ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

РЕБЕТОЛ^â

(REBETOL^â)

Склад:

діюча   речовина: ribavirin;

1 капсула містить 200 мг рибавірину;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; магнію стеарат;

склад оболонки капсули: титану діоксид (Е 171), желатин;

склад блакитного фармацевтичного чорнила для нанесення надписів на капсули: шелак, де гідратований спирт, спирт ізопропіловий, спирт бутиловий, пропіленгліколь, амонію гідроксид, FD&C алюмінієвий лак (Е 132).

Лікарська форма. Капсули.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби прямої дії; нуклеозиди і нуклеотиди. Код АТС J05А B04.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування хронічного гепатиту С (HCV) у дорослих, дітей віком від 3 років та підлітків тільки у складі комбінованої терапії з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Застосовувати Ребетол® для моно терапії не дозволяється.

Інформації про безпеку або ефективність застосування Ребетолу з іншими формами інтерферону (тобто крім альфа-2b) не існує.

Пацієнти, які раніше не отримували лікування.

Дорослі: у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b, без печінкової декомпенсації, з підвищеним рівнем АЛТ та HCV-РНК у сироватці крові. У комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, з компенсованим цирозом та/або клінічно стабільною супутньою інфекцією ВІЛ.

Діти віком старше 3 років та підлітки: у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b,   без печінкової декомпенсації при наявності HCV-РНК у сироватці крові.

Якщо приймається рішення не відкладати лікування до досягнення дорослого віку, важливо враховувати, що таке комбіноване лікування викликає гальмування росту. Питання про оборотність такого гальмування росту залишається нез’ясованим. Рішення про лікування потрібно приймати індивідуально.

Пацієнти, які раніше отримували лікування.

Дорослі: у комбінації з інтерфероном альфа-2b, з попередньо позитивною реакцією (нормалізація рівня АЛТ наприкінці лікування) у відповідь на моно терапію інтерфероном альфа-2b, але з подальшим рецидивом. У комбінації з пегінтерфероном альфа-2b при неефективності попередньої моно терапії інтерфероном альфа-2b (пегильованого або непегильованого) або терапії у комбінації з рибавірином.

Протипоказання.

Гіпер чутливість до рибавірину або до будь-якого компонента препарату.

Вагітність. Терапію не слід розпочинати, поки не будуть отримані дані про негативний результат тесту на вагітність.

Період годування груддю.

Тяжкі захворювання серця, включаючи нестабільні та неконтрольовані форми, які спостерігаються протягом 6 місяців до початку лікування.

Тяжкі виснажливі захворювання.

Хронічна ниркова недостатність або кліренс креатині ну < 50 мл/хв та/або пацієнти, яким проводять гемодіаліз.

Тяжкі порушення функції печінки (ступеня В або С за класифікацією Чайлд-П’ю) або декомпенсований цироз печінки.

Гемоглобінопатії (наприклад, таласемія, серповидно-клітинна анемія).

Супутня інфекція HCV/ВІЛ із цирозом печінки та порушенням функції печінки > 6 балів за класифікацією Чайлд-П’ю.

Дітям та підліткам при наявності анамне стичних або клінічних даних про тяжкий психічний розлад, особливо депресію, суїцид альні думки або спробу самогубства.

Ауто імунний гепатит або інші ауто імунні захворювання в анамнезі (у зв’язку з комбінацією з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b).

Спосіб застосування та дози.

Терапію має проводити лікар, який має досвід лікування хворих на гепатит С.

Ребетол® необхідно застосовувати у комбінації або з пегінтерфероном альфа-2b, або з інтерфероном альфа-2b.

При призначенні комбінованої терапії слід керуватися також інструкціями для медичного застосування для пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b.

Доза Ребетолу залежить від маси тіла пацієнта. Ребетол® капсули приймають внутрішньо, з їжею, щоденно, у 2 прийоми (вранці та ввечері).

Дорослі пацієнти.

Доза Ребетолу залежить від маси тіла пацієнта (див. таблицю 1).

Ребетол® необхідно застосовувати у комбінації або з пегінтерфероном альфа-2b                      (1,5 мкг/кг/тиждень), або з інтерфероном альфа-2b (3 млн МО 3 рази на тиждень). Вибір режиму комбінованої терапії проводиться індивідуально, з урахуванням очікуваної ефективності та безпеки обраної комбінації.

Таблиця 1. Доза Ребетолу залежно від маси тіла для пацієнтів з вірусним гепатитом С   незалежно від генотипу або для пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією.
Маса тіла пацієнта (кг)	Добова доза Ребетол®	Кількість капсул по 200 мг
< 65	800 мг	4 (2 вранці, 2 ввечері)
65-80	1000 мг	5 (2 вранці, 3 ввечері)
81-105	1200 мг	6 (3 вранці, 3 ввечері)
> 105	1400 мг	7 (3 вранці, 4 ввечері)

Застосування Ребетолу для комбінації з пегінтерфероном альфа-2b.

Тривалість лікування нелікованих пацієнтів.

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді: у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С генотипу 1, у яких не відбувалося зменшення HCV-РНК до рівня, нижче рівня визначення, або у яких не досягалася адекватна вірусологічна відповідь після 4 або 12 тижнів лікування, вірогідність розвитку стійкої вірусологічної відповіді є дуже низькою, тому таким пацієнтам рекомендується припинити це лікування.

Генотип 1:

Пацієнтам, які продемонстрували вірусологічну відповідь на 12-му тижні лікування, терапію слід продовжувати наступні 9 місяців (у цілому 48 тижнів).

Для пацієнтів, у яких через 12 тижнів лікування відбулося зменшення рівня HCV-РНК мінімум на 2 позначки порівняно з початковим періодом, потрібно провести повторну оцінку на 24 тижні лікування, і якщо рівень HCV-РНК буде нижчим рівня визначення, то необхідно провести повний курс лікування (тобто загалом 48 тижнів). Проте якщо через 24 тижні лікування рівень HCV-РНК буде все ще перевищувати рівень визначення, необхідно припинити лікування.

Для підгрупи пацієнтів з інфекцією генотипу 1 та низьким вірусним навантаженням                   (< 600000 МО/мл), у яких через 4 тижні лікування не виявляється HCV-РНК і через 24 тижні лікування результат аналізу для виявлення HCV-РНК залишається негативним, лікування можна або припинити після цих 24 тижнів, або продовжити протягом ще 24 тижнів (тобто загальна тривалість лікування – 48 тижнів). Але при 24-тижневій загальній тривалості лікування може збільшуватися ризик рецидиву порівняно із 48-тижневою тривалістю лікування.

Генотип 2 чи 3: рекомендована тривалість лікування становить 24 тижні для всіх пацієнтів, крім пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією, лікування яких потрібно проводити протягом 48 тижнів.

Генотип 4: вважається, що пацієнти, інфіковані вірусом генотипу 4, важче піддаються лікуванню; проте обмежені клінічні дані (n=66) виявили схожість у лікуванні цих пацієнтів і пацієнтів із генотипом 1.

Тривалість лікування для пацієнтів із супутньою ВІЛ -   інфекцією.

Для пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією рекомендована тривалість лікування Ребетолом у дозі, залежній від маси тіла (див. таблицю 1), становить 48 тижнів, незалежно від генотипу.

Прогнозування розвитку вірусологічної відповіді   у пацієнтів із супутньою ВІЛ -   інфекцією.

Рання вірусологічна відповідь на 12-му тижні лікування (зниження вірусологічного навантаження на 2 log або рівень HCV-РНК нижче рівня визначення) є прогностичним фактором щодо розвитку стійкої вірусологічної відповіді. У групі негативного прогнозу (пацієнти, які не продемонстрували ранню вірусологічну відповідь) 99 % пацієнтів (67 пацієнтів із 68-ми) не отримали стійкої вірусологічної відповіді при застосуванні комбінованої терапії Ребетолом із пегінтерфероном альфа-2b. У групі позитивного прогнозу (пацієнти, які продемонстрували ранню вірусологічну відповідь) 50 % пацієнтів (52 пацієнти із 104-ьох) отримали стійку вірусологічну відповідь при застосуванні комбінованої терапії.

Тривалість лікування при повторному лікуванні.

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді: для всіх пацієнтів, незалежно від генотипу вірусу, у яких через 12 тижнів лікування відбулося зменшення HCV-РНК до рівня, нижче рівня визначення, необхідно провести 48-тижневий курс лікування. При проведенні повторного лікування у пацієнтів, у яких через 12 тижнів лікування відсутня вірусологічна відповідь (тобто величина HCV-РНК не зменшилася до рівня нижче рівня визначення), ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді через 48 тижнів лікування є дуже низькою.

Для пацієнтів із вірусом генотипу 1, у яких відсутня реакція на лікування, доцільність повторного лікування тривалістю понад 48 тижні не вивчали при проведенні комбінованої терапії за допомогою пегильованого інтерферону альфа-2b та рибавірину.

Застосування Ребетолу для комбінації з інтерфероном альфа-2b.

Тривалість лікування.

На підставі результатів клінічних досліджень рекомендована тривалість лікування пацієнтів становить не менше 6 місяців. Під час цих клінічних досліджень, у яких лікування пацієнтів тривало протягом 1 року, у пацієнтів, у яких не досягалася вірусологічна відповідь після            6 місяців лікування (рівень HCV-РНК перевищував нижчу границю визначення), ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді (величина HCV-РНК через 6 місяців після завершення лікування знаходиться на рівні менше нижнього рівня визначення) була дуже низькою.

Генотип 1: для пацієнтів, у яких після 6 місяців лікування не виявляється HCV-РНК, необхідно продовжувати лікування протягом наступних 6 місяців (тобто загалом протягом 1 року).

Будь-який інший генотип: для пацієнтів, у яких після 6 місяців лікування не виявляється HCV-РНК, рішення про продовження лікування до 1 року базується на інших прогностичних факторах (наприклад, вік пацієнта > 40 років, чоловіча стать, наявність фіброзу).

Діти віком старше 3 років і підлітки (пацієнтам, маса тіла яких менше 47 кг або тим, які не можуть ковтати капсули, призначають рибавірин 40 мг/мл у вигляді розчину для внутрішнього застосування).

Дозу Ребетолу для дітей і підлітків визначають за масою тіла, а дозу пегінтерферону альфа-2b та інтерферону альфа-2b визначають за площею поверхні тіла.

Доза Ребетолу для комбінації з пегінтерфероном альфа-2b:

Ребетол® у дозі 15 мг/кг на добу рекомендується застосовувати у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b для підшкірного введення у дозі 60 мкг/м² на тиждень (таблиця 2).

Доза Ребетолу для комбінації з інтерфероном альфа-2b:

У клінічних дослідженнях, проведених для цієї групи пацієнтів, рибавірин та інтерферон альфа-2b застосовували відповідно у дозах 15 мг/кг на добу та 3 млн МО/м² 3 рази на тиждень (таблиця 2).

Таблиця 2. Доза Ребетолу для дітей і підлітків залежно від маси тіла при його застосуванні у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b
Маса тіла пацієнта (кг)	Добова доза Ребетол®	Кількість капсул по 200 мг
47-49	600 мг	3 (1 вранці, 2 ввечері)
50-65	800 мг	4 (2 вранці, 2 ввечері)
> 65	Відповідає дозуванню для дорослих (таблиця 1)

Тривалість лікування у дітей та підлітків.

Генотип 1: рекомендована тривалість лікування становить 1 рік. На підставі екстраполяції клінічних даних, отриманих у педіатрії при комбінованому лікуванні стандартним інтерфероном (достовірність негативного прогнозу становить 96 % для інтерферону альфа-2b у комбінації з Ребетолом), у пацієнтів, у яких не виникла вірусологічна відповідь через 12 тижнів лікування, навряд чи пізніше виникне стійка вірусологічна відповідь. Тому дітям і підліткам, яким проводиться лікування інтерфероном альфа-2b (пегильованим або непегильованим) у комбінації з Ребетол®, рекомендується відмінити таке лікування, якщо через 12 тижнів лікування рівень HCV-РНК зменшився менш ніж на 2 позначки порівняно з періодом до лікування або якщо через 24 тижні лікування все ще виявляється HCV-РНК.

Генотип 2 або 3: рекомендована тривалість лікування становить 24 тижні.

Генотип 4: у клінічному дослідженні лікування пегінтерфероном альфа-2b для комбінації з Ребетолом проводили тільки 5 дітям та підліткам із вірусом генотипу 4. Рекомендована тривалість лікування становить 1 рік. Дітям і підліткам, яким проводиться лікування пегінтерфероном альфа-2b для комбінації з Ребетолом, рекомендується відмінити таке лікування, якщо через 12 тижнів лікування рівень HCV-РНК зменшився менш ніж на                  2 позначки порівняно з періодом до лікування або якщо через 24 тижні лікування все ще виявляється HCV-РНК.

Модифікація дози для всіх пацієнтів.

При виникненні серйозних небажаних реакцій або відхилень у лабораторних показниках під час терапії Ребетолом і пегінтерфероном альфа-2b чи інтерфероном альфа-2b необхідно скоригувати дозу кожного препарату до зникнення небажаних ефектів. На досвіді клінічних досліджень була розроблена схема модифікації дозування для комбінованої терапії (Таблиця 3). Для кращого результату лікування важливо дотримуватися призначеної схеми лікування, тому дозу необхідно підтримувати на рівні, якомога ближчому до рекомендованої стандартної дози. Не можна виключити можливість негативного впливу зниження дози рибавірину на ефективність лікування.

Таблиця 3. Рекомендації щодо корекції дози залежно від лабораторних параметрів
Лабораторні параметри	Зниження добової дози тільки Ребетолу (див. примітку 1), якщо:	Зниження дози тільки пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b (див. примітку 2), якщо:	Припинення комбінованого лікування у разі виявлення зазначеної нижче величини: **
Гемоглобін	< 10 г/дл	-	< 8,5 г/дл
Дорослі: вміст гемоглобіну у пацієнтів із захворюванням серця в анамнезі, при стабільному перебігу Діти: не стосується (див. «Особливості застосування»)	Вміст гемоглобіну зменшився на  ³ 2 г/дл протягом будь-яких  4 тижнів під час лікування (постійне застосування зниженої дози)		< 12 г/дл через 4 тижні лікування після зниження дози
Кількість лейкоцитів	-	< 1,5 х 109/л	< 1,0 х 109/л
Кількість нейтрофілів	-	< 0,75 х 109/л	< 0,5 х 109/л
Кількість тромбоцитів	-	< 50 х 109/л (дорослі) < 70 х 109/л (діти та підлітки)	< 25 х 109/л (дорослі) < 50 х 109/л (діти та підлітки)
Вміст прямого білірубіну	-	-	2,5 х ВМН*
Вміст непрямого білірубіну	> 5 мг/дл	-	> 4 мг/дл (дорослі) > 5 мг/дл (протягом          > 4 тижнів) (діти та підлітки, яким проводиться лікування інтерфероном альфа-2b) або > 4 мг/дл (протягом          > 4 тижнів) (діти та підлітки, яким проводиться лікування пегінтерфероном альфа-2b)
Вміст креатині ну у сироватці крові	-	-	> 2,0 мг/дл
Кліренс креатині ну	-	-	Припинення застосування Ребетол®, якщо кліренс креатині ну < 50 мл/хвилина
АЛТ/АСТ	-	-	2 х значення початкового рівня та > 10 х ВМН**

*   ВМН – верхня межа норми.

** Слід керуватися інструкціями для медичного застосування для пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b щодо рекомендацій по зміні дози та припиненню застосування інтерферону альфа-2b та пегильованого інтерферону альфа-2b.

Примітка 1:     для дорослих пацієнтів перший раз дозу Ребетол® зменшують на 200 мг на добу (за винятком пацієнтів, які приймають дозу 1400 мг, для них дозу необхідно зменшити на 400 мг на добу). При необхідності дозу слід зменшити ще на 200 мг на добу. Пацієнти, яким зменшили дозу Ребетолу до 600 мг на добу, мають приймати 1 капсулу 200 мг вранці та 2 капсули по 200 мг ввечері.

     Для дітей та підлітків, яким проводиться лікування Ребетолом у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, перший раз дозу Ребетолу зменшують до 12 мг/кг на добу, а другий раз  - до 8 мг/кг на добу. Для дітей та підлітків, яким проводиться лікування Ребетолом у комбінації з інтерфероном альфа-2b, дозу Ребетолу зменшують до 7,5 мг/кг на добу.

Примітка 2:     для дорослих пацієнтів, яким проводиться лікування Ребетолом у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, перший раз дозу пегінтерферону альфа-2b зменшують до 1 мкг/кг на тиждень. При необхідності дозу пегінтерферону альфа-2b зменшують до 0,5 мкг/кг на тиждень

Для дітей та підлітків, яким проводиться лікування Ребетолом у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, перший раз дозу пегінтерферону альфа-2b зменшують до 40 мкг/м² на тиждень, а другий раз дозу пегінтерферону альфа-2b зменшують до 20 мкг/м² на тиждень.

Для дорослих пацієнтів, а також для дітей і підлітків, яким проводиться лікування Ребетолом у комбінації з інтерфероном альфа-2b, дозу інтерферону альфа-2b зменшують вдвічі.

Особливі групи пацієнтів.

Застосування при порушенні функції нирок. У зв’язку з вираженим зниженням кліренсу креатині ну у пацієнтів із нирковою дисфункцією фармакокінетика рибавірину у таких пацієнтів порушується. Тому рекомендовано оцінювати функцію нирок у всіх пацієнтів до початку терапії Ребетолом. Пацієнтам із кліренсом креатині ну нижче 50 мл/хв не слід лікуватися Ребетолом. Пацієнтам із порушенням ниркової функції слід проводити ретельний огляд на можливість розвитку анемії. Якщо концентрація креатині ну у сироватці крові збільшиться до > 2,0 мг/дл (таблиця 3), необхідно припинити застосування Ребетолу та пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b.

Застосування при порушенні функції печінки. Фармакокінетичного впливу рибавірину на функцію печінки не виявлено. Тому для пацієнтів із печінковою недостатністю модифікація дози Ребетолу не потребується. Застосування рибавірину протипоказано при тяжкій дисфункції печінки або при декомпенсованому цирозі печінки.

Застосування пацієнтам літнього віку (³ 65 років). Явної залежності фармакокінетики рибавірину від віку немає. Однак, як і у молодших пацієнтів, рекомендовано оцінювати функцію нирок до початку терапії Ребетолом.

Застосування пацієнтам віком до 18 років. Ребетол® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b призначають дітям віком від 3 років та підліткам. Вибір схеми лікування залежить від індивідуальних характеристик пацієнта. Безпеку та ефективність Ребетолу у комбінації з іншими формами інтерферону (тобто крім альфа-2b) для цієї категорії пацієнтів не оцінювали.

Застосування пацієнтам із супутньою ВІЛ-інфекцією. У пацієнтів, які отримують терапію нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази у комплексі з комбінацією рибавірину з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, може зростати ризик виникнення мітохондріальної токсичності, лактоацидозу та печінкової недостатності. При призначенні такої терапії слід також керуватися інструкцією для медичного застосування відповідних антиретровірусних препаратів.

Побічні реакції.

Дорослі пацієнти.

Безпеку Ребетолу капсул оцінювали на підставі даних, отриманих у 4 клінічних дослідженнях за участю пацієнтів, яким раніше не проводили лікування інтерфероном (пацієнти, які не застосовували інтерферон): у двох дослідженнях вивчали Ребетол® у комбінації з інтерфероном альфа-2b, а ще у двох вивчали Ребетол® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b.

У пацієнтів, яким проводили лікування рибавірином у комбінації з інтерфероном альфа-2b через рецидив після попереднього лікування інтерфероном, або яким проводили лікування протягом коротшого періоду, може спостерігатися кращий профіль безпеки, ніж той, що описується нижче.

Побічні реакції, наведені у таблиці 4, базуються на даних клінічних досліджень за участю раніше нелікованих дорослих пацієнтів, які отримували терапію протягом 1 року, а також на даних пост маркетингових досліджень. Деякі побічні реакції, які є характерними для лікування інтерфероном, та про які повідомлялося у контексті лікування гепатиту С (у комбінації з рибавірином), також наведені у таблиці 4. Крім того, побічні реакції, які можуть бути пов’язані з моно терапією інтерфероном, вказані у відповідних розділах в інструкціях для медичного застосування препаратів пегінтерферон альфа-2b та інтерферон альфа-2b. Для кожного класу систем і органів для зазначення частоти побічних реакцій використовуються наступні категорії: дуже часто (> 1/10); часто (від > 1/100 до <1/10); нечасто (від > 1/1000 до <1/100); рідко (від       > 1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); невідомо. У межах кожної категорії побічні реакції вказані у порядку зменшення їх серйозності.

Таблиця 4.   Побічні реакції, які спостерігалися під час клінічних досліджень або пост маркетингових досліджень при застосуванні Ребетолу у комбінації з пегильованим інтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b
Системи органів	Побічні реакції
Інфекції та інвазії
Дуже часто:	Вірусна інфекція, фарингіт
Часто:	Бактеріальна інфекція (включаючи сепсис), грибкова інфекція, грип, інфекція респіраторних шляхів, бронхіт, простий герпес, синусит, середній отит, риніт, інфекція сечовивідних шляхів
Нечасто:	Інфекція у місці ін’єкції, інфекція нижніх респіраторних шляхів
Рідко:	Пневмонія*
Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи)
Часто:	Новоутворення невизначене
Розлади з боку крові та лімфатичної системи
Дуже часто:	Анемія, нейтропенія
Часто:	Гемолітична анемія, лейкопенія, тромбоцит опенія, лімфаденопатія, лімфопенія
Дуже рідко:	А пластична анемія*
Невідомо:	Справжня еритроцитарна аплазія, ідіопатична тромбоцит опенічна пурпура, тромботична тромбоцит опенічна пурпура
Розлади з боку імунної системи
Нечасто:	Алергійна гіпер чутливість
Рідко:	Саркоїдоз*, ревматоїдний артрит (новий або загострений)
Невідомо:	Синдром Фогта-Коянагі-Харади, системний червоний вовчак, васкуліт, реакції гострої гіпер чутливості, включаючи кропив’янку, ангіо невротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксію
Розлади з боку ендокринної системи
Часто:	Гіпотиреоз, гіпертиреоз
Розлади метаболізму і харчування
Дуже часто:	Анорексія
Часто:	Гіперглікемія, гіперурикемія, гіпокальцемія, дегідратація, збільшення апетиту
Нечасто:	Цукровий діабет, гіпертри гліцеридемія*
Психічні розлади
Дуже часто:	Депресія, неспокій, емоційна нестабільність, безсоння
Часто:	Суїцид альні думки, психоз, агресивна поведінка, сплутаність свідомості, ажитація, гнів, зміна настрою, незвична поведінка, нервозність, порушення сну, зниження лібідо, апатія, незвичні сни, плаксивість
Нечасто:	Спроба самогубства, напад паніки, галюцинації
Рідко:	Біполярний розлад*
Дуже рідко:	Суїцид*
Невідомо:	Думки про вбивство*, манії*, зміна розумового статусу
Розлади з боку нервової системи
Дуже часто:	Головний біль, запаморочення, сухість у роті, зниження концентрації уваги
Часто:	Амнезія, порушення пам'яті, запаморочення, мігрень, атаксія, парестезія, дисфонія, втрата смакових відчуттів, гіпестезія, гіперестезія, гіпертонія, сонливість, погіршення уваги, тремор, дисгевзія
Нечасто:	Нейропатія, периферична нейропатія
Рідко:	Напади (судоми)*
Дуже рідко:	Цереброваскулярна геморагія*, цереброваскулярна ішемія*, енцефалопатія*, полінейропатія*
Невідомо:	Лицьовий параліч, мононейропатія
Розлади з боку органа зору
Часто:	Погіршення зору, нечіткість зору, кон'юнктивіт, подразнення очей, біль в очах, порушення з боку слізних залоз, сухість очей
Рідко:	Кровотеча у сітківці*, ретинопатії (включаючи макулярний набряк)*, оклюзія артерії сітківки*, оклюзія вени сітківки*, неврит зорового нерва*, папілярний набряк*, зниження гостроти зору або поля зору*, ексудати із сітківки
Розлади з боку органа слуху
Часто:	Вертиго, ослаблення/втрата слуху, шум у вухах, біль у вухах
Розлади з   боку роботи серця
Часто:	Пальпітація, тахікардія
Нечасто:	Інфаркт міокарда
Рідко:	Кардіоміопатія, аритмія*
Дуже рідко:	Ішемічна хвороба серця*
Невідомо:	Перикардіальний випіт*, перикардит*
Судинні розлади
Часто:	Артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, припливи крові до обличчя
Рідко:	Васкуліт
Дуже рідко:	Периферична ішемія*
Розлади з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння
Дуже часто:	Задишка, кашель
Часто:	Носова кровотеча, порушення дихання, застій у дихальних шляхах, застій у синусах, закладеність носа, ринорея, посилення секреції верхніх дихальних шляхів, біль у горлі та глотці, непродуктивний кашель
Дуже рідко:	Легеневий інфільтрат*, пневмоніт*, інтерстиціальний пневмоніт*
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часто:	Діарея, блювання, нудота, біль у животі
Часто:	Виразковий стоматит, стоматит, виразки у роті, коліт, біль у правому верхньому квадранті живота, диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс*, глосит, хейліт, розтягнення живота, кровотеча ясен, гінгівіт, часті рідкі випорожнення, зубний біль, запор, метеоризм
Нечасто:	Панкреатит, біль у роті
Рідко:	Ішемічний коліт
Дуже рідко:	Виразковий коліт*
Невідомо:	Порушення з боку пріодонту, стоматологічні порушення
Гепатобіліарні розлади
Часто:	Гепатомегалія, жовтяниця, гіпербілірубінемія*
Дуже рідко:	Гепато токсичність (включаючи летальні випадки)*
Розлади з боку шкіри і підшкірних тканин
Дуже часто:	Облисіння, свербіж, сухість шкіри, висипи
Часто:	Псоріаз, посилення псоріазу, екзема, реакція фото чутливості, макулопапульозний висип, еритематозний висип, нічна пітливість, гіпергідроз, дерматит, акне, фурункул, еритема, кропив’янка, порушення з боку шкіри, синець, підвищена пітливість, незвична структура волосся, порушення з боку нігтів*
Рідко:	Шкірний саркоїдоз
Дуже рідко:	Синдром Стівенса-Джонсона*, токсичний епідермальний некроліз*, мультиформна еритема*
Розлади з боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини
Дуже часто:	Артралгія, міалгія, скелетно-м'язовий біль
Часто:	Артрит, біль у спині, судоми м'язів, біль у кінцівках
Нечасто:	Біль у кістках, слабкість м'язів
Рідко:	Рабдоміоліз*, міозит*
Розлади з боку нирок і сечовивідних шляхів
Часто:	Часте сечовипускання, поліурія, сеча незвичного кольору
Рідко:	Порушення функції нирок, ниркова недостатність*
Дуже рідко:	Нефротичний синдром*
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз
Часто:	Жінки: аменорея, менорагія, порушення менструального циклу, дисменорея, біль у грудях, порушення з боку яєчників, вагінальні порушення. Чоловіки: імпотенція, простатит, еректильна дисфункція, статева дисфункція (не визначена)*
Системні розлади та реакції у місці ін’єкції
Дуже часто:	Запалення у місці ін’єкції, реакція у місці ін’єкції, підвищена втомлюваність, озноб, пірексія, грипоподібні симптоми, астенія, дратівливість
Часто:	Біль у грудях, дискомфорт у грудях, периферичний набряк, нездужання, біль у місці ін’єкції, незвичне самопочуття, спрага
Нечасто:	Набряк обличчя
Рідко:	Некроз у місці ін’єкції
Результати обстежень
Дуже часто:	Зменшення ваги
Часто:	Шум у серці

* Оскільки рибавірин завжди призначають у комбінації з альфа-інтерфероном, а наведені вище побічні реакції включають у себе ті, які були зареєстровані у пост маркетинговому дослідженні, що не дозволяє точно визначити частоту, то у таблиці вказується частота, яка були визначена у клінічних дослідженнях із застосуванням рибавірину у комбінації з інтерфероном альфа-2b (пегильованим або непегильованим).

Зниження концентрації гемоглобіну більш ніж на 40 г/дл спостерігалося у 30 % пацієнтів, яким проводили лікування Ребетолом і пегінтерфероном альфа-2b, та у 37 % пацієнтів, яким проводили лікування Ребетолом та інтерфероном альфа-2b. Зниження концентрації гемоглобіну до рівня нижче 100 г/дл спостерігалося у 14 % дорослих пацієнтів та у 7 % дітей та підлітків, яким проводили лікування Ребетолом у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або з інтерфероном альфа-2b.

Більшість випадків анемії, нейтропенії та тромбоцит опенії були слабко вираженими                    (І-ІІ ступінь за класифікацією ВООЗ). Кілька випадків більш вираженої нейтропенії спостерігалися у пацієнтів, яким проводили лікування Ребетолом і пегінтерфероном альфа-2b (у 39 з 186 пацієнтів [21 %] – ІІІ ступінь; у 13 з 186 [7 %] – ІV ступінь за класифікацією ВООЗ); а у 7 % пацієнтів спостерігалася лейкопенія ІІІ ступеня.

Пов’язане з гемолізом підвищення рівня сечової кислоти та непрямого білірубіну під час клінічних випробувань спостерігалося у кількох пацієнтів, яким проводили лікування Ребетолом у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, але через           4 тижні після завершення лікування ці параметри поверталися до початкових величин. Серед пацієнтів із підвищеним рівнем сечової кислоти у дуже невеликої кількості пацієнтів, яким проводили комбіноване лікування, з'явилися клінічні ознаки подагри, але у жодному такому випадку не потрібно було змінювати дозу або виключати пацієнта із клінічного дослідження.

Пацієнти із супутньою ВІЛ-інфекцією.

У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією, які приймали Ребетол® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, іншими побічними реакціями (які не спостерігалися у пацієнтів із моно інфекцією вірусного гепатиту С), та про які повідомляли у дослідженнях з частотою > 5 %, були наступні реакції: оральний кандидоз (14 %), набута ліподистрофія (13 %), зниження кількості лімфоцитів CD4 (8 %), зниження апетиту (8 %), збільшення рівня гама-глютамілтрансфер ази (9 %), біль у спині (5 %), збільшення рівня амілази у крові (6 %), збільшення рівня молочної кислоти у крові (5 %), цитолітичний гепатит (6 %), збільшення рівня ліпази (6 %) та біль у кінцівці (6 %).

Мітохондріальна токсичність.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, яким проводиться ВААРТ та комплексне лікування рибавірином для усунення супутньої інфекції, викликаної вірусом гепатиту С, відзначалися випадки мітохондріальної токсичності та молочнокислого ацидозу.

Лабораторні показники у пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією.

У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією частіше виникали такі ознаки гематологічної токсичності як нейтропенія, тромбоцит опенія та анемія, але у більшості випадків такі порушення зникали при зміні дози і не вимагали дострокового припинення лікування. Гематологічні порушення частіше виникали у пацієнтів, які приймали Ребетол® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, порівняно з пацієнтами, які приймали Ребетол® у комбінації з інтерфероном альфа-2b. В одному із клінічних досліджень зменшення абсолютної кількості нейтрофілів до величини нижче 500 клітин/мм³ спостерігалося у 4 % пацієнтів (у 8 з 194), а зменшення кількості тромбоцитів до величини нижче 50000 клітин/мм³ спостерігалося у 4 % пацієнтів (у 8 з 194), які приймали Ребетол® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b. Анемія (гемоглобін < 9,4 г/дл) відзначалася у 12 % пацієнтів (у 23 з 194), яким проводили лікування Ребетолом у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b.

Зменшення кількості лімфоцитів CD4.

Лікування Ребетолом у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b протягом перших 4 тижнів супроводжувалося зменшенням абсолютної кількості клітин CD4+, але при цьому відносна кількість клітин CD4+ не зменшувалася. Таке зменшення абсолютної кількості клітин CD4+ було оборотним після зниження дози або припинення лікування. Застосування Ребетолу у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b не супроводжувалося помітним негативним впливом на контроль віремії ВІЛ протягом періоду лікування або подальшого спостереження. Дані про безпеку у пацієнтів із супутньою ВІЛ інфекцією з показником CD4 < 200 клітин/мкл є обмеженими (N = 25).

Для отримання інформації про токсичність кожного антиретровірусного препарату та можливе посилення токсичності при застосуванні останнього разом із Ребетолом і пегінтерфероном альфа-2b, слід звернутися до інструкцій для медичного застосування відповідних антиретровірусних препаратів, які застосовуються при супутній терапії вірусного гепатиту С.

Діти та підлітки.

У комбінації з пегінтерфероном альфа-2b.

У клінічному дослідженні за участю 107 дітей та підлітків (віком від 3 до 17 років), яким проводили комбіноване лікування пегінтерфероном альфа-2b і Ребетолом, зміна схеми дозування знадобилась 25 % пацієнтів переважно через анемію, нейтропенію та зменшення ваги. Профіль побічних реакцій у дітей та підлітків, в основному, був схожим за профілем побічних реакцій у дорослих пацієнтів, але деякі побічні реакції були специфічними для дитячого віку і стосувалися затримки росту. Протягом комбінованого лікування тривалістю до 48 тижнів за допомогою пегильованого інтерферону альфа-2b і Ребетолу спостерігалася затримка росту, оборотність якої є невідомою. Під час лікування зниження ваги і затримка росту були дуже частими явищами (наприкінці лікування проценти лі ваги і росту у середньому зменшувалися відповідно на 15 і 8 порівняно з початковим періодом), а також спостерігалося гальмування швидкості росту (< 3-го проценти ля у 70 % пацієнтів).

Наприкінці 24-тижневого періоду спостереження після лікування проценти лі ваги і росту залишалися зменшеними у середньому відповідно на 3 і 7 порівняно з початковим періодом, а у 20 % дітей і надалі спостерігалася затримка росту (швидкість росту < 3-го проценти ля). На підставі попередніх даних, отриманих під час тривалого періоду спостереження у цьому дослідженні, у 22 % дітей (у 16 з 74) процентиль росту був зменшеним більше ніж на 15, а у 3 із цих дітей (4 %) процентиль росту був зменшеним більш ніж на 30, незважаючи на припинення лікування більше 1 року тому. Через 1 рік тривалого спостереження ступінь зниження середнього проценти ля росту був найбільшим у дітей пре пубертатного віку.

У цьому дослідженні найчастішими побічними реакціями у всіх пацієнтів були пірексія (80 %), головний біль (62 %), нейтропенія (33 %), підвищена втомлюваність (30 %), анорексія (29 %) та еритема у місці ін’єкції (29 %). Через виникнення побічної реакції (тромбоцит опенія) лікування було припинено тільки для одного пацієнта. Більшість побічних реакцій, про які повідомляли у цьому дослідженні, були слабо або помірно вираженими. Сильно виражені побічні реакції виникали у 7 % пацієнтів (у 8 з 107) і включали біль у місці ін’єкції (1 %), біль у кінцівці (1 %), головний біль (1 %), нейтропенія (1 %) та пірексія (4 %). Важливими побічними реакціями, що виникали у період лікування у пацієнтів цієї групи були нервозність (8 %), агресія (3 %), гнів   (2 %), депресія/депресивний настрій (4 %) та гіпотиреоз (3 %), при цьому для 5 пацієнтів довелося провести лікування левотироксином через гіпотиреоз/збільшення рівня ТСГ.

У комбінації з інтерфероном альфа-2b.

У клінічних дослідженнях за участю 118 дітей та підлітків віком від 3 до 16 років, яким проводили комбіноване лікування інтерфероном альфа-2b і Ребетолом, 6 % пацієнтів припинили лікування через побічні реакції. Профіль побічних реакцій у такій невеликій групі дітей та підлітків загалом був схожим за профілем побічних реакцій у дорослих пацієнтів, але деякі побічні реакції були специфічними для дитячого віку і стосувалися затримки росту, оскільки протягом періоду лікування спостерігалася затримка процентилю росту (зниження середнього процентилю росту на 9) та зниження проценти ля ваги (зниження середнього проценти ля ваги на 13). Протягом 5-річного періоду спостереження після лікування ріст дітей у середньому відповідав 44-му процентилю, що нижче середнього нормального проценти ля та нижче середнього проценти ля росту у початковий період (48-й процентиль). У період від початку лікування до завершення періоду спостереження (5 років) у 20 з 97 дітей (21 %) процентиль росту у середньому зменшився більш ніж на 15, а у 10 з цих 20 дітей процентиль росту у середньому зменшився більш ніж на 30. Протягом 48-тижневого комбінованого лікування інтерфероном альфа-2b і Ребетол® спостерігалась затримка росту, оборотність якої є невідомою. Зокрема у період від початку лікування до завершення періоду тривалого спостереження ступінь зниження середнього проценти ля росту був найбільшим у дітей пре пубертатного віку.

Крім того, протягом періоду лікування і 6-місячного періоду спостереження після лікування у дітей та підлітків частіше відзначалися думки про самогубство і спроби самогубства, ніж у дорослих пацієнтів (2,4 % порівняно з 1 %). У дітей та підлітків, так само як і у дорослих пацієнтів, також спостерігалися інші психічні розлади (наприклад, депресія, емоційна нестабільність і сонливість). Крім того, у дітей та підлітків частіше ніж у дорослих пацієнтів виникали реакції у місці ін’єкції, пірексія, анорексія, блювання та емоційна нестабільність. Для 30 % пацієнтів довелося змінити схему дозування переважно через анемію та нейтропенію.

У таблиці 5 наводяться побічні реакції, які спостерігалися у 2 багато центрових клінічних дослідженнях за участю дітей та підлітків, яким проводили лікування Ребетолом у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b. Для кожного класу систем та органів для зазначення частоти побічних реакцій використовуються наступні категорії: дуже часто (> 1/10); часто (від > 1/100 до <1/10) і нечасто (від > 1/1000 до <1/100). У межах кожної категорії побічні реакції вказані у порядку зменшення їх серйозності.

Таблиця 5 Побічні реакції, які спостерігалися дуже часто, часто і нечасто під час клінічних     досліджень у дітей та підлітків при застосуванні Ребетолу у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b
Системи органів	Побічні реакції
Інфекції та інвазії
Дуже часто:	Вірусна інфекція, фарингіт
Часто:	Грибкова інфекція, бактеріальна інфекція, легенева інфекція, назофарингіт, стрептококовий фарингіт, середній отит, синусит, абсцес зуба, грип, оральний герпес, простий герпес, інфекція сечовивідних шляхів, вагініт, гастроентерит
Нечасто:	Пневмонія, аскаридоз, ентеробіоз, оперізуючий лишай, целюліт
Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи)
Часто:	Новоутворення невизначене
Розлади з боку крові та лімфатичної системи
Дуже часто:	Анемія, нейтропенія
Часто:	Тромбоцит опенія, лімфаденопатія
Розлади з боку ендокринної системи
Дуже часто:	Гіпотиреоз
Часто:	Гіпертиреоз, вірилізм
Розлади метаболізму і харчування
Дуже часто:	Анорексія, підвищення апетиту, зниження апетиту
Часто:	Гіпертри гліцеридемія, гіперурикемія
Психічні розлади
Дуже часто:	Депресія, безсоння, емоційна нестабільність
Часто:	Суїцид альні думки, агресія, сплутаність свідомості, схильність до афекту, зміна поведінки, ажитація, сомнамбулізм, тривога, зміна настрою, неспокій, нервозність, порушення сну, незвичні сни, апатія
Нечасто:	Незвична поведінка, депресивний настрій, емоційні розлади, страх, нічні кошмари
Розлади з боку нервової системи
Дуже часто:	Головний біль, запаморочення
Часто:	Гіперкінезія, тремор, дисфонія, парестезія, гіпестезія, гіперестезія, зниження концентрації уваги, сонливість, погіршення уваги, погана якість сну
Нечасто:	Невралгія, летаргія, психомоторна гіперактивність
Розлади з боку органа зору
Часто:	Кон'юнктивіт, біль в очах, порушення з боку слізних залоз
Нечасто:	Геморагія у кон’юнктиві, свербіж очей, кератит, нечіткість зору, фотофобія
Розлади з боку органа слуху
Часто:	Вертиго
Розлади з боку роботи серця
Часто:	Тахікардія, пальпітація
Судинні розлади
Часто:	Блідість, хвороба Рейно, припливи крові до обличчя
Нечасто:	Артеріальна гіпотензія
Розлади з боку органів дихання, грудної клітини та середостіння
Часто:	Задишка, тахипное, носова кровотеча, кашель, закладеність носа, подразнення у носі, ринорея, чхання, біль у горлі та глотці
Нечасто:	Тяжке дихання, дискомфорт у носі
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часто:	Біль у животі, біль у верхній частині живота, блювання, діарея, нудота
Часто:	Виразки у роті, ульцеративний стоматит, стоматит, афтозний стоматит, диспепсія, хейлоз, глосит, гастроезофагеальний рефлекс, ректальне порушення, шлунково-кишковий розлад, запор, часті рідкі випорожнення, зубний біль, стоматологічне порушення, дискомфорт у шлунку, біль у роті
Нечасто:	Гінгівіт
Гепатобіліарні розлади
Часто:	Порушення функції печінки
Нечасто:	Гепатомегалія
Розлади з боку шкіри і підшкірних тканин
Дуже часто:	Облисіння, висипи
Часто:	Свербіж, реакція фото чутливості, макулопапульозний висип, екзема, гіпергідроз, акне, порушення з боку шкіри, порушення з боку нігтів, зміна кольору шкіри, сухість шкіри, еритема, синець
Нечасто:	Пігментація, атопічний дерматит, ексфоліація шкіри
Розлади з боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини
Дуже часто:	Артралгія, міалгія, скелетно-м'язовий біль
Часто:	Біль у кінцівках, біль у спині, контрактура м'яза
Розлади з боку нирок і сечовивідних шляхів
Часто:	Енурез, порушення сечовипускання, нетримання сечі, протеїнурія
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз
Часто:	Дівчата: аменорея, менорагія, порушення менструального циклу, вагінальні порушення. Хлопці: біль у яєчках
Нечасто:	Дівчата: дисменорея
Системні порушення та реакції у місці ін’єкції
Дуже часто:	Запалення у місці ін’єкції, реакція у місці ін’єкції, еритема у місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції, підвищена втомлюваність, озноб, пірексія, грипоподібні симптоми, астенія, нездужання, дратівливість
Часто:	Біль у грудях, набряки, біль, свербіж у місці ін’єкції, висип у місці ін’єкції, сухість у місці ін’єкції, відчуття холоду
Нечасто:	Дискомфорт у грудях, біль обличчя, затвердіння у місці ін’єкції
Результати обстежень
Дуже часто:	Зменшення швидкості росту (знижений зріст і/або вага для даного віку)
Часто:	Збільшення рівня тироїд-стимулюючого гормона у крові, збільшення рівня тироглобуліну
Нечасто:	Наявність антитироїдних антитіл
Травми, отруєння та процедуральні ускладнення
Часто:	Подряпини на шкірі
Нечасто:	Забиті місця

У клінічному дослідженні із застосування Ребетолу в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b більшість змін лабораторних показників були слабо або помірно вираженими. При зниженні концентрації гемоглобіну, кількості лейкоцитів, тромбоцитів, нейтрофілів, а також при збільшенні рівня білірубіну може знадобитися зниження дози або припинення лікування. У клінічному дослідженні зміни лабораторних показників спостерігалися у деяких пацієнтів, яким проводили лікування Ребетолом у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, але у межах кількох тижнів після завершення лікування лабораторні показники поверталися до початкових величин.

Передозування.

Відомий максимальний рівень передозування Ребетолом під час проведення клінічних випробовувань становив 10 г (50 капсул по 200 мг) разом із 39 млн МО інтерферону альфа-2b у вигляді розчину для ін’єкцій (13 підшкірних ін’єкцій по 3 млн МО). Таку кількість з метою самогубства прийняв пацієнт протягом дня. Пацієнт спостерігався 2 дні у відділенні невідкладної терапії; за цей час жодних побічних реакцій, пов’язаних з передозуванням, відзначено не було.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування Ребетолу протипоказане під час вагітності.

Жінки: Ребетол® не можна застосовувати вагітним жінкам. Необхідно уникати вагітності під час лікування препаратом. Прийом Ребетолу не слід розпочинати, якщо не був отриманий негативний результат тесту на вагітність безпосередньо перед початком лікування. Жінки репродуктивного віку та їхні статеві партнери мають користуватися ефективними контрацептивними засобами під час лікування та протягом 4 місяців після завершення лікування; а протягом цього періоду потрібно щомісячно проводити стандартний тест на вагітність. Якщо жінка завагітніє під час лікування або протягом 4 місяців   після завершення лікування, то їй потрібно надати інформацію про значний ризик тератогенної дії рибавірину на плід.

Чоловіки-пацієнти та їхні статеві партнерки: слід дотримуватися ефективних засобів контрацепції для попередження вагітності у партнерок чоловіків, які лікуються Ребетолом. Рибавірин накопи чується у клітинах і дуже повільно виводиться з організму. Залишається невідомим можливий тератогенний або генотоксичний вплив рибавірину, який міститься у спермі, на ембріон/плід людини. Результати спостереження приблизно 300 випадків вагітності статевих партнерок чоловіків, які приймали рибавірин, не вказували на збільшення ризику проявів мальформацій порівняно із загальним ризиком або на розвиток будь-яких специфічних мальформацій, але незважаючи на це пацієнти чоловічої статі та їхні партнерки репродуктивного віку мають користуватися ефективними контрацептивними засобами під час лікування Ребетолом та протягом 7 місяців після завершення лікування. Чоловіки-пацієнти повинні використовувати презерватив для запобігання потраплянню сперми, якщо їхня партнерка вагітна.

Годування груддю: питання про можливість виділення рибавірину у грудне молоко залишається нез’ясованим. Через можливий розвиток побічних реакцій у дитини годування груддю необхідно припинити до початку лікування.

Діти.

Зростання та розвиток (діти та підлітки). У дітей віком від 3 до 17 років під час лікування інтерфероном (стандартним або пегильованим) у комбінації з рибавірином, яке тривало до      48 тижнів, часто спостерігалися зниження ваги тіла та затримка росту. Дані, отримані протягом тривалішого періоду комбінованої терапії дітей стандартним інтерфероном та рибавірином, також вказують на значну затримку росту (зниження проценти ля росту більш ніж на                 15 проценти лів порівняно з початковим періодом) у 21 % дітей, незважаючи на припинення лікування більш ніж 5 років тому.

Індивідуальна оцінка співвідношення користі та   ризику у дітей. Очікувану користь лікування потрібно ретельно оцінити разом із наявними даними про безпеку, отриманих у клінічних дослідженнях щодо дітей та підлітків.

Важливо враховувати те, що комбінована терапія викликає затримку росту, оборотність якої є невизначеною.

Необхідно оцінювати ризик, враховуючи перебіг хвороби у дитини, наприклад, ознаки прогресу вання хвороби (наявність фіброзу), супутні захворювання, які можуть посилити прогресу вання хвороби (наприклад, супутня ВІЛ-інфекція), а також прогностичні фактори розвитку реакції у відповідь на лікування (генотип HCV і вірусне навантаження).

Для зниження ризику затримки росту, лікування дитини, за можливістю, рекомендується проводити після завершення статевого дозрівання. Дані про довгостроковий вплив на статеве дозрівання відсутні.

Контроль функції щитовидної залози у дітей та підлітків. Приблизно у 12-21 % дітей, які отримували терапію Ребетолом та інтерфероном альфа-2b (пегильованим або непегильованим), спостерігалося підвищення рівня ТТГ, у 4 % дітей виявлялося транзиторне зниження ТТГ. Перед початком терапії інтерфероном альфа-2b необхідно визначати рівень ТТГ. Будь-які відхилення тиреоїдної функції, які було виявлено у цей час, необхідно скоригувати традиційною терапією. Якщо вміст ТТГ вдається підтримувати медикаментозною терапією на нормальному рівні, лікування інтерфероном альфа-2b (пегильованим або непегильованим) може бути розпочато. При появі симптомів порушення функції щитовидної залози на фоні лікування альфа-інтерфероном необхідно визначити тиреоїдний статус та провести відповідне лікування. У дітей та підлітків необхідно контролю вати функцію щитовидної залози кожні        3 місяці (наприклад, визначати рівень ТТГ).

Особливості застосування.

Виходячи з даних клінічних досліджень, застосування рибавірину як моно терапії не є ефективним, тому Ребетол® не слід застосовувати як єдиний терапевтичний засіб лікування гепатиту С. Ефективність та безпека застосування комбінованої терапії були встановлені тільки для Ребетолу у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b розчином для ін’єкцій.

Усім пацієнтам, обраним для участі у дослідженнях при хронічному гепатиті С, проводили біопсію печінки перед включенням у дослідження, але в окремих випадках (тобто для пацієнтів із вірусом генотипу 2 та 3), лікування можна розпочинати без гістологічного підтвердження. Слід керуватися діючими рекомендаціями щодо лікування при вирішенні питання про необхідность біопсії печінки перед початком терапії.

Психічні захворювання та розлади з боку центральної нервової системи (ЦНС). У деяких пацієнтів під час комбінованої терапії Ребетолом і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b і навіть протягом 6-місячного періоду спостереження після припинення такого лікування спостерігалися значні порушення з боку ЦНС, зокрема депресія, суїцид альні думки та спроби самогубства. Серед дітей та підлітків, яким проводили лікування Ребетолом у комбінації з інтерфероном альфа-2b, суїцид альні думки або спроби самогубства протягом лікування та 6-місячного періоду спостереження після лікування спостерігалися частіше, ніж серед дорослих пацієнтів (2,4 % порівняно з 1 %). У дітей та підлітків, так само як і у дорослих пацієнтів, виникали інші психіатричні розлади (наприклад, депресія, емоційна лабільність та сонливість). При застосуванні альфа-інтерферонів також спостерігалися інші розлади з боку ЦНС, включаючи агресивну поведінку (іноді спрямовану проти інших людей, наприклад, думки про вбивство), біполярний розлад, манії, сплутаність свідомості та порушення ментального статусу. Пацієнтам необхідне ретельне спостереження для виявлення будь-яких ознак або симптомів психічних розладів. У разі появи таких симптомів лікар, який призначив лікування, має оцінити потенційну серйозність таких небажаних ефектів та потребу у проведенні відповідного лікування. Якщо психіатричні симптоми не зникнуть або навіть посиляться, а також якщо з'являться суїцид альні думки, рекомендується припинити лікування Ребетолом у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b та, при необхідності, надати пацієнту відповідну психіатричну допомогу.

Пацієнти із наявністю в анамнезі або клінічними проявами сильно виражених психічних розладів. Якщо вирішено, що комбінована терапія Ребетолом і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b є необхідною для дорослих пацієнтів із клінічними або анамне стичними даними про тяжкий психічний розлад, її слід розпочинати тільки після проведення відповідної індивідуальної діагностики та на фоні терапевтичного ведення психічного стану. Застосування Ребетолу і пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b для лікування дітей та підлітків із клінічними або анамне стичними даними про тяжкий психіатричний розлад протипоказане.

Гемоліз. Зниження рівня гемоглобіну < 10 г/дл спостерігалося у 14 % дорослих пацієнтів та у    7 % дітей та підлітків, які лікувалися Ребетолом у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b під час клінічних випробувань. Хоча рибавірин не має безпосереднього впливу на серцево-судинну систему, анемія, пов’язана з прийомом Ребетолу, може спричинити прогресу вання серцевої недостатності та/або загострення симптомів коронарного захворювання. Тому Ребетол® призначають з обережністю пацієнтам із захворюваннями серця. Слід оцінювати стан серцево-судинної системи перед початком лікування та протягом терапії. У випадку виявлення будь-яких ознак погіршення з боку серцево-судинної системи терапію необхідно припинити.

Серцево-судинна система. Дорослі пацієнти, які мають або мали застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда та/або аритмію, мають перебувати під постійним наглядом лікаря. Пацієнтам із захворюваннями серця перед початком і під час лікування рекомендується проводити електрокардіографію. Аритмії (в основному над шлуночкові), як правило, піддаються звичайній терапії, але можуть вимагати припинення терапії. Немає даних щодо застосування комбінованої терапії у дітей та підлітків із серцево-судинним захворюванням в анамнезі.

Гіпер чутливість негайного типу. При розвитку гострої реакції гіпер чутливості (наприклад, кропив’янки, ангіо невротичного набряку, бронхоспазму, анафілаксії) застосування Ребетолу слід негайно припинити та призначити відповідне лікування. Транзиторні висипання не є підставою для припинення лікування.

Офтальмологічні зміни. Рибавірин застосовують у комбінації з альфа-інтерферонами. У рідкісних випадках при проведенні комбінованого лікування за допомогою альфа-інтерферонів відзначалися випадки ретинопатії, включаючи кровотечу у сітківці, ексудати із сітківки, папілярний набряк, нейропатія зорового нерва та оклюзія артерії або вени сітківки, що може призвести до погіршення зору. Для всіх пацієнтів необхідно провести офтальмологічне дослідження перед початком лікування. Для пацієнта, у якого з'явилися ознаки захворювання очей або погіршився зір, необхідно невідкладно провести повне офтальмологічне дослідження. Для пацієнтів із існуючими офтальмологічними захворюваннями (наприклад, діабетична або гіпертензивна ретинопатія) під час комбінованого лікування за допомогою альфа-інтерферонів необхідно періодично проводити офтальмологічне дослідження. Для пацієнтів, у яких з'являться нові або посиляться існуючі офтальмологічні захворювання, необхідно припинити комбіноване лікування за допомогою альфа-інтерферонів.

Функція печінки. Усі пацієнти, які протягом лікування виявили ознаки значного погіршення функції печінки, мають знаходитися під ретельним наглядом. Терапію слід припинити для пацієнтів, у яких було виявлено підвищення коагуляції, що може вказувати на декомпенсацію печінки.

Ко-інфекція ВІЛ і вірусом гепатиту С.

Мітохондріальна токсичність та лактоацидоз. Лікування необхідно проводити з обережністю для пацієнтів із ВІЛ інфекцією та супутньою інфекцією вірусного гепатиту С, яким проводиться лікування ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (особливо ddI та d4T) у комплексі з комбінацією рибавірину та інтерферону альфа-2b. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які застосовують ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, лікарі при лікуванні рибавірином мають ретельно контролю вати маркери мітохондріальної токсичності та лактоацидозу. Зокрема, Ребетол® не рекомендується приймати разом із диданозином та ставудином через ризик мітохондріальної токсичності.

Печінкова декомпенсація у пацієнтів із ко-інфекцією ВІЛ і вірусом гепатиту С та прогресуючим цирозом. У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією та прогресуючим цирозом, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ), може збільшуватися ризик розвитку печінкової декомпенсації та летального наслідку. Додаткове застосування альфа-інтерферонів окремо або у комбінації з рибавірином підвищує вищезазначений ризик у даної категорії пацієнтів. Інші початкові фактори у пацієнтів із супутньою інфекцією, які можуть викликати збільшення ризику розвитку печінкової декомпенсації, включають лікування диданозином та збільшення концентрації білірубіну у сироватці крові. Для пацієнтів із супутньою інфекцією, яким проводиться як антиретровірусна терапія, так і лікування проти гепатиту, слід проводити ретельне спостереження, оцінюючи під час лікування ступінь порушень за класифікацією Чайлд-П’ю. Для пацієнтів, у яких виникла печінкова декомпенсація, необхідно негайно припинити лікування проти гепатиту і провести повторну оцінку схеми антиретровірусної терапії.

Гематологічні порушення у пацієнтів із ко-інфекцією ВІЛ і вірусом гепатиту С. У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ) та лікування рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, може збільшуватися ризик розвитку гематологічних порушень (наприклад, нейтропенія, тромбоцит опенія та анемія) порівняно із ризиком у пацієнтів із вірусом гепатиту С. Більшість таких порушень зникає при зниженні дози, але для таких пацієнтів необхідно проводити ретельне спостереження за гематологічними параметрами. У пацієнтів, яких лікують рибавірином та зидовудіном, збільшується ризик розвитку анемії, тому рибавірин не рекомендується застосовувати разом із зидовудіном.

Пацієнти із зменшеною кількістю CD4 клітин. Дані щодо ефективності та безпеки лікування пацієнтів, інфікованих ВІЛ і вірусом гепатиту С із рівнем CD4 клітин < 200/мкл, обмежені (N=25). Лікування пацієнтів із низьким рівнем CD4 клітин необхідно проводити обережно.

Слід керуватися інструкцією для медичного застосування відповідних антиретровірусних препаратів, які застосовуються разом із лікуванням вірусного гепатиту С, для отримання інформації про токсичність кожного препарату та можливе посилення токсичності при сумісному застосуванні Ребетолу і пегінтерферону альфа-2b.

Дентальні та періодонтальні порушення. Повідомлялося про розвиток дентальних та періодонтальних порушень з можливою втратою зубів серед пацієнтів, які отримували комбіновану терапію Ребетолом і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. До того ж, сухість у роті може спричинити порушую чий ефект на зуби та слизову оболонку рота під час довго тривалої комбінованої терапії Ребетолом і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Пацієнтам слід рекомендувати ретельно чистити зуби 2 рази на день та регулярно проходити стоматологічне обстеження. Крім цього, у деяких пацієнтів може виникати блювання, після чого вони мають ретельно сполоскувати ротову порожнину.

Лабораторні дослідження. Усім хворим до початку терапії рекомендується проводити загальний аналіз крові (розгорнутий аналіз із визначенням лейкоцитарної формули) та біохімічний аналіз крові (електроліти, сироватковий креатинін, печінкові проби, сечова кислота). До початку комбінованої терапії прийнятними є такі вихідні значення показників крові:

• гемоглобін     дорослі: ³ 120 г/л (жінки) та  ³ 130 г/л (чоловіки);

     діти та підлітки: ³ 110 г/л (дівчата) та  ³ 120 г/л (хлопці);

0. тромбоцити  ³ 100 ´10⁹/л;

1. нейтрофіли  ³ 1,5 ´10⁹/л.

Лабораторні дослідження необхідно проводити на 2-му та 4-му тижні лікування, а надалі - згідно з клінічними показаннями. Періодично протягом лікування необхідно визначати рівень HCV-РНК.

Жінки репродуктивного віку. Жінки, які отримують лікування, та жінки – статеві партнерки чоловіків, які отримують лікування, мають щомісячно протягом усього періоду лікування та протягом 4 місяців   та 7 місяців відповідно після завершення лікування проводити тести на вагітність.

При застосуванні Ребетолу може відбуватися збільшення концентрації сечової кислоти через гемоліз; тому необхідно ретельно спостерігати за схильними до цього захворювання пацієнтами для виявлення можливих ознак подагри.

Пацієнти з рідкими спадковими розладами. Кожна капсула Ребетолу містить 40 мг лактози. Не слід застосовувати препарат пацієнтам, які страждають на непереносимість галактози, лактазну недостатність або глюкозо-галактоз ну мальабсорбцію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Ребетол® не впливає або чинить лише незначний вплив на здатність керувати авто транспортом і механічними пристроями; але при його комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b може змінюватися така здатність. Тому пацієнтам, у яких під час лікування з'явилися стомлюваність, сонливість, запаморочення чи сплутаність свідомості, рекомендується уникати керування авто транспортом або працювати з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

За результатами досліджень in vitro на мікросомальних препаратах печінки людини, ферменти цитохрому Р 450 не беруть участі у метаболічних перетвореннях рибавірину. Рибавірин не пригнічує ферменти цитохрому Р 450. Токсикологічні випробовування не дають підстави вважати, що рибавірин стимулює ферментативну активність печінки. Тому існує мінімальна ймовірність для взаємодії з цитохромом Р 450.

Не проводилося дослідження взаємодії Ребетолу з іншими лікарськими засобами, крім пегінтерферону альфа-2b, інтерферону альфа-2b та антацидів.

Інтерферон альфа-2b: за даними фармакокінетичного дослідження, при неодноразовому спільному застосуванні не було виявлено ознак взаємодії між Ребетолом і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b.

Антациди: біодоступність рибавірину у дозі 600 мг знижувалася при одночасному прийомі антацидного препарату, що містив сполуки магнію та алюмінію або симетикон; показник AUC_tf зменшився на 14 %. Можливо, зниження біодоступності у цьому дослідженні було спричинено затримкою транспортування рибавірину або зміною рН. Вважається, що ця взаємодія не має клінічного значення.

Аналоги нуклеозидів: застосування нуклеозидних аналогів окремо або у комбінації з іншими нуклеозидами може призвести до розвитку лактат ацидозу. Рибавірин in vitro підвищує вміст фосфорильованих метаболітів пуринових нуклеозидів. Цей ефект може потенціювати ризик виникнення лактат ацидозу, спричиненого пуриновими аналогами нуклеозидів (наприклад, диданозином або абакавіром). Не рекомендовано одночасне застосування Ребетолу і диданозину. Зафіксовано випадки мітохондріальної токсичності (лактат ацидоз і панкреатит), деякі з них були летальними.

При застосуванні зидовудину у схемі лікування при ВІЛ-інфекції відзначалися випадки посилення анемії через лікування рибавірином, хоча точний механізм такої взаємодії залишається невідомим. Через збільшення ризику анемії рибавірин не рекомендується застосовувати разом із зидовудином. Слід переглянути схему сумісного прийому зидовудину та Ребетолу на фоні ВААРТ, якщо має місце анемія. Це є особливо важливим для пацієнтів, у яких уже виникала анемія при застосуванні зидовудину.

Можливість взаємодії з Ребетолом зберігається протягом 2 місяців (5 періодів напів виведення рибавірину) після припинення застосування внаслідок тривалого періоду напів виведення.

Свідчень про взаємодію Ребетолу з ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази або інгібіторами протеаз немає.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ребетол® (рибавірин) є синтетичним аналогом нуклеозидів, активний in vitro відносно деяких РНК- і ДНК-вірусів. Механізм, завдяки якому рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b впливає на вірус гепатиту С, невідомий. Моно терапія рибавірином хронічного гепатиту С не призводить до елімінації вірусу (РНК-вірусу гепатиту С) або покращання гістологічної картини печінки після 6 – 12 місяців терапії та протягом 6 місяців періоду подальшого спостереження. Однак комбінація рибавірину з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b у клінічних випробуваннях призвела до підвищення рівня відповіді на лікування порівняно з моно терапією пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b.

Фармакокінетика.

Рибавірин легко всмоктується після прийому внутрішньо разової дози (Т_max =1,5 години) і швидко розподіляється по організму. Фаза виведення з організму досить тривала. На півперіоди всмоктування, розподілу та виведення разової дози становлять 0,05; 3,73 та 79 годин відповідно. Рибавірин всмоктується інтенсивно; лише близько 10 % міченої дози виводиться з фекаліями. Однак абсолютна біодоступність становить приблизно 45-65 %, що, можливо пов’язано з метаболізмом першого проходження. Існує лінійна залежність між дозою та показником біодоступності (AUC_tf) при прийомі разових доз рибавірину у кількості від 200 мг до 1 200 мг. Об’єм розподілу становить приблизно 5 000 л. Рибавірин не зв’язується з білками плазми крові.

Для рибавірину після його одноразового перорального застосування була продемонстрована висока фармакокінетична мінливість як у одного пацієнта, так і між різними пацієнтами (варіабельність величин AUC і С_max у одного пацієнта приблизно становить 30 %), що може пояснюватися інтенсивним метаболізмом першого шляху і значним переносом у кровоносному руслі та за його межами.

Перенос рибавірину не плазмовим шляхом був досліджений особливо детально щодо еритроцитів; було показано, що загалом транспорт відбувається за участі зрівноважую чого нуклеозидного переносника типу е_s. Цей вид переносника присутній практично в усіх типах клітин і може бути фактором, який зумовлює великий об’єм розподілу рибавірину. Співвідношення концентрації рибавірину цільна кров: плазма складає приблизно 60:1; надлишок рибавірину у цільній крові існує у вигляді нуклеотидів рибавірину, ізольованих в еритроцитах.

Рибавірин метаболізується двома шляхами: 1) оборотне фосфорилювання та 2) де градаційні перетворення, куди входять дерибозилювання та амідний гідроліз з утворенням триазольного карбоксильного метаболіту. Сам рибавірин та його метаболіти – триазолкарбоксамід і триазолкарбонова кислота – виводяться з організму із сечею.

При багаторазовому застосуванні рибавірин екстенсивно акумулюється у плазмі крові; співвідношення показників біодоступності (AUC_12h) при багаторазовому прийомі та одноразовому прийомі дорівнює 6. При пероральному прийомі (600 мг 2 рази на день) стаціонарна концентрація рибавірину у плазмі крові досягалася до кінця 4-го тижня; при цьому вона становила приблизно 2,200 нг/мл. Після припинення прийому період напів виведення становив приблизно 298 годин, що, мабуть, говорить про його повільне виведення із поза плазмових структур.

Вплив їжі: біодоступність одноразової пероральної дози рибавірину підвищується при одночасному вживанні їжі з високим вмістом жирів (обидва показники AUC_tf і С_max збільшуються на 70 %). Можливо, підвищення біодоступності у цьому дослідженні відбувалося за рахунок повільного транзиту або зміненій рН. Клінічна значущість результатів цього дослідження невідома. У головному клінічному дослідженні з ефективності для досягнення максимальної плазмової концентрації рибавірину пацієнтам було запропоновано приймати рибавірин разом із їжею.

Функція нирок: у хворих із нирковою недостатністю фармакокінетика рибавірину при одноразовому прийомі змінюється (показники AUC_tf і С_max збільшуються) порівняно з контролем (кліренс креатині ну > 90 мл/хв). Ця зміна передусім зумовлена зниженням дійсного кліренсу у таких хворих. Концентрації рибавірину не зазнають суттєвих змін при гемодіалізі.

Функція печінки: фармакокінетика рибавірину при застосуванні одноразової дози хворим із печінковою недостатністю незначного, помірного або значного ступеня тяжкості (типи А, В або С за класифікацією Чайлд-П’ю) аналогічна фармакокінетиці рибавірину у здорових осіб у групі контролю.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років): спеціального фармакокінетичного аналізу для пацієнтів літнього віку не проводили. Проте у популяційному фармакокінетичному дослідженні вік не був одним із основних факторів, які впливають на кінетику рибавірину; основним таким фактором є функція нирок.

Популяційний фармакокінетичний аналіз: проводили при використанні величин концентрації у сироватці крові, проби якої періодично брали у 4 контрольованих клінічних дослідженнях. Розроблена модель кліренсу показала, що основними коваріатами є вага тіла, стать, вік і рівень креатині ну у сироватці крові. У чоловіків кліренс виявився приблизно на 20 % вищим, ніж у жінок. Кліренс збільшувався залежно від ваги тіла та зменшувався у людей віком старше  40 років. Через існування значної варіабельності величин, яка не враховувалася у цій моделі, вплив цих коваріатів на кліренс рибавірину має невелике клінічне значення.

Діти та підлітки:

Ребетол®   у   комбінації з пегінтерфероном альфа-2b

Фармакокінетичні властивості Ребетолу і пегінтерферону альфа-2b при багаторазовому застосуванні оцінювали протягом клінічного дослідження у дітей та підлітків із хронічним гепатитом С. За розрахунками, у дітей та підлітків, яким вводять пегінтерферон альфа-2b у дозі 60 мкг/м² на тиждень, коригованій за площею поверхні тіла, логарифмічно трансформоване співвідношення системної дії протягом інтервалу між введеннями на 58 % (90-% довірчий інтервал: 141-177 %) перевищує величину, яка спостерігалась у дорослих людей при дозі        1,5 мкг/кг на тиждень. У цьому дослідженні фармакокінетика Ребетолу (нормалізована за дозою) не відрізнялася від даних, отриманих у попередньому дослідженні при застосуванні Ребетолу у комбінації з інтерфероном альфа-2b як для дітей та підлітків, так і для дорослих пацієнтів.

Ребетол® у   комбінації з інтерфероном альфа-2b

Фармакокінетика Ребетолу та інтерферону альфа-2b (нормалізована за дозою) не розрізнялася у дорослих та дітей або підлітків віком від 5 до 16 років.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: матові білого кольору тверді желатинові капсули, які містять порошок білого кольору. На корпусі блакитним чорнилом нанесено «200 mg» і блакитна смужка, на кришечці – літери «SP» і блакитна смужка.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 ºC.

Упаковка.

По 10 капсул у блістері, який складається з алюмінієвої фольги з вініловим термозахисним шаром та світлої прозорої пластикової плівки з полівінілхлориду (PVC)/поліетилену (PE)/полівініліденхлориду (PVdC). По 14 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Шерінг-Плау Продактс, Пуерто Ріко та Шерінг-Плау Лабо Н. В., Бельгія, власні філії Шерінг-Плау Корпорейшн, Сполучені Штати Америки (США).

Schering-Plough Products, Puerto Rico & Schering-Plough Labo N.V., Belgium, a wholly owned subsidiaries of Schering-Plough Corporation, United States of America (USA).

Місцезнаходження.

Прідко Індастріал Парк, Стейт Роуд 183, Лас П’єдрас, Пуерто Ріко 00771.

Pridco Industrial Park, State Road 183, Las Piedras, Puerto Rico 00771.

Індустрієпарк 30, B-2220 Хейст-оп-ден-Берг, Бельгія.

Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, Belgium.

Дистриб’ютор. Источник

Шерінг-Плау Сентрал Іст АГ, Люцерн, Швейцарія.