнтів-курців або курців    у минулому з середньою або тяжкою формою хронічного обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ), частота розвитку новоутворень була вищою у групі пацієнтів, які отримували Ремикейд^®, порівняно з контрольною групою пацієнтів. Потенційна роль TNF-блокуючої терапії у розвитку злоякісних новоутворень невідома.

У  ході  пост маркетингового  періоду  були повідомлення про рідкісні випадки гепатолієнальної Т-клітинної лімфоми у пацієнтів з хворобою Крона та виразковим колітом, більшість із яких були підлітками та молодими чоловіками.

Серцева недостатність. У II фазі клінічних досліджень у пацієнтів із серцево-судинною недостатністю середнього або тяжкого ступеня спостерігалося підвищення смертності у зв’язку з погіршенням серцево-судинної недостатності на тлі терапії Ремикейдом^®, особливо при застосуванні підвищеної дози 10 мг/кг. У постмаркетинговій практиці також повідомлялося про випадки погіршення серцево-судинної недостатності на тлі прийому Ремикейду^® при наявності або відсутності додаткових факторів. Крім того, були рідкісні повідомлення про вперше виявлену серцево-судинну недостатність, у тому числі у пацієнтів, які не мали раніше захворювань серцево-судинної системи. Деякі з цих пацієнтів були віком до 50 років.

Антиядерні антитіла (ANA)/антитіла до двоспіральної ДНК (dsDNA). За даними клінічних досліджень, приблизно у половини пацієнтів, які отримували інфліксимаб (порівняно з приблизно 1/5 пацієнтів, які отримували плацебо) та які не мали антиядерних антитіл (ANA) до лікування, спостерігалася поява антиядерних антитіл на тлі лікування. Антитіла до двоспіральної ДНК   (анти-dsDNA) почали виявлятися приблизно у 17 % пацієнтів, які отримували Ремикейд^®  (порівняно з 0 % у пацієнтів, які отримували плацебо). При завершальному обстеженні у 57 % пацієнтів, які отримували інфліксимаб, були виявлені антитіла до двоспіральної ДНК.

Повідомлення про розвиток вовчакоподібного синдрому залишаються нечастими.

Зміни з боку гепатобіліарної системи. У постмаркетинговій практиці спостерігалися дуже рідкісні випадки розвитку жовтяниці та гепатиту, у деяких випадках з ознаками аутоімунного гепатиту у пацієнтів, які отримували Ремикейд^®. Причинно-наслідковий зв’язок між розвитком цих випадків  та лікуванням Ремикейдом^® не встановлений.

У клінічних дослідженнях у пацієнтів на тлі лікування Ремикейдом^® спостерігалося слабке або помірне підвищення рівнів АЛТ та АСТ без розвитку тяжкого ушкодження печінки. Підвищення АЛТ спостерігалося у ≥ 5 разів від верхньої межі норми. Підвищення рівня амінотрансфераз (АЛТ частіше, ніж АСТ) спостерігалося частіше у групі пацієнтів, які отримували Ремикейд®, ніж у контрольній групі. Це відзначалося як у випадку застосування Ремикейду^® як монотерапії, так і при його застосуванні у комбінації з іншими імунодепресантами. У більшості випадків підвищення рівня амінотрансфераз було короткочасним, однак у невеликої кількості пацієнтів це підвищення було більш тривалим. У цілому підвищення рівнів АЛТ та АСТ проходило  безсимптомно, при цьому зменшення або повернення до початкового рівня цих показників відбуваються незалежно від того, тривало або припинялося лікування Ремикейдом^® чи     змінювалася супутня терапія.

Діти.

Побічні реакції у дітей із ювенільним ревматоїдним артритом (ЮРА). Безпека та ефективність застосування Ремикейду^â дітям віком 4-17 років із ЮРА була оцінена у клінічному дослідженні, де брали участь 120 пацієнтів, тривалість дослідження становила 14 тижнів із наступним подовженням до 44 тижнів (подвійний сліпий контроль, активне лікування). Пацієнти отримували 3 або 6 мг/кг інфліксимабу як тридозову індукційну схему (0-2-6-й або 14-16-20-й тиждень відповідно), після чого – підтримуючу терапію кожні 8 тижнів у комбінації з метотрексатом.

Інфузійні реакції. Реакцій, пов’язаних з інфузією, спостерігалося значно менше у групі дітей, які застосовували Ремикейд® у дозі 6 мг/кг (17,5 %), порівняно з групою дітей, які лікувалися Ремикейдом^â у дозі 3 мг/кг (35 %), причому у чотирьох пацієнтів (з 60) з цієї групи розвинулися тяжкі реакції на введення препарату та у трьох – можлива анафілактична реакція. У групі дітей, які застосовували Ремикейд^® у дозі 6 мг/кг, тяжкі реакції на введення препарату спостерігалися у двох пацієнтів (з 57), в одного з яких можлива анафілактична реакція. У двох пацієнтів із шести, в яких спостерігалися тяжкі інфузійні реакції, тривалість інфузії інфліксимабу становила менше 2 годин.

Імуногенність. Антитіла до інфліксимабу вироблялись у 38 % пацієнтів з ЮРА, які застосовували Ремикейд^â у дозі 3 мг/кг, порівняно з 12 % пацієнтів, які застосовували 6 мг/кг. Титри антитіл  були значно вищими при застосуванні дози 3 мг/кг, ніж 6 мг/кг.

Інфекції. Інфекції виникали у 68 % дітей з ЮРА, які отримували інфліксимаб у дозі 3 мг/кг протягом 52 тижнів, у 65 % дітей, які отримували інфліксимаб у дозі 6 мг/кг протягом 38 тижнів, та у 47 % дітей, які отримували плацебо протягом 14 тижнів.

Побічні реакції у дітей з хворобою Крона. Наступні побічні явища частіше зустрічалися у дітей, ніж у дорослих: анемія (10,7 %), кров у калі (9,7 %), лейкопенія (8,7 %), припливи крові (8,7 %), вірусна  інфекція  (7,8 %),  нейтропенія  (6,8 %), переломи кісток (6,8 %), бактеріальна інфекція (5,8 %), а також алергічні реакції дихальних шляхів (5,8 %).

Інфузійні реакції. У цілому в дослідженні REACH у 17,5 % рандомізованих пацієнтів були випадки однієї або більше інфузійних реакцій. Тяжких інфузійних реакцій не спостерігалось, а у двох суб’єктів дослідження REACH виникли анафілактичні реакції, які не мали тяжкого характеру.

Імуногенність. Антитіла до інфліксимабу були виявлені у 3 % пацієнтів дитячого віку.

Інфекції. У ході дослідження REACH були отримані повідомлення про інфекції у 56,3 % рандомізованих пацієнтів, які отримували лікування інфліксимабом. Про інфекції повідомлялося частіше у пацієнтів, які отримували інфузії кожні 8 тижнів, на відміну від інфузій кожні 12 тижнів (73,6 % і 38 % відповідно), тоді як тяжкі інфекції відмічалися у трьох пацієнтів у групі підтримуючого лікування кожні 8 тижнів та у чотирьох пацієнтів у групі підтримуючого лікування кожні 12 тижнів. Найчастішими були інфекції верхніх дихальних шляхів та фарингіт, а найбільш частою інфекцією був абсцес. Пневмонія розвивалася у трьох пацієнтів, оперізувальний лишай був виявлений у двох пацієнтів.

У постмаркетинговому дослідженні тяжкі побічні явища при прийомі інфліксимабу включали злоякісні новоутворення, у тому числі Т-клітинні лімфоми, минущі порушення рівня печінкових ферментів, вовчаковий синдром, а також позитивні результати на аутоантитіла.

Передозування.

Одноразові дози до 20 мг/кг маси тіла безпосередньо не виявляли токсичного ефекту.

Лікування: у разі передозування рекомендується спостереження за пацієнтом з метою виявлення симптомів побічних реакцій, при яких необхідно негайно призначати відповідну симптоматичну терапію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Невідомо, чи може Ремикейд^â завдати шкоди плоду, але оскільки препарат інгібує TNFa, він може вплинути на розвиток нормальної імунної реакції у плода, тому не рекомендується призначати Ремикейд^â вагітним. Слід уникати вагітності, використовуючи відповідні засоби контрацепції протягом лікування та не менше 6 місяців після останньої інфузії Ремикейду^â.

Подібно до інших антитіл IgG, які проникають через плаценту, препарат виявляється до 6 місяців у сироватці немовляти. Зважуючи на високий ризик виникнення інфекцій,  використання живих вакцин у таких немовлят має бути дуже обережним.  

Невідомо, чи екскретується інфліксимаб у молоко людини. Тому рекомендовано припинити годування груддю під час та після лікування Ремикейдом^â. Годування груддю дозволяється не раніше ніж через 6 місяців після закінчення лікування (враховуючи важливість терапії для матері).

Діти.

Препарат застосовують дітям старше 6 років при хворобі Крона. Даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату дітям з іншою патологією недостатньо, тому у інших випадках застосування Ремикейду^® дітям не рекомендовано.

Особливості застосування.

Пацієнтам, які приймають Ремикейд^®, слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування та звернути особливу увагу на карту попередження пацієнта, що знаходиться в кінці даного розділу.

Інфузійні реакції та гіперчутливість. Ремикейд^â може спричиняти розвиток гострих реакцій, пов’язаних з інфузією, та алергічних реакцій уповільненого типу. Термін розвитку цих реакцій різний. Тому за всіма пацієнтами, які отримують Ремикейд^®, слід спостерігати протягом  щонайменше 1 години після інфузії.

Для мінімізації частоти виникнення реакцій підвищеної чутливості, включаючи інфузійні реакції та реакції, які нагадують сироваткову хворобу, Ремикейд^â слід застосовувати як індукційну терапію на 0, 2, 6 тижнів і у подальшому як регулярну підтримуючу терапію.

Гострі реакції, пов’язані з інфузією, можуть розвиватися одразу або протягом кількох годин після введення. У випадку виникнення гострої інфузійної реакції введення препарату слід негайно припинити. Деякі з цих явищ були описані як анафілаксія. Медикаменти (наприклад антигістамінні препарати, кортикостероїди, адреналін та/або парацетамол), апарат для штучної вентиляції легень   та інші необхідні матеріали для екстреного лікування цих реакцій повинні бути напоготові для негайного застосування. Для попередження деяких цих реакцій (слабких або транзиторних) хворому перед початком інфузії може бути введений один з антигістамінних препаратів,     гідрокортизон та/або парацетамол.

У деяких хворих можуть утворюватись антитіла до інфліксимабу, що підвищує частоту інфузійних реакцій, невелика частина яких – серйозні алергійні реакції. У пацієнтів з хворобою Крона відзначався зв'язок між утворенням антитіл до інфліксимабу та зменшенням тривалості клінічного ефекту від лікування. Одночасне застосування імуносупресорів знижує утворення антитіл та  зменшує частоту інфузійних реакцій. Ефект від одночасного застосування імуносупресорів був більш виражений у пацієнтів, які лікувались епізодично, ніж при підтримуючій терапії. Пацієнти, які не отримують імуносупресори під час терапії Ремикейдом^â, мають потенційно більший ризик утворення антитіл. Ці антитіла не завжди виявляються в сироватці крові. При розвитку тяжких реакцій необхідно призначати симптоматичну терапію, а застосування Ремикейду^â припинити.

Реакції підвищеної чутливості уповільненого типу в одному з клінічних досліджень спостерігалися з високою частотою (25 %) при хворобі Крона при повторному лікуванні через 2 - 4 роки після останнього введення Ремикейду^â. Вони характеризувалися розвитком міалгії та/або артралгії з пропасницею та/або висипаннями протягом 12 діб від початку повторної терапії. У деяких хворих також розвивалися свербіж, набряк обличчя, губ, кистей, дисфагія, кропив’янка, запалення глотки та/або головний біль. Ці прояви іноді описували як подібні до сироваткової хвороби. Пацієнтів слід попередити, що при розвитку зазначених симптомів вони повинні звернутися до лікаря. Пацієнти, яким призначається повторне лікування після тривалого періоду, мають перебувати під постійним наглядом через можливість виникнення реакцій гіперчутливості уповільненого типу.

Інфузійні реакції після повторного застосування Ремикейду^â. Під час клінічних досліджень у пацієнтів з псоріазом введення трьох повторних доз інфліксимабу після періоду нелікування  призвели до більш частого виникнення серйозних інфузійних реакцій під час повторної терапії, ніж це спостерігалося у дослідженнях пацієнтів з ревматоїдним артритом, псоріазом та хворобою Крона, у яких після періоду відсутності фармакотерапії проводилася регулярна підтримуюча терапія без повторної індукційної терапії. У випадку, коли підтримуючу терапію інфліксимабом пацієнтам з псоріазом перервали, слід повторно розпочати застосування препарату у вигляді разової дози з послідовною підтримуючою терапією. У цілому необхідно ретельно аналізувати співвідношення ризику та користі повторного застосування Ремикейду^â після періоду відсутності лікування, особливо як повторну індукційну терапію на 0, 2 та 6 тижнях.

Інфекції. Фактор некрозу пухлини альфа (TNFa) є медіатором запалення та модулятором   клітинного імунітету. Експериментальні дані свідчать про необхідність TNFa у боротьбі з внутрішньоклітинними інфекціями. Клінічний досвід виявив порушення імунної відповіді проти інфекції у деяких пацієнтів, які отримували інфліксимаб. Слід з обережністю застосовувати Ремикейд^â при лікуванні пацієнтів з хронічними або рекурентними інфекціями в анамнезі.

Під час лікування інфліксимабом відзначались випадки опортуністичних інфекцій, у тому числі туберкульозу,  вірусних інфекцій, інвазивних грибкових інфекцій та інших інфекцій, таких як сепсис та пневмонія. Для пацієнтів, які мешкали або подорожували в регіонах, де є інвазивні грибкові інфекції, такі як гістоплазмоз, кокцидіоїдомікоз або бластомікоз, є ендемічними, слід ретельно вивчити співвідношення ризику та користі початку терапії Ремикейдом^â. У пацієнтів, які приймають Ремикейд^®, при виникненні серйозної системної патології треба виключити ризик виникнення інвазивних грибкових інфекцій, враховуючи те, що у деяких хворих тести на сироваткові антитіла можуть бути негативними. У період встановлення діагнозу потрібне призначення емпіричної антигрибкової терапії після консультації з лікарем та вивчення співвідношення ризику інфекції та ризику призначення антигрибкової терапії.  

До початку терапії Ремикейдом^â пацієнтів необхідно ретельно обстежити для виключення туберкульозу, у тому числі латентного. Обстеження має включати детальний анамнез, у тому числі відомості про захворювання на туберкульоз у минулому, про можливі контакти з хворими на туберкульоз та про попередню та/або супутню імуносупресивну терапію. Обов’язковим є проведення всім пацієнтам до початку терапії шкірного туберкулінового тесту і рентгенографії грудної клітки. Слід враховувати, що у тяжких хворих і в імуноскомпрометованих пацієнтів може бути отримана псевдонегативна туберкулінова проба. Пацієнтів з маніфестними інфекціями та/або абсцесами слід пролікувати до початку терапії Ремикейдом^â. Лікування не слід проводити, якщо діагностується активний туберкульоз. У випадку латентного туберкульозу перед початком терапії Ремикейдом^â необхідно провести специфічне протитуберкульозне лікування. Специфічне протитуберкульозне лікування перед початком терапії Ремикейдом^â рекомендується проводити також при латентному або активному туберкульозі в анамнезі, якщо немає підтвердження про проведений повний та адекватний курс протитуберкульозного лікування. Хворих має спостерігати лікар під час та після терапії Ремикейдом^â для виключення інфекцій, у тому числі міліарного туберкульозу.

Слід зважити необхідність застосування протитуберкульозної терапії перед початком терапії Ремикейдом® у пацієнтів, які мають кілька факторів ризику щодо розвитку туберкульозної інфекції, але в яких отриманий негативний результат тесту на латентний туберкульоз. Рішення про початок протитуберкульозної терапії у таких пацієнтів приймають після консультації з фтизіатром та оцінки ризику розвитку латентного туберкульозу та безпеки протитуберкульозного лікування.

Пригнічення TNFa може маскувати симптоми інфекції, наприклад гарячку. Лікування Ремикейдом^â слід перервати у випадку розвитку у пацієнта тяжкої інфекції або сепсису. Оскільки елімінація інфліксимабу може відбуватися протягом 6 місяців, хворий весь цей час повинен перебувати під наглядом лікаря.

У пацієнтів з хворобою Крона з утворенням фістул при гострому нагноєнні фістул терапію Ремикейдом^â не слід розпочинати до виключення або ліквідації джерела інфекції, у тому числі абсцесу.

Безпека хірургічних втручань під час терапії Ремикейдом^â вивчена недостатньо. Пацієнтів, які потребують хірургічного втручання, необхідно обстежити для виключення інфекції та вжиття відповідних заходів.

Усіх пацієнтів слід попередити про необхідність консультації лікаря при появі ознак/симптомів, що нагадують туберкульоз (наприклад постійний кашель, зменшення маси тіла, субфебрилітет) під час або після лікування Ремикейдом^â.

Одночасне застосування інгібітору TNFa та анакінри. Спостерігалися серйозні інфекції та нейтропенія під час клінічних випробувань при супутньому застосуванні анакінри (рекомбінантної неглікозильованої форми антагоніста рецептора інтерлейкіну-1) та етанерсепту (інгібітору TNFa), що не мало терапевтичних переваг порівняно з монотерапією етанерсептом. Виходячи з  характеру побічних явищ, що спостерігалися під час комбінованого лікування етанерсептом і анакінрою, подібна токсичність може бути наслідком комбінації анакінри та іншого інгібітору TNFa. Тому комбінація Ремикейду^â та анакінри не рекомендується.

Одночасне застосування інгібітору TNFa та абатацепту. Під час клінічних випробувань супутнє застосування TNF-блокуючих агентів та абатацепту асоціювалося з підвищенням ризику виникнення інфекцій, включаючи тяжкі інфекції, порівняно з монотерапією TNF-блокуючих агентів без підвищення клінічної користі. Через характер прояву побічних дій, які спостерігалися під час комбінованого застосування TNF-блокуючих агентів та абатацепту, одночасне лікування інфліксимабом та абатацептом не рекомендується.

Перехід з одного біологічного базисного препарату, який модифікує перебіг ревматичного захворювання, на інший. Під час переходу з одного біологічного препарату на інший спостереження за пацієнтами має тривати щодо ознак інфекції.

Вакцинація. Немає даних щодо безпеки та ефективності вакцинації живими вакцинами або  вторинної передачі інфекції живими вакцинами пацієнтів, які отримують анти-TNF-терапію. Тому рекомендовано утримуватися від одночасної вакцинації живими вакцинами.

Рекомендується, щоб діти з хворобою Крона при можливості мали усі необхідні вакцинації згідно з діючими наказами щодо проведення вакцинацій до початку проведення терапії препаратом.

Аутоімунні процеси. Відносний дефіцит TNFa, спричинений анти-TNF-терапією, може ініціювати розвиток аутоімунного процесу у генетично схильних хворих. Якщо у хворого виникають  симптоми, що нагадують вовчаковий синдром, та також будуть виявлятись антитіла до двоспіральної ДНК, лікування треба припинити.

Неврологічні ефекти. При застосуванні інфліксимабу та інших інгібіторів TNFa у рідкісних випадках відзначалися судоми, поодинокі випадки ретробульбарного невриту, судом, появи або загострення клінічних симптомів та/або радіографічних ознак демієлінізуючих уражень центральної нервової системи, включаючи розсіяний склероз, неврит зорового нерва та демієлінізуючі ураження периферійної нервової системи, включаючи синдром Гійєна-Барре. Рекомендується ретельна оцінка переваг/ризику лікування Ремикейдом^â пацієнтів з демієлінізуючими розладами, в тому числі в анамнезі. Треба бути обережним при призначенні препарату пацієнтам з неврологічними дефектами та вчасно призупинити прийом при виникненні симптомів.

Лімфоми. У контрольованих клінічних дослідженнях TNF-блокуючих засобів більшість випадків розвитку лімфоми спостерігалися серед пацієнтів, які отримували TNF-блокатор, ніж серед  пацієнтів контрольної групи. Під час клінічних випробувань із застосуванням Ремикейду^® у пацієнтів із ревматоїдним артритом, хворобою Крона, псоріатичним артритом, анкілозуючим спондилітом і виразковим колітом випадки розвитку лімфоми у пацієнтів, які отримували Ремикейд^®, спостерігалися частіше, порівняно з загальнопопуляційним рівнем, проте частота виникнення була рідкою. Під час постмаркетингового періоду, випадки лейкемії повідомлялись у відношенні до пацієнтів, які отримували лікування TNF-блокаторами. Існує підвищений ризик виникнення лімфоми та лейкемії у пацієнтів з ревматоїдним артритом, які страждають довготривалим, високоактивним запальним захворюванням, яке ускладнює проведення оцінки ризику.

У клінічному дослідженні застосування Ремикейду^® у пацієнтів з хронічним   обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ) середнього та тяжкого ступеня повідомлялося про більшу кількість випадків злоякісних новоутворень у групі пацієнтів, які отримували Ремикейд^®, порівняно з пацієнтами з контрольної групи. Усі пацієнти, за даними анамнезу, були запеклими курцями.

Потенційне значення TNF-блокуючої терапії у розвитку злоякісних новоутворень невідоме. Тому слід з обережністю приймати рішення щодо застосування TNF-блокуючої терапії пацієнтам з анамнезом злоякісного новоутворення або при вирішенні продовжувати терапію у пацієнтів, у     яких розвинулося злоякісне новоутворення.

Злоякісні новоутворення у дітей. При проведенні постмаркетингового спостереження зафіксовані    випадки злоякісних новоутворень, деякі з яких були летальними у дітей, підлітків та молодих людей (віком до 22 років), які приймали блокатори ФНП (терапію було розпочато у дітей віком до 18 років), включаючи Ремикейд^® для лікування ювенільного ревматоїдного артриту (ЮРА), хвороби Крона або інших станів. Приблизно половину випадків становили лімфоми. Інша половина випадків була пов’язана з різноманітними іншими злоякісними новоутвореннями та не відносилася до тих,  які зазвичай спостерігалися у дітей. Більшість пацієнтів приймали супутні імуносупресанти, такі як метотрексат, азатіоприн або 6-меркаптопурин. Роль блокаторів ФНП у розвитку злоякісних новоутворень у дітей залишається нез’ясованою.

Лейкемія. У постмаркетинговій практиці застосування блокатора ФНП при лікуванні ревматоїдного артриту або інших показань повідомлялося про випадки гострої або хронічної лейкемії. Навіть у разі відсутності лікування блокатором ФНП пацієнти, хворі на ревматоїдний артрит, можуть входити до категорії підвищеного ризику щодо розвитку лейкемії порівняно (приблизно у 2 рази) з загальною категорією населення.

Гепатолієнальна Т-клітинна лімфома. У постмаркетинговій практиці рідко повідомлялося про розвиток гепатолієнальної Т-клітинної лімфоми у пацієнтів, які лікувалися TNF-блокуючими агентами, включаючи  Ремикейд^®. Цей рідкісний тип Т-клітинної лімфоми характеризується дуже агресивним перебігом та зазвичай є летальним. Усі випадки, пов’язані із застосуванням   Ремикейду^®, виникали у пацієнтів з хворобою Крона або виразковим колітом, у більшості випадків – у підлітків та молодих людей чоловічої статі. Усі ці пацієнти отримували лікування азатіоприном або 6-меркаптопурином у комбінації з Ремикейдом^® або безпосередньо до лікування Ремикейдом^®. Випадки розвитку гепатолієнальної Т-клітинної лімфоми відмічалися також у пацієнтів   із   хворобою   Крона   та   виразковим   колітом,   які  застосовували  азатіоприн  або   6-меркаптопурин та не застосовували Ремикейд^®. Перед початком або продовженням терапії Ремикейдом^® у пацієнтів із хронічною запальною хворобою кишечнику та у пацієнтів, які отримують імунодепресанти, такі як азатіоприн або 6-меркаптопурин, необхідно ретельно оцінити продовження терапії імунодепресантами через потенційні ризики супутньої терапії. Жодного випадку розвитку гепатолієнальної Т-клітинної лімфоми не було зафіксовано у пацієнтів, які лікувалися тільки Ремикейдом^®. Причинний зв’язок між розвитком гепатолієнальної Т-клітинної лімфоми та    терапією Ремикейдом^® залишається не з’ясованим.

Усі пацієнти, хворі на виразковий коліт, з підвищеним ризиком дисплазії або раком товстого кишечнику (наприклад пацієнти з тривалим виразковим колітом або первинним склеротичним холангітом) або пацієнти, які мають в анамнезі дисплазію чи рак товстого кишечнику, мають пройти скринінг щодо дисплазії через регулярні проміжки часу до проведення терапії, а також протягом свого захворювання. Обстеження повинно включати колоноскопію та біопсію згідно з місцевими рекомендаціями. Отримані дані не дають можливість зробити висновок, чи впливає лікування інфліксимабом на ризик виникнення дисплазії або раку товстого кишечнику.

Серцева недостатність. Ремикейд^â з обережністю слід застосовувати для лікування пацієнтів із серцевою недостатністю легкого ступеня (NYHA I/II).

Зміни з боку гепатобіліарної системи. У постмаркетинговій практиці спостерігалися дуже рідкісні випадки розвитку жовтяниці та неінфекційного гепатиту, іноді з ознаками аутоімунного гепатиту. Мали місце поодинокі випадки печінкової недостатності, що спричинило трансплантацію печінки або летальний наслідок. Причинний зв’язок між застосуванням Ремикейду^® та розвитком цих явищ не був встановлений. Пацієнтів із симптомами або ознаками печінкової дисфункції слід оглядати на предмет ураження печінки.  Якщо  рівень білірубіну та/або рівень АЛТ підвищиться в ≥ 5 разів від верхньої межі норми, застосування Ремикейду^® слід припинити і провести ретельний аналіз виявлених змін. Як і при застосуванні інших імуносупресивних засобів, при застосуванні Ремикейду^® у пацієнтів, які є хронічними носіями цього вірусу (наприклад HBsAg-позитивні), відбувалася реактивація гепатиту В. Пацієнтів слід обстежити на предмет виявлення гепатиту В до початку лікування імуносупресантами, включаючи Ремикейд®. У випадку позитивних тестів рекомендоване лікування гепатиту В. Тому слід належним чином оцінювати та спостерігати за хронічними носіями вірусу гепатиту В перед початком та протягом лікування Ремикейдом^®.

Гематологічні реакції. Повідомлялося про випадки панцитопенії, лейкопенії, нейтропенії, а також тромбоцитопенії у пацієнтів, які отримували TNF-блокатори, включаючи Ремикейд^®. Усі пацієнти повинні одразу звернутися за медичною допомогою при появі симптомів, які свідчать про гематологічні порушення (наприклад тривала гарячка, утворення синців, кровотеча, блідість). Необхідно припинити прийом препарату пацієнтам із підтвердженими істотними гематологічними патологіями.

Застосування при інших станах.

Є обмежений досвід застосування препарату пацієнтам, яким проводились хірургічні процедури, включаючи артропластику. Необхідно враховувати тривалий період напіввиведення інфліксимабу у випадку планування будь-яких хірургічних процедур. Пацієнтам, які потребують проведення хірургічної операції під час лікування препаратом, слід перебувати під ретельним контролем на предмет виникнення інфекцій.

Відсутність відповіді на лікування хвороби Крона може бути зумовлена наявністю фіксованої фіброзної стриктури, яка може потребувати хірургічного лікування. Є дані, що інфліксимаб не зумовлює виникнення даних стриктур та не погіршує їх перебіг.

Застосування для лікування хворих літнього віку (> 65 років). Спеціальні дослідження щодо лікування Ремикейдом^â осіб літнього віку з хворобою Крона не проводились. У клінічних дослідженнях не було виявлено істотних відмінностей у фармакокінетиці препарату в осіб літнього віку, тому проводити спеціальну корекцію дози не потрібно.

Також не проводились дослідження у пацієнтів із супутнім захворюванням печінки або нирок.

КАРТА ПОПЕРЕДЖЕННЯ ПАЦІЄНТА

Ремикейд® Карта попередження пацієнта Ця карта попередження містить важливу для безпеки інформацію, яка необхідна Вам для безпечної терапії Ремикейд®ом. Покажіть цю карту будь-якому лікарю, що має відношення до Вашого лікування. Інфекції Ремикейд® підвищує ризик зараження інфекціями. Інфекції можуть швидше прогресувати і мати тяжчий перебіг. Це стосується і туберкульозу (ТБ). Перед початком терапії Ремикейд®ом Ви не повинні застосовувати Ремикейд®, якщо у Вас тяжка інфекція. Вас необхідно обстежити на туберкульоз.  Дуже важливо, щоб Ви розповіли лікарю, якщо коли-небудь хворіли на ТБ або були у тісному контакті з хворими на ТБ. Будь ласка, вкажіть дані останнього обстеження на ТБ: Проба Манту:_________________ Рентгенографія грудної клітки: ______________________________ Під час терапії Ремикейд®ом Якщо у Вас виникли симптоми можливої інфекції, такі як постійний кашель, зменшення маси тіла або апатія, негайно зверніться до лікаря.

Серцева недостатність Перед початком терапії Ремикейд®ом Ви не повинні застосовувати Ремикейд®, якщо у Вас тяжка або середньої тяжкості серцева недостатність. Під час терапії Ремикейд®ом Якщо у Вас виникли симптоми серцевої недостатності (утруднене дихання або набряки ніг), негайно зверніться до лікаря. Дати терапії Ремикейд®ом: Перша інфузія: __________________________ Наступні інфузії:_________________________ ________________________________________ ________________________________________ ________________________________________ Зверніться до лікаря щодо отримання   подальшої інформації з приводу застосування Ремикейд®у. Будь ласка, перевірте, чи маєте Ви перелік усіх Ваших інших препаратів при кожному візиті до медичного закладу. ПІБ пацієнта: _________________________ ПІБ лікаря:     _________________________ ______________________________________ Телефон лікаря: ________________________ Зберігайте цю карту 6 місяців після останньої дози Ремикейд®у, оскільки протягом тривалого часу існує ймовірність виникнення побічних ефектів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу на здатність керувати транспортом і складною технікою не проводилось. Пацієнтам необхідно утримуватися від керування транспортом та іншими механізмами, якщо під час лікування Ремикейдом^® відчувають втому.

Взаємодія з іншими лікарськими засобам та інші види взаємодій.

У хворих на ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит та хворобу Крона одночасне застосування метотрексату та інших імуномодуляторів знижує утворення антитіл до інфліксимабу. Однак результати є непереконливими, оскільки кортикостероїди не чинять значущий клінічний вплив на фармакокінетику інфліксимабу.

Комбінація Ремикейду^® та анакінри або абатасепту не рекомендоване. Також не рекомендується супутнє застосування Ремикейду^® та проведення вакцинацій живими вакцинами.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Інфліксимаб являє собою гібридні мишино-людські (IgG1) моноклональні антитіла, що з високою афінністю зв’язують як розчинні, так і трансмембранні форми фактора некрозу пухлини a (TNFa), який відіграє важливу роль у розвитку аутоімунних і запальних захворювань. Інфліксимаб швидко утворює стабільні комплекси з людським TNFa, при цьому відбувається зниження біоактивності TNFa. Інфліксимаб діє специфічно відносно TNFa і не здатний нейтралізувати лімфотоксин a (TNFβ).

Підвищені концентрації TNFa були знайдені у суглобах хворих на ревматоїдний артрит і співвідносяться з підвищеною активністю захворювання. При ревматоїдному артриті лікування інфліксимабом зменшувало інфільтрацію уражених запаленням клітин в зоні суглоба, а також експресію молекул, що сприяють клітинній адгезії, хемоатракції та деградації тканин. Результатами лікування були зниження рівнів інтерлейкіну 6 (IL-6) та C-реактивного білка  (CRP) у сироватці крові, а також підвищення рівня гемоглобіну у хворих на ревматоїдний артрит. У хворих на псоріаз інфліксимаб зменшував епідермальне запалення та нормалізував кератиноцитну диференціацію у псоріатичних бляшках. При псоріатичному артриті нетривале застосування препарату зменшувало кількість Т-клітин та судин у синовіальній оболонці та псоріатичній шкірі.

Гістологічна оцінка біопсії товстого кишечнику, отримана до та через 4 тижні після прийому інфліксимабу, продемонструвала істотне зменшення TNFa. Лікування пацієнтів із хворобою Крона також було пов’язано з істотним зменшенням C-реактивного білка (CRP), нормалізацією кількості лімфоцитів, моноцитів та нейтрофілів. Мононуклеарні клітини периферичної крові (PBMC), отримані у лікованих інфліксимабом пацієнтів, демонстрували проліферативну сприятливість до стимуляторів, що не зменшувалися, порівняно з нелікованими пацієнтами. Аналіз мононуклеарних клітин, отриманих за допомогою біопсії слизової оболонки кишечнику, показав, що лікування інфліксимабом призводило до зменшення кількості клітин, здатних до експресії TNFa та інтерферонів. Лікування інфліксимабом зменшує інфільтрацію запальних клітин та присутність маркерів запалення в уражених зонах кишечнику. Ендоскопічно виявлялося заживлення слизової оболонки кишечнику у лікованих інфліксимабом пацієнтів.

Фармакокінетика. Одноразові внутрішньовенні інфузії по 1, 3, 5, 10 або 20 мг/кг маси тіла дали пропорційне дозі збільшення максимальної сироваткової концентрації (С_max), а також площі під кривою «концентрація-час» (AUC).  Об’єм розподілу у стійкому стані (V_d) (середнє значення V_d – від 3,0 до 4,1 л) не залежав від введеної дози та показав, що інфліксимаб розподіляється переважно у межах судин. Залежності фармакокінетики від часу не виявлено. Шляхи елімінації для інфліксимабу не визначені. Значної різниці у фармакокінетиці серед пацієнтів у межах різних демографічних, вагових груп або серед пацієнтів з порушенням печінкової чи ниркової функції не спостерігалося. Після одноразового введення у дітей та дорослих, пацієнтів з хворобою Крона, не було виявлено особливих відмінностей у фармакокінетиці препарату.

При введенні одноразової рекомендованої дози 3, 5 і 10 мг/кг середні фармакологічні параметри, виведені для інфліксимабу, включали С_max – 77, 118 та 277 мкг/мл, V_d – 3 л, середній період напіввиведення становив 8 - 9,5 дня. У більшості пацієнтів після введення цієї дози інфліксимаб у сироватці крові виявлявся щонайменше протягом 8 тижнів.

При 3-разовому введенні дози інфліксимабу відзначалася легка кумуляція препарату у сироватці крові після другої дози, яка у подальшому не мала клінічного значення. У більшості пацієнтів із фістульною формою хвороби Крона інфліксимаб після введення доз визначався в сироватці крові протягом 12 тижнів (з інтервалом 4 - 28 тижнів).

У цілому рівні концентрацій у сироватці крові у дітей із хворобою Крона були схожими з рівнями у дорослих. Середній період напіввиведення відносно дози по 5 мг/кг у пацієнтів дитячого віку з хворобою Крона становить 10,9 дня.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок – тверде тіло білого кольору, без ознак розчинення, вільне від сторонніх включень.

Несумісність.

Комбіноване застосування Ремикейду® та анакінри або абатацепту не рекомендується. При проведенні інфузій змішувати розчин Ремикейду^â з іншими препаратами не дозволяється.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі 2 - 8 °С. Не заморожувати.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Хімічна та фізична стабільність відновленого розчину була продемонстрована для 24 годин при температурі 25 °C, але з мікробіологічної точки зору препарат слід застосувати якомога швидше протягом 3 годин після відновлення та розведення. У випадку невикористання одразу період зберігання та умови відновленого розчину до його застосування є відповідальністю користувача і не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °C.

Упаковка.  

Флакон ємністю 20 мл, вміщений у картонну коробку.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробники.

Сентокор Б.В., Нідерланди/Centocor B.V., the Netherlands.

Мерк Шарп і Доум Інтернешнл ГмбХ, Сінгапур/Merck Sharp & Dohme International GmbH, Singapore.

Місцезнаходження.

Ейнштейнвег 101, 2333 СБ Лейден, Нідерланди/Einsteinweg 101, 2333 CB Leiden, the Netherlands. Источник

60 Туас Вест Драйв, Сінгапур 638413/60 Tuas West Drive, Singapore 638413.