Нормативна база

Лікарські засоби

Народний рейтинг лікарів

Інші розділи

Зворотній зв'язок

ТРИЗИВІР™
Назва: ТРИЗИВІР™ | Шукати ТРИЗИВІР™ в аптеках →
Міжнародна непатентована назва: Zidovudine, lamivudine and abacavir
Виробник: Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед, Великобританія
Лікарська форма: Таблетки, вкриті оболонкою
Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою, № 60 у флаконах
Діючі речовини: 1 таблетка містить 300 мг абакавіру (у вигляді абакавіру сульфату), 150 мг ламівудину та 300 мг зидовудину
Допоміжні речовини: Целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, Opadry® Зелений 03B11434
Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати
Показання: Лікування ВІЛ-інфікованих дорослих та підлітків віком від 12 років.
Термін придатності:
Номер реєстраційного посвідчення: UA/5439/01/01
Термін дії посвідчення: з 14.11.2011 по 14.11.2016
Термін дії реєстраційного посвідчення закінчився.
Пошук даних про реєстрацію препарату ТРИЗИВІР™
АТ код: J05AF30
Наказ МОЗ: 787 від 14.11.2011


Інструкція для застосування ТРИЗИВІР™

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ТРИЗИВІР™

(TRIZIVIR™)


Склад: абакавір, ламівудин, зидовудин;

діючі речовини: 1 таблетка містить 300 мг абакавіру (у вигляді абакавіру сульфату), 150 мг ламівудину та 300 мг зидовудину;  

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип  А), магнію стеарат, Opadry® Зелений 03B11434.


Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.


Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби для лікування ВІЛ, комбінації.

Код АТС J05A R04.


Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування ВІЛ-інфікованих дорослих та підлітків віком від 12 років.


Протипоказання.

Застосування Тризивіру протипоказане пацієнтам з відомою гіперчутливістю до препарату або до будь-якого з його компонентів (абакавіру, ламівудину чи  зидовудину), а також до будь-якого допоміжного складника препарату.

Тризивір протипоказаний пацієнтам з порушеннями функції печінки.

Тризивір протипоказаний пацієнтам з термінальною стадією порушення функції нирок.

Враховуючи наявність у складі препарату зидовудину, Тризивір протипоказаний пацієнтам з рівнем нейтрофілів нижче 0,75 х 109/л або рівнем гемоглобіну нижче 7,5 г/дл чи 4,65 ммоль/л (див. розділ «Особливості застосування»).


Спосіб застосування та дози.

Рекомендована доза Тризивіру для дорослих та підлітків старше 12 років – по 1 таблетці 2 рази на добу.

Тризивір не слід застосовувати підліткам та дорослих з масою тіла менше 40 кг, оскільки у фіксованих комбінаціях неможливо скоригувати дозу. Тризивір можна застосовувати незалежно від приймання їжі.

Лікування призначає лікар, який має досвід терапії ВІЛ-інфекції.

У випадках, коли потрібно припинити лікування одним зі складників Тризивіру або зменшити дозу, можна скористатись окремими формами випуску абакавіру, ламівудину та зидовудину.

Порушення функції нирок.

У пацієнтів з порушеною функцією нирок може виникнути необхідність зменшити дозу ламівудину або зидовудину. Тому рекомендується призначати окремі препарати абакавіру, ламівудину  та  зидовудину  пацієнтам  зі  зниженою  функцією нирок (кліренс креатиніну <50 мл/хв).

Порушення функції печінки.

Тризивір протипоказаний пацієнтам з порушеннями функції печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Дозування для хворих літнього віку.

Спеціальних даних з фармакокінетики у пацієнтів старше 65 років немає. Рекомендується звертати особливу увагу на цю групу хворих у зв‘язку з можливістю вікового зниження ниркової функції або зміни гематологічних показників.

Корекція дози у пацієнтів з гематологічними побічними ефектами.

Корекція дози зидовудину може бути необхідною у випадку падіння рівня гемоглобіну нижче 9 г/дл чи 5,59 ммоль/л або ж падіння кількості нейтрофілів  нижче 1,0 х 109/л (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). У цьому випадку потрібно використовувати абакавір, ламівудин та зидовудин в ізольованих формах.


Побічні реакції.

Тризивір містить абакавір, ламівудин та зидовудин. Таким чином, при лікуванні Тризивіром можна очікувати побічні явища, пов’язані з цими активними компонентами (див. таблицю нижче). Для багатьох із цих ефектів залишається нез‘ясованим, чи пов‘язані вони з активними інгредієнтами, широким спектром інших ліків, які використовуються при  лікуванні  ВІЛ, чи є результатом самої хвороби. Оцінки профілю безпеки Тризивіру у клінічних дослідженнях все ще не існує.

Гіперчутливість до абакавіру (див. також розділ «Особливості застосування»).

Загалом за даними клінічних досліджень, проведених до введення скринінгу на наявність HLA B*5701 алелі,  приблизно у 5 % досліджуваних, які отримували абакавір, розвивалася реакція гіперчутливості, що в окремих випадках закінчилася летально. Вона характеризується симптомами, що вказують на залучення багатьох органів та систем організму. Майже у всіх пацієнтів з реакціями гіперчутливості розвиваються гарячка та/або висип (зазвичай плямисто-папульозний або кропив’янка) як складова частина синдрому, однак інколи спостерігаються реакції без висипу та гарячки.

Симптоми можуть спостерігатися у будь-який момент лікування абакавіром, однак зазвичай вони проявляються протягом перших 6 тижнів лікування (середній час до початку симптомів – 11 днів).

Явища та симптоми реакції гіперчутливості розглядаються нижче.

Явища, що спостерігаються не менш ніж у 10 % пацієнтів з реакцією гіперчутливості, виділені у тексті жирним шрифтом.

Шкіра: висип (зазвичай плямисто-папульозний або кропив’янка).

Шлунково-кишковий тракт: нудота, блювання, діарея, біль у животі, виразки у ротовій порожнині.

Дихальна система: задишка, кашель, біль у горлі, респіраторний дистрес-синдром у дорослих, дихальна недостатність.

Різне: гарячка, втомлюваність, загальне нездужання, набряки, лімфоаденопатія, артеріальна гіпотензія, кон’юнктивіт, анафілаксія.

Неврологія/психіатрія: головний біль, парестезії.

Гематологія: лімфопенія.

Печінка/підшлункова залоза: підвищення показників функції печінки, гепатит, печінкова недостатність.

Скелетно-м’язова система: міалгії, рідко – міоліз, артралгії, підвищення рівня креатинфосфокінази.

Урологія: підвищення рівня креатиніну, ниркова недостатність.

Деяким пацієнтам з гіперчутливістю раніше ставили діагноз захворювань дихальної системи (пневмонія, бронхіт, фарингіт), грипоподібних захворювань, гастроентериту або реакцій на інші препарати. Затримка визначення діагнозу гіперчутливості призводила до того, що пацієнти продовжували застосовувати абакавір або відновлювали його застосування; це викликало появу більш тяжкої реакції гіперчутливості або летальний наслідок.

Таким чином, слід завжди мати на увазі можливість реакції гіперчутливості, якщо у пацієнтів спостерігаються вищевказані симптоми. Якщо реакцію гіперчутливості не можна виключити, застосування Тризивіру або будь-якого іншого препарату, що містить абакавір (Зіаген, Ківекса), не слід розпочинати знову.

При продовженні терапії симптоми реакції гіперчутливості погіршуються, а після відміни абакавіру завичай проходять.

Повторне призначення абакавіру після реакції гіперчутливості призводить до швидкого поновлення симптомів у межах кількох годин. Такий рецидив реакції гіперчутливості може бути більш вираженим, ніж перший прояв, і призвести до небезпечної для життя гіпотензії та летального наслідку. Незалежно від наявності у них HLA B*5701 алелі пацієнтам, у яких розвилася реакція гіперчутливості, необхідно припинити застосування Тризивіру і більше ніколи не приймати його або будь-який інший препарат, що містить абакавір (Зіаген, Ківекса).

Є поодинокі повідомлення про реакції гіперчутливості після повторного призначення абакавіру у випадках, коли припиненню застосування передував один ключовий симптом (наприклад, висип, гарячка, втомлюванність/загальне нездужання, шлунково-кишкові або респіраторні симптоми).

У дуже рідких випадках були описані реакції гіперчутливості при відновленні терапії у пацієнтів, у яких не було раніше симптомів гіперчутливості.


Побічні явища, описані у зв’язку з застосуванням окремих компонентів Тризивіру

(Побічні явища, які спостерігаються не менш ніж у 5 % пацієнтів, виділені у тексті.)

Важливо: гіперчутливість до абакавіру описана вище.



Абакавір Ламівудин Зидовудин
З боку серцево-судинної системи



Кардіоміопатія
З боку шлунково-кишкового тракту Нудота, блювання, діарея Нудота, блювання, діарея, біль у верхній частині живота
Нудота, блювання, анорексія, діарея, біль у животі, пігментація слизової оболонки рота, диспепсія та метеоризм

З боку кровоносної системи
Анемія та нейтропенія (інколи тяжкі) істинна еритроцитарна аплазія, тромбоцитопенія

Анемія, нейтропенія і лейкопенія та апластична анемія (докладно див. нижче), тромбоцитопенія та панцитопенія з гіпоплазією кісткового мозку, істинна  еритроцитарна аплазія


З боку печінки /підшлункової залози Панкреатит Транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ), підвищення амілази сироватки, панкреатит

Захворювання печінки (наприклад, тяжка гепатомегалія зі стеатозом), підвищення рівня печінкових ферментів та білірубіну у крові, панкреатит


З боку метаболічної/ ендокринної систем

Лактоацидоз1, гіперлактатемія, перерозподіл/ акумуляція жирових відкладень на тілі2 Лактоацидоз1, гіперлактатемія, перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі2 Лактоацидоз1, гіперлактатемія, перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі2
З боку скелетно-м’язової системи


М’язові розлади, рідко рабдоміоліз, артралгія Міалгія, міопатія
З боку неврології/ психіатрії Головний біль Головний біль, безсоння, периферична нейропатія, парестезії Головний біль, безсоння,парестезії, запаморочення, сонливість, втрата гостроти розуму, судоми, неспокій, депресія

З боку дихальної системи


Кашель, назальні симптоми Кашель, задишка
З боку шкіри Висип без системних проявів. Дуже рідко –   поліморфна ерітема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз Висип, алопеція Висип, пігментація нігтів та шкіри, кропив’янка, свербіж, пітливість

Інші порушення Гарячка, летаргія, втомлюваність, анорексія Гарячка, нездужання, втомлюваність Нездужання, гарячка, часте сечовипускання, зміни смаку, генералізований біль, озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром, гінекомастія, астенія


1 Лактоацидоз – див. розділ «Особливості застосування»


2Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення цього явища залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

Побічні дії, пов‘язані з абакавіром

Багато з наведених вище симптомів (нудота, блювання, діарея, пропасниця, відчуття втоми, висип) виникають як складова частина реакції гіперчутливості. Тому хворим з будь-яким із цих симптомів слід ретельно обстежитися на наявність реакцій гіперчутливості. У разі припинення лікування Тризивіром через наявність хоча б одного з цих симптомів відновлення лікування Тризивіром можливе лише під безпосереднім контролем лікаря (див. розділ «Особливості застосування»).

Гематологічні побічні явища, пов’язані з зидовудином.

Анемія (що може потребувати трансфузій), нейтропенія, лейкопенія та апластична анемія частіше спостерігаються при застосуванні високих доз (1 200-1 500 мг/добу), у пацієнтів з пізніми стадіями ВІЛ-хвороби (особливо з низьким резервом кісткового мозку до початку лікування), а особливо – у пацієнтів з кількістю CD4 клітин менше 100/мм3, може виникнути необхідність у зниженні дози або відміні лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Нейтропенія частіше спостерігається у пацієнтів, у яких кількість нейтрофілів, рівень гемоглобіну та рівень вітаміну В12 у сироватці крові були низькими на початку лікування зидовудином.


Передозування.

Передозування Тризивіру не описане. Після гострого передозування зидовудину або ламівудину не спостерігалося специфічних симптомів або явищ, крім тих, що описані в розділі побічних ефектів. летальних випадків не було, всі пацієнти одужали. Одноразові дози до 1200 мг і добові дози до 1800 мг абакавіру застосовували у пацієнтам у ході клінічних досліджень. Жодних несподіваних побічних реакцій не було описано. Вплив більш високих доз невідомий.

У випадку передозування пацієнт має бути під наглядом з метою виявлення токсичності, при необхідності проводиться стандартна підтримуюча терапія. Ламівудин піддається діалізу, тому при передозуванні можна використати постійний гемодіаліз, хоча цей метод достатньо не вивчений. Гемодіаліз та перитонеальний діаліз мають обмежений вплив на виведення зидовудину, але прискорюють елімінацію його метаболіту. Невідомо, чи виводиться абакавір за допомогою перитонеального діалізу та гемодіалізу.

За детальнішою інформацією лікар може звернутися до інструкцій для медичного застосування ламівудину, абакавіру та зидовудину.


Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Безпека застосування Тризивіру у період вагітності не встановлена. За даними репродуктивних досліджень на тваринах застосування ламівудину, абакавіру і зидовудину асоціювалося з рядом змін. Тому застосування Тризивіруу у період вагітності можливе лише тоді, коли очікувана користь для матері буде перевищувати можливий ризик для плода.

Повідомлялося про легкі минущі підвищення рівня лактату у сироватці крові, що можуть бути наслідком порушення функції мітохондрій, у новонароджених і немовлят, на яких мали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази під час вагітності або пологів. Клінічне значення цього підвищення рівня лактату у сироватці крові невідоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Проте причинний взаємозв‘язок цих подій з впливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази під час вагітності або пологів не встановлений. Ці дані не мають відношення до рекомендацій щодо застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

Годування груддю

ВІЛ-інфікованим жінкам рекомендують у разі можливості не годувати груддю своїх немовлят за будь-яких умов, щоб уникнути передачі ВІЛ-інфекції. Ламівудин та зидовудин екскретуються у грудне молоко людини в концентраціях, подібних до тих, які виявляються в сироватці. Вважають, що абакавір також проникає в грудне молоко, однак цей факт не підтверджений. Матерям, які лікуються Тризивіром, не рекомендується годувати дітей грудним молоком.


Діти.

Препарат не застосовують для лікування дітей віком до 12 років.


Особливості застосування.

Гіперчутливість до абакавіру (див. розділ «Побічні реакції»).

Загалом за даними клінічних досліджень, проведених до введення скринінгу на наявність HLA B*5701 алелі,  приблизно у 5 % хворих, які отримували абакавір, розвивалися реакції гіперчутливості, що у поодиночних випадках завершилися летально.

  • Фактори ризику

У результаті досліджень було показано, що носійство HLA B*5701 алелі асоціюється зі значно збільшеним ризиком розвитку реакції гіперчутливості на абакавір. У проспективному дослідженні CAN106030 (PREDICT-1) застосування перед лікуванням скринінгу на наявність HLA B*5701 алелі і потім не призначення абакавіру тим хворим, які були носіями цієї алелі, зменшувало частоту реакцій гіперчутливості з 7,8 % (66 на 847) до 3,4 % (27 на 803) (р<0,0001) та частоту  реакцій гіперчутливості, підтверджених шкірним патч-тестом, з 2,7 % (23 на 842) до 0,0 % (0 на 802) (р<0,0001). Відповідно до цього дослідження, можна зробити припущення, що у 48-61 % хворих, які є носіями HLA B*5701 алелі, виникне реакція гіперчутливості під час курсу лікування абакавіром порівняно з 0-4 % хворих, які не мають HLA B*5701 алелі.

 Лікар має зважити необхідність проведення скринінгу на носійство HLA B*5701 алелі у всіх ВІЛ-інфікованих хворих, які попередньо не приймали абакавір. Проведення      скринінгу рекомендується у хворих з невідомим статусом стосовно наявності у них      HLA B*5701 алелі, які попередньо лікувались абакавіром, перед початком повторного     курсу лікування (див. Окремі міркування щодо припинення лікування Тризивіром).

Застосування абакавіру хворим, які є носіями HLA B*5701 алелі, не рекомендується і можливе лише у виняткових обставинах, коли очікувана користь переважає ризик і може здійснюватися під пильним медичним наглядом.

При лікуванні абакавіром діагноз запідозреної реакції гіперчутливості залишається основою для прийняття клінічного рішення. Навіть при відсутності HLA B*5701 алелі у хворого потрібно назавжди припинити лікування абакавіром і не поновлювати його, якщо реакцію гіперчутливості виключити неможливо, у зв‘язку з потенційною можливістю виникнення серйозної і навіть фатальної реакції.

  • Клінічні прояви

Реакція гіперчутливості характеризується проявом симптомів поліорганного ураження. У більшості пацієнтів частиною синдрому є гарячка та/або висип. Деякі інші симптоми гіперчутливості можуть включати втомлюваність, нездужання, шлунково-кишкові симптоми, такі як нудота, блювання, діарея, біль у животі, а також симптоми з боку дихальної системи, такі як задишка, біль у горлі або кашель та поява змін при рентгенологічному обстеженні (головним чином, локалізованих інфільтратів). Симптоми реакції гіперчутливості можуть проявитися у будь-який момент лікування абакавіром, однак зазвичай вони спостерігаються протягом перших 6 тижнів терапії. При продовженні лікування симптоми погіршуються і можуть бути небезпечними для життя. Після відміни абакавіру явища зазвичай проходять.

  • Лікування

Незалежно від наявності HLA B*5701 алелі будь-яким пацієнтам, у яких розвинулися явища або симптоми гіперчутливості, слід негайно звернутися до лікаря. Якщо діагностована реакція гіперчутливості, Тризивір необхідно негайно відмінити. Тризивір або будь-який інший препарат, що містить абакавір (Зіаген, Ківекса), ні в якому разі не можна призначати знову після реакції гіперчутливості, оскільки протягом декількох годин можуть розвинутися більш тяжкі симптоми, що призведуть до небезпечної для життя гіпотензії та летального наслідку.

Щоб уникнути затримки у встановленні діагнозу і звести до мінімуму ризик небезпечної для життя реакції гіперчутливості, Тризивір завжди слід відміняти у випадках, коли не можна виключити гіперчутливість, навіть якщо можливий інший діагноз (захворювання дихальної системи, грипоподібні хвороби, гастроентерит або реакція на інші препарати). Тризивір або будь-який інший препарат, що містить абакавір (Зіаген, Ківекса), не можна призначати знову, навіть якщо після повторного призначення альтернативних препаратів спостерігається рецидив симптомів.

Упаковка Тризивіру містить попереджувальну карту з інформацією для пацієнтів про реакцію гіперчутливості.

  • Окремі міркування щодо припинення терапії Тризивіром

Незалежно від наявності HLA B*5701 алелі, якщо лікування Тризивіром було відмінено і розглядається питання про відновлення лікування, слід оцінити причину відміни для того, щоб переконатися, що у пацієнта не було симптомів реакції гіперчутливості. Якщо не можна виключити реакцію гіперчутливості до Тризивіру або до будь-якого іншого препарату, що містить абакавір (Зіаген, Ківекса), лікування відновлювати не можна.

Отримані окремі повідомлення про реакцію гіперчутливості після повторного призначення абакавіру у випадках, коли відміні передував окремий ключовий симптом (наприклад, висип, гарячка, втомлюваність/нездужання, шлунково-кишкові або респіраторні симптоми). Якщо приймається рішення про відновлення застосування Тризивіру у цих пацієнтів, це можна робити лише під безпосереднім контролем лікаря.

У поодиноких випадках реакції гіперчутливості виникали у хворих, які поновлювали лікування Зіагеном, але цьому не передували симптоми гіперчутливості. Поновлення лікування Тризивіром цих пацієнтів можливо лише за умови, що медична допомога буде надана вчасно.

Рекомендується проводити скринінг на наявність HLA B*5701 алелі перед початком повторного лікування пацієнтів з невідомим статусом  стосовно наявності цієї алелі, які вже лікувались абакавіром. Повторне призначення абакавіру пацієнтам, які мають позитивний тест на наявність у них HLA B*5701 алелі, не рекомендується і  можливе лише під пильним медичним наглядом у разі необхідності, якщо очікувана користь переважає потенційний ризик.

  • Обов’язкова інформація для пацієнтів

Лікар, який призначає препарат, має переконатися, що пацієнт володіє наступною інформацією відносно реакції гіперчутливості:

  • пацієнти мають знати про можливу реакцію гіперчутливості до абакавіру, яка може призвести до небезпечних для життя наслідків або летального наслідку і що ризик виникнення реакції гіперчутливості збільшується у хворих, які є носіями HLA B*5701 алелі;

  • пацієнтів слід поінформувати, що відсутність у них носійства HLA B*5701 алелі не виключає ризик виникнення у них реакції гіперчутливості на абакавір. Тому всім пацієнтам, у яких розвинулись ознаки або симптоми, що можуть бути пов’язані з реакцією гіперчутливості, необхідно негайно звернутися до лікаря;

  • пацієнти, які страждають на гіперчутливість до абакавіру, мають знати, що вони ні в якому випадку не мають приймати Тризивір або будь-який інший препарат, що містить абакавір (Зіаген, Ківекса), знову незалежно від наявності у них носійства HLA B*5701 алелі;

  • щоб уникнути повторного приймання Тризивіру, пацієнтам, у яких спостерігалася реакція гіперчутливості, слід позбутися решти таблеток згідно з існуючими нормами і звернутись за порадаю до лікаря;

  • пацієнти, які припинили приймання Тризивіру з будь-якої причини, особливо через можливі побічні реакції або захворювання, мають проконсультуватися з лікарем перед відновленням лікування. Пацієнти мають знати про важливість регулярного застосування Тризивіру;

  • кожному пацієнту слід нагадати прочитати інструкцію, вкладену в упаковку Тризивіру. Пацієнтів слід попросити вийняти попереджувальну карту, що міститься в упаковці, і завжди мати її при собі.

Лактатоацидоз/ тяжка гепатомегалія зі стеатозом.

Лактат-ацидоз і тяжка гепатомегалія зі стеатозом аж до летальних випадків описані у зв’язку з застосуванням антиретровірусних нуклеозидних аналогів у вигляді монотерапії або комбінації, в тому числі абакавіру, ламівудину та зидовудину, для лікування ВІЛ-інфекції. Більшість із цих випадків спостерігалася у жінок.

Клінічними ознаками, що можуть свідчити про розвиток лактоацидозу, є генералізована слабкість, анорексія, раптове немотивоване зменшення маси тіла, гастроентерологічні та респіраторні симптоми (задишка і тахіпное).

Тризивір слід з обережністю застосовувати для лікування всіх хворих, особливо хворих із підвищеним ризиком захворювання печінки. Лікування Тризивіром слід припинити при виникненні у пацієнта клінічних або лабораторних ознак, які навіть імовірно можуть бути пов‘язані з розвитком лактоацидозу або гепатотоксичності (що може включати гепатомегалію та стеатоз навіть при відсутності підвищення рівня трансаміназ).

Порушення функцій мітохондрій

За даними in vitro та in vivo досліджень було продемонстровано, що нуклеозидні та нуклеотидні аналоги спричиняють різного ступеня мітоходріальні порушення. Були повідомлення про випадки мітохондріальних дисфункцій у ВІЛ-негативних немовлят, які піддались впливу нуклеозидних інгібіторів у внутрішньоутробному та/або постнатальному періоді. Головними побічними реакціям, про які були повідомлення, це гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є транзиторними. Були деякі повідомлення про неврологічні порушення (артеріальна гіпертонія, судоми, порушення поведінки), що виникали пізно. Чи є неврологічні порушення транзиторними або постійними на теперішній час невідомо.  Будь-яка дитина, на яку мали вплив нуклеозидні та нуклеотидні аналоги у внутрішньоутробному періоді, навіть ВІЛ-негативна, повинна знаходитись під подальшим клінічним та лабораторним спостереження та повинна бути обстежена на можливу мітохондріальну дисфункцію у разі появи відповідних ознак та симптомів. Ці дані не впливають на сучасні національні рекомендації по застосуванню антиретровірусних препаратів у вагітних для попередження вертикальної трансмісії ВІЛ.

Перерозподіл жирових відкладень: перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, дорсоцервікальне жирове відкладення (горб бізона), зменшення жирових відкладень на кінцівках та обличчі і збільшення  молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію.

Хоча при застосуванні всіх препаратів  групи інгібіторів протеаз і нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази можливе виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, які загалом можуть бути віднесені до явищ ліподистрофії, існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи – різний.  

Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, де має значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічний ефект.

Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій на сьогодні невідомі.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення у розподілі ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями.

Гематологічні побічні реакції

Анемія, нейтропенія та лейкопенія (зазвичай вторинна відносно нейтропенії) можуть розвиватися у пацієнтів, які отримують зидовудин. Це частіше спостерігається при застосуванні високих доз зидовудину (1200-1500 мг/добу) та у пацієнтів з поганим резервом кісткового мозку до початку захворювання, особливо при пізніх стадіях ВІЛ-хвороби. Тому необхідно ретельно стежити за гематологічними показниками (див. розділ «Протипоказання») пацієнтів, які отримують Тризивір.

Гематологічні явища зазвичай спостерігаються не раніше 4-6-го тижня лікування. У пацієнтів з пізніми симптоматичними стадіями ВІЛ-хвороби зазвичай рекомендують проводити аналізи крові не рідше 1 разу на два тижні в перші три місяці лікування і не рідше одного разу на місяць згодом. У пацієнтів з ранніми стадіями ВІЛ-хвороби гематологічні побічні явища спостерігаються рідко. Залежно від загального стану пацієнта аналізи крові можна проводити рідше, наприклад, раз на 1-3 місяці.

Якщо під час лікування Тризивіром розвиваються тяжка анемія або мієлосупресія, або у випадку виснаження резервів кісткового мозку (наприклад, гемоглобін <9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількість нейтрофілів <1,0 х 109/л), може бути необхідна додаткова корекція дози зидовудину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Оскільки корекція дози Тризивіру неможлива, слід застосовувати окремі препарати зидовудину, абакавіру та ламівудину.

Панкреатит

У пацієнтів, які застосовували абакавір, ламівудин та зидовудин, зрідка реєструвалися випадки панкреатиту. Однак залишається невідомим, чи були ці випадки пов’язані з застосуванням препаратів, чи з самим ВІЛ-захворюванням. Лікування Тризивіром слід негайно припинити, якщо клінічні явища, симптоми чи лабораторні показники вказують на можливість панкреатиту.

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В

Клінічні дослідження та досвід застосування ламівудину показують, що у деяких пацієнтів з хронічним гепатитом В можуть спостерігатися клінічні чи лабораторні ознаки рецидиву гепатиту після відміни ламівудину; це може мати більш тяжкі наслідки у пацієнтів з декомпенсованим захворюванням печінки. Якщо Тризивір відміняють у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В, слід розглянути питання про періодичне моніторування показників функції печінки та маркерів реплікації вірусу гепатиту В.

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту С

Загострення анемії, пов‘язане із застосуванням рибавірину, спостерігалось у хворих, які приймали зидовудин у складі комплексного лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього залишається не з‘ясованим. Тому не рекомендується суміщати рибавірин та зидовудин. Лікар має замінити зидовудин іншим противірусним препаратом у складі комбінованої антиретровірусної терапії, якщо така вже призначена. Це особливо важливо для пацієнтів з відомою зидовудиніндукованою анемією в анамнезі.

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих хворих із тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загостреня симптомів. Зазвичай такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища потрібно без затримки дослідити  та розпочати їх лікування при необхідності.

Остеонекроз

Хоча його етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжка імуносупресія, збільшений індекс маси тіла) були повідомлення про випадки остеонекрозу у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-хворобою та тривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнти повинні бути проінструктовані, що у разі появи у них болю в суглобах, ригідності суглобів або трудощів при русі, їм слід звернутись за порадою до лікаря.

Опортуністичні інфекції

У пацієнтів, незважаючи на застосування Тризивіру або будь-якої іншої антиретровірусної терапії, можуть розвинутись опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти маєть постійно перебувати під клінічним наглядом досвідчених лікарів.

Передача інфекції

Пацієнтам необхідно пояснити, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи Зіаген, не забезпечує попередження передачі ВІЛ іншим особам статевим шляхом або при контакті з кров’ю. Тому потрібно продовжувати застосування адекватних заходів безпеки.

Інфаркт міокарда

За даними проспективного спостережного епідеміологічного дослідження з вивчення частоти виникнення інфаркту міокарда у хворих, які лікуються комбінованою антиретровірусною терапією, застосування абакавіру протягом 6 попередніх місяців корелювалося зі збільшеним ризиком розвитку інфаркту міокарда. За даними об‘єднаного аналізу клінічних досліджень, що спонсорувалися компанією ГлаксоСмітКляйн, не спостерігалося підвищеного ризику розвитку інфаркту міокарда при застосуванні абакавіру. Біологічний механізм цього потенційного збільшення невідомий. Загалом наявні дані з когорти спостереження та дані з контрольованих клінічних досліджень є непереконливими стосовно взаємозв‘язку між лікуванням абакавіром і ризиком виникнення інфаркту міокарда.

Як запобіжний захід слід при призначенні антиретровірусної терапії, включаючи абакавір, зважувати на ризик прихованої коронарної хвороби та провести дії для мінімізації всіх можливих факторів ризику (наприклад, гіпертензії, гіперліпідемії, цукрового діабету та паління).

Супутні препарати

Пацієнтів слід застерегти від одночасного самостійного застосування інших препаратів (див. “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).

Корекція дози

У разі необхідності корекції дози слід призначити окремі препарати абакавіру, ламівудину та зидовудину. У цьому випадку лікар має звернутися до окремої інформації про ці препарати.


Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спеціальні дослідження з цього приводу не проводилися. Виходячи з фармакологічних характеристик препарату, немає підстав припускати будь-який шкідливий вплив. Але для визначення здатності виконувати ці функції треба брати до уваги клінічний стан пацієнта та профіль побічних ефектів Тризивіру.


Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Клінічні дослідження свідчать, що не існує клінічно значущих взаємодій між абакавіром, зидовудином та ламівудином. Оскільки Тризивір містить абакавір, ламівудин та зидовудин, будь-які взаємодії, виявлені для кожного з цих препаратів, можуть спостерігатися і для Тризивіру.

Взаємодії, перераховані нижче, не можуть вважатися вичерпними, однак представляють класи медичних препаратів, при призначенні яких слід бути обережними.

Взаємодії стосовно абакавіру.

Судячи з результатів експерименту in vitro та відомих шляхів метаболізму абакавіру, можливість взаємодій абакавіру з іншими препаратами, пов’язаних з Р450, незначна. Абакавір не виявляє здатності пригнічувати метаболізм, що здійснюється ферментом цитохрому Р450 3А4. In vitro було також встановлено, що абакавір не пригнічує ферменти CYP 3A4, CYP 2C9 або CYP 2D6. Індукція печінкового метаболізму у клінічних дослідженнях не спостерігалася. Таким чином, існує незначна можливість взаємодій з антиретровірусними інгібіторами протеаз та іншими препаратами, що метаболізуються більшістю ферментів Р450.

Етанол. Метаболізм абакавіру порушується при одночасному застосуванні етанолу, що призводить до збільшення AUC абакавіру приблизно на 41 %. Ці дані не вважаються клінічно значущими. Абакавір не впливає на метаболізм етанолу.

Метадон. У фармакокінетичному дослідженні одночасне застосування 600 мг абакавіру два рази на добу з метадоном призвело до зниження Cmax абакавіру на 35 % і затримки tmax на 1 годину, однак AUC залишалася незмінною. Зміни фармакокінетики абакавіру не вважаються клінічно значущими. У цьому дослідженні абакавір збільшував середній системний кліренс метадону на 22 %. Ця зміна не розглядається як клінічно значуща для більшості пацієнтів, проте у деяких випадках може бути необхідною корекція дози метадону.

Ретиноїди. Ретиноїдні сполуки, такі як ізотретиноїн, виводяться за участю алкогольдегідрогенази. Взаємодії з абакавіром можливі, але не вивчені.

Взаємодії стосовно ламівудину.

Вірогідність метаболічної взаємодії з ламівудином низька через обмежений метаболізм, низький ступінь зв’язування з білками та майже повну ниркову елімінацію ламівудину у незміненому стані. Можливість взаємодій з іншими одночасно застосовуваними препаратами слід мати на увазі, особливо у випадках, коли основним шляхом виведення є нирковий.

Триметоприм. Використання триметоприму/сульфаметоксазолу 160 мг/800 мг (ко-тримоксазолу) збільшує на 40 % рівень ламівудину завдяки триметоприму. Але, якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, коригування дози не потрібне (див. “Спосіб застосування та дози”). Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Вплив одночасного призначення ламівудину з більш високими дозами ко-тримоксазолу, що застосовується для лікування пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii, та токсоплазмозу, не вивчався.

Залцитабін. Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання залцитабіну при одночасному призначенні цих препаратів. Тому Тризивір не рекомендується застосовувати у поєднанні із залцитабіном.

Взаємодії стосовно зидовудину.

Зидовудин виводиться головним чином шляхом кон’югації у печінці до неактивного глюкуронідного метаболіту. Активні речовини, які елімінуються переважно шляхом печінкового метаболізму, особливо через глюкуронізацію, здатні пригнічувати метаболізм зидовудину.

Атоваквон: наявних данних про вплив зидовудину на фармакокінетику атоваквану немає. Однак фармакокінетичні дані показують, що атовакван зменшує рівень метаболізму зидовидину до його глюкуронідного метаболіту (AUC зидовидину збільшується на 33 % і пік концентрації глюкуроніду у плазмі зменшується на 19 %). При дозуванні  500 або 600 мг/день вважається маловірогідним, щоб протягом 3 тижнів, що є курсом лікування атоваквоном гострої пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii, може збільшитись частота побічних ефектів, пов‘язаних із вищим рівнем зидовудину у плазмі крові. При тривалій терапії атоваквоном слід дуже ретельно спостерігати за пацієнтом.

Кларитроміцин: таблетки кларитроміцину зменшують абсорбцію зидовудину. Цього можна уникнути при застосуванні зидовудину та кларитроміцину зі щонайменше двогодинним інтервалом.

Ламівудин. Одночасне застосування зидовудину з ламівудином призводить до збільшення концентрації зидовудину на 13 % та Сmax на 28 %. Однак його загальний рівень суттєво не змінюється. Ці зміни не впливають на безпеку пацієнта, тому корекція дози не потрібна. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

Фенітоїн. При застосуванні зидовудину у деяких пацієнтів відзначався низький рівень фенітоїну в крові, в одного пацієнта було відзначено підвищений його рівень. Ці спостереження свідчать про необхідність ретельного контролю рівня фенітоїну у крові хворих, які приймають Тризивір та фенітоїн.

Пробенецид. Обмежені дані свідчать, що пробенецид підвищує період напіввиведення та рівень зидовудину через пригнічення глюкуронізації. Ниркова екскреція глюкуроніду (та, можливо, самого зидовудину) у присутності пробенециду зменшується.

Рифампіцин. Обмежені дані свідчать, що одночасне призначення зидовудину та рифампіцину зменшує рівень зидовудину на 48 ± 34 %. Однак клінічне значення цього явища невідоме.

Ставудин. Зидовудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання ставудину при одночасному застосуванні цих препаратів. Тому ставудин не рекомендується призначати у поєднанні з Тризивіром.

Інші препарати, включаючи, але не вичерпно, ацетилсаліцилову кислоту, кодеїн, морфін, метадон, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон і ізопринозин, можуть змінювати метаболізм зидовудину шляхом конкурентного пригнічення глюкуронізації або прямого пригнічення мікросомального метаболізму у печінці. Тому треба з обережністю застосовувати ці препарати у комбінації з Тризивіром, особливо для тривалого лікування.

Одночасне застосування, здебільшого у гострих випадках, із препаратами, що є потенційно нефротоксичними або мають мієлосупресивні властивості (наприклад, пентамідин для системного застосування, дапсон, піриметамін, ко-тримоксазол, амфотерицин, флюцитозин, ганцикловір, інтерферон, вінкристин, вінбластин і доксорубіцин), також може збільшити ризик побічних ефектів зидовудину. При необхідності одночасного застосування Тризивіру та будь-якого з цих препаратів слід проводити моніторування функції нирок та гематологічних параметрів та при необхідності зменшувати дозу одного чи кількох складників терапії.

Враховуючи, що у пацієнтів, які одержують Тризивір, можуть розвиватись опортуністичні інфекції, може бути необхідним призначення профілактичної антибактеріальної терапії, яка може включати ко-тримоксазол, пентамідин, піриметамін і ацикловір. Обмежені дані клінічних досліджень свідчать про відсутність істотного збільшення ризику побічних ефектів зидовудину з цими препаратами.


Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ламівудин, зидовудин та абакавір є  сильними селективними інгібіторами ВІЛ-1 і ВІЛ-2.

Ламівудин є високосинергічним відносно зидовудину у гальмуванні реплікації ВІЛ у культурі клітин. Абакавір є синергічним in vitro у поєднанні з зидовудином та має адитивну дію у поєднанні з ламівудином. Всі три препарати послідовно метаболізуються внутрішньоклітинними кіназами до 5-трифосфатів (ТФ). Ламівудин-ТФ, абакавір-ТФ та зидовудин-ТФ є конкурентними інгібіторами зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини. Але головним  механізмом антивірусної активності є включення інгредієнтів у вигляді монофосфату до ланцюга вірусної ДНК, результатом чого буде припинення її реплікації. Трифосфати ламівудину, абакавіру та зидовудину проявляють значно меншу спорідненість до ДНК-полімерази клітини-хазяїна.

Перехресна резистентність між абакавіром, зидовудином чи ламівудином та інгібіторами протеази або ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази маловірогідна. Знижена чутливість до абакавіру продемонстрована у груп пацієнтів з неконтрольованою реплікацією вірусу, які раніше отримували лікування і є резистентними до інших нуклеозидних інгібіторів.

Фармакокінетика.

Абсорбція: ламівудин, абакавір та зидовудин добре абсорбуються зі шлунково-кишкового тракту. Біодоступність  ламівудину у дорослих при прийомі всередину становить 80-85%, абакавіру – 83 %, зидовудину – 60-70 %.

У фармакокінетичному дослідженні ВІЛ-інфікованих фармакокінетичні параметри абакавіру, ламівудину та зидовудину у фазі плато були подібними при призначенні одного Тризивіру та комбінації Комбівіру (комбінованого препарату ламівудину та зидовудину) з Зіагеном (абакавіром). Параметри фази плато також були аналогічні до значень, отриманих у дослідженні біоеквівалентності Тризивіру у здорових добровольців.

У дослідженні біоеквівалентності порівнювали Тризивір з комбінованим застосуванням ламівудину 150 мг, зидовудину 300 мг та абакавіру 300 мг. Вивчали також вплив їжі на швидкість та ступінь абсорбції. Була показана біоеквівалентність Тризивіру та комбінації ламівудину 150 мг, зидовудину 300 мг та абакавіру 300 мг. При прийманні їжі знижувалася швидкість абсорбції Тризивіру, проте ступінь абсорбції не змінювався. Виявлені зміни не вважаються клінічно значущими, Тризивір можна застосовувати незалежно від приймання їжі.

Розподіл: у дослідах щодо внутрішньовенного введення ламівудину, абакавіру та зидовудину було показано, що середній об’єм розподілу становить 1,3, 0,89 і 1,6 л/кг відповідно. У терапевтичних дозах ламівудин дає лінійну фармакокінетичну криву та у невеликій кількості зв‘язується  з головними білками плазми (менше 36 % сироваткового альбуміну in vitro).

Зв‘язування зидовудину з білками плазми становить  від 34 % до 38 %. Ступінь зв’язування з білками абакавіру у терапевтичних концентраціях низький або помірний (близько 49 %).

Ламівудин, абакавір та зидовудин проникають до центральної нервової системи (ЦНС) і досягають спинномозкової рідини (СМР). Середнє співвідношення  кількості СМР/сироватка для ламівудину та зидовудину через 2-4 години після перорального прийому становить приблизно 0,12 і 0,5 відповідно. Дійсний ступінь проникнення ламівудину до ЦНС та його зв‘язок з клінічною ефективністю залишаються невідомими.

Дослідження ВІЛ-інфікованих пацієнтів показали високий ступінь проникнення абакавіру у спинномозкову рідину, при цьому AUC (площа під кривою концентрація/час) у спинномозковій рідині становила від 30 % до 44 % рівня у плазмі крові.

Метаболізм: метаболізм ламівудину – вторинний шлях його виведення. Ламівудин виводиться головним чином шляхом ниркової екскреції у незміненому стані. Імовірність метаболічної взаємодії з іншими препаратами низька внаслідок невисокого ступеня метаболізму в печінці (5-10  %) і низького рівня зв‘язування з білками у плазмі крові.

50-80 % зидовудину виводиться шляхом ниркової екскреції у вигляді головного метаболіту 5-глюкуронідзидовудину, який присутній як у сечі, так і в плазмі. Після внутрішньовенного введення визначається  3’-аміно-3’-деокситимідин як метаболіт зидовудину.

Абакавір метаболізується головним чином у печінці, менше 2 % призначеної дози виводиться нирками у незміненому стані. Основні шляхи метаболізму – алкогольдегідрогеназний шлях та глюкуронізація з утворенням 5’-карбоксильної кислоти та 5’-глюкуроніду; 66 % введеної дози виводиться з сечею.

Виведення: період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год/кг, виводиться препарат головним чином нирками (більше 70 %) за допомогою системи транспорту органічних катіонів. Вивчення показало, що при нирковій недостатності виведення ламівудину гальмується, тому при кліренсі креатиніну, що дорівнює або менше 50 мл/хв, потрібне зниження дози ламівудину (див. “Спосіб застосування та дози”).

При внутрішньовенному введенні зидовудину середній кінцевий період напіввиведення з плазми становить 1,1 години, а середній системний кліренс становить 1,6 л/год/кг. Передбачуваний нирковий кліренс зидовудину становить 0,34 л/год/кг, виведення препарату відбувається шляхом гломерулярної фільтрації та активної тубулярної секреції. При нирковій недостатності концентрація зидовудину підвищується.

Середній період напіввиведення абакавіру – приблизно 1,5 години. Після тривалого застосування абакавіру у дозі 300 мг 2 рази на добу не відбувається значної кумуляції. Препарат біотрансформується у печінці з подальшим виведенням метаболітів із сечею. Метаболіти та незмінений абакавір виявляються в сечі у кількості приблизно 83 % від призначеної дози; решта виводиться з калом.


Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, синє-зеленого кольору, у формі капсули, з маркуванням «GX LL1» з одного боку.


Термін придатності. 2 роки.


Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у місцях, недоступних для дітей.


Упаковка. 60 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності з кришкою, що має запобіжник від випадкового відкриття. По 1 флакону у картонній коробці.


Категорія відпуску. За рецептом.


Виробники.

Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед (Сполучене Королівство)/

Glaxo Operations UK Limited (United Kingdom).


Місцезнаходження. «Glaxo Operations UK Limited», Priory Street, Ware, SG12 0DJ, United Kingdom/«Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед», Прайорі Стріт, Веа, SG12 0DJ, Сполучене Королівство.



Додаток


Інформація для пацієнта


ПОПЕРЕДЖУВАЛЬНА КАРТА


ВАЖЛИВО!

Таблетки “ТРИЗИВІР™” (абакавіру сульфат/ламівудин/зидовудин)

Завжди носіть цю карту з собою


Оскільки Тризивір містить абакавір, у деяких пацієнтів, які застосовують Тризивір, може розвинутися реакція гіперчутливості (тяжка алергічна реакція), що може бути небезпечною для життя при продовженні лікування цим препаратом. НЕГАЙНО ЗВЕРНІТЬСЯ ДО ЛІКАРЯ за консультацією з приводу того, чи слід Вам припинити застосування Тризивіру, якщо:


  1. у Вас з’явився висип на шкірі АБО

  2. у Вас з’явився один або більше симптомів не менш як з ДВОХ наступних груп:

  • гарячка;

  • задишка, біль у горлі або кашель;

  • нудота, блювання, діарея або біль у животі;

  • різка слабкість, втомлюваність або погане загальне самопочуття. Источник


Якщо Ви припинили застосування Тризивіру внаслідок подібних явищ, ВИ НІКОЛИ НЕ ПОВИННІ ПОВТОРНО ЗАСТОСОВУВАТИ Тризивір або будь-який інший препарат, що містить абакавір (Зіаген, Ківекса), оскільки при цьому протягом кількох годин у Вас може розвинутися небезпечне для життя зниження артеріального тиску та настати смерть.

Смотрите также: Цены на Тризивир в аптеках


Загрузка...