ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
РОАККУТАН
(ROACCUTANE®)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: ізотретиноїн; (13-цис-ретиноєва кислота)- (2Z,4E,6E,8E)-3,7-диметил-9-(2,6,6-триметил-1-циклогексен-1-іл)2,4,6,8-нонатетра-єноєва кислота;
основні фізико-хімічні властивості: овальні червоно-фіолетові непрозорі капсули з вмістом у вигляді темно-жовтої однорідної суспензії;
склад: 1 капсула містить 10 мг або 20 мг ізотретиноїну;
допоможні речовини: олія соєва, віск жовтий, олія бобів соєвих гідрогенізована та частково гідрогенізована;
оболонка: желатин, гліцерол 85%, манітол, сорбітол, крохмаль гідролізований гідрогенізований, титану діоксид Е 171, кантаксантин 10% Е 161.
Форма випуску. Капсули.
Фармакотерапевтична група. Засоби для системного лікування акне.
Код АТС D10BA01
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Ізотретиноїн – синтетичний стереоізомер транс-ретиноєвої кислоти (третиноїну). Механізм дії ізотретиноїну докладно ще не визначено, проте встановлено, що поліпшення клінічної картини тяжких форм акне пов’язано зі зниженням активності сальних залоз і гістологічно підтвердженим зменшенням їх розмірів. Крім того, доведена протизапальна дія ізотретиноїну на шкіру.
Ізотретиноїн інгібує проліферацію себоцитів. Підшкірна клітковина – це головний субстрат для росту P. acnes; зменшення продукції підшкірної клітковини перешкоджає бактеріальній колонізації протоки.
Фармакокінетика.
Динаміку концентрацій ізотретиноїну в крові можна прогнозувати, виходячи з лінійного типу залежності її від часу.
Всмоктування
Максимальна концентрація (Cmax) ізотретиноїну після прийому дози 80 – 100 мг становить приблизно 250 нг/мл і досягається через 1 – 4 год (tmax). Прийом ізотретиноїну з їжею збільшує його біодоступність максимально – вдвічі у порівнянні з прийомом натще, що, ймовірно, відбувається внаслідок поліпшення всмоктування цього препарату завдяки вираженій ліпофільності. Крім того, після прийому ізотретиноїну з їжею спостерігається загальне зменшення коливань системної біодоступності.
Розподіл
Ізотретиноїн майже повністю зв’язується з білками плазми (99.9%), так що в широкому діапазоні терапевтичних концентрацій утримання вільної активної фракції препарату становить менше 0.1% його загальної кількості. Основним білком, що зв’язується з ізотретиноїном, є альбумін. Об’єм розподілу ізотретиноїну в організмі людини невідомий, оскільки лікарської форми для внутрішньо венного введення не існує. Ізотретиноїн проникає через плацентарний бар’єр у концентрації, що призводить до уроджених вад розвитку. Завдяки ліпофільності ізотретиноїну існує велика можливість того, що він виділяється з грудним молоком, тому він протипоказаний жінкам, що годують груддю.
Метаболізм
Основним метаболітом ізотретиноїну в крові є 4-оксо-ізотретиноїн, який швидко утворюється після перорального прийому препарату. In vivo ізотретиноїн по альтернативному метаболічному шляху ізомеризується також у третиноїн (транс-ретиноєву кислоту). У людини зв’язування метаболітів ізотретиноїну з глюкуроновою кислотою ймовірно не відбувається, проте дослідження на тваринах переконливо вказують на це. Дослідження, які проводилися у людей і собак свідчать про ентерогепатичну циркуляцію ізотретиноїну, що частково пояснює індивідуальні коливання його концентрацій у плазмі.
Виведення
Ізотретиноїн виводиться майже виключно шляхом печінкового метаболізму і екскреції з жовчю. Як у здорових добровольців, так і у хворих з кістозними акне після внутрішнього прийому ізотретиноїну період напів виведення незміненої форми препарату варіював від 7 до 39 год (у середньому приблизно 20 год). Середній період напі виведення 4-оксо-метаболіту ізотретиноїну у хворих з кістозними акне дещо перевищує (у середньому 25 год; інтервал значень від 17 до 50 год) такий у вихідної речовини.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Оскільки ізотретиноїн протипоказаний при порушенні функції печінки або нирок, даних про фармакокінетику препарату відносно цієї групи хворих немає.
Показання для застосування.
Тяжкі, що не піддаються іншим видам лікування, форми вузликово-кістозних акне у дорослих, зокрема, кістозні та конглобатні акне, особливо на тулубі; акне, що супроводжуються тяжкою депресією або дисморфофобією; акне зі схильністю до рубцювання; атипові акне, наприклад, за типом піодермії обличчя.
Спосіб застосування та дози.
Лікування слід розпочинати у дорослих з дози 0.5 мг/кг на добу. Нерідко на початку лікування відмічається короткочасне загострення захворювання. Ефективність і побічні дії у різних хворих відрізняються, тому через 4 тижні терапії слід індивідуально підібрати підтримуючу дозу дорослим від 0.1 до 1.0 мг/кг на добу. Максимальну добову дозу 1 мг/кг можна призначати лише протягом обмеженого часу. Звичайно курс лікування триває в цілому 16 тижнів. При оцінці результатів терапії необхідно пам’ятати, що нерідко поліпшення стану пацієнта триває і після відміни лікування. У зв’язку з цим повторний курс слід призначати не раніше ніж через 8 тижнів. Дозу для повторного лікування призначають відповідно до вищенаведених рекомендацій.
Капсули приймають під час їжі, малі дози – в один прийом, великі – в один або декілька прийомів на добу.
Побічна дія.
Більшість побічних дій Роаккутану залежить від дози. Найчастіше спостерігаються симптоми, пов’язані з гіпервітамінозом А, тобто сухість слизових оболонок, яку на губах можна зменшити нанесенням жирової мазі. Сухість слизової оболонки носа може призводити до носових кровотеч, а сухість слизової оболонки гортані – до захриплості голосу. Сухість очей може викликати кон’юнктивіт і виникнення оборотних помутнінь кришталика. Явища кон’юнктивіту зменшуються при застосуванні мазі для очей. Через неспереносимість контактних лінз під час лікування хворий мусить носити окуляри. У поодиноких випадках у хворих можуть виникати реакції фото чутливості. Описані окремі випадки світлобоязні, порушення темнової адаптації (зниження гостроти сутінкового зору) і катаракти, а також васкуліту (наприклад, гранулематоз Вегенера), зменшення числа лейкоцитів і еритроцитів (анемія і нейтропенія), збільшення або зменшення числа тромбоцитів, прискорення ШОЕ, порушення слухового сприйняття визначених звукових частот, місцеві і системні інфекції, викликані грам позитивними збудниками (Staphylococcus aureus).
Крім того, можуть розвитися шкірні висипи, свербіж, еритема/дерматит обличчя, пітливість, гнійні гранульоми, пароніхія, дистрофія нігтів і посилене розростання грануляційної тканини. Є повідомлення про поодинокі випадки потоншання волосся, а також фульмінантні форми акне, гірсутизм, гіперпігментація (на обличчі), м’язовий і суглобовий біль, рідше – запальні захворювання кишечнику (коліт, ілеїт, кровотечі), гіперурикемія, психічні розлади і порушення з боку ЦНС (наприклад, відхилення в поведінці, депресія, напади судом).
Кісткові зміни та гіперостози (тобто передчасне окостеніння епіфізів) спостерігалися у дітей і дорослих, які протягом тривалого часу отримували великі дози Роаккутану, до того ж зазвичай за іншими показаннями, ніж кістозні акне.
У хворих з кістозними акне, які отримали один курс Роаккутану, іноді спостерігалися мінімальні явища гіперостозу. Через можливий розвиток цих кісткових змін необхідно в кожному випадку ретельно спів ставляти можливу користь від лікування з можливим ризиком. Застосування Роаккутану повинно обмежуватися тяжкими випадками захворювання.
Спостерігалися окремі випадки доброякісної внутрішньо черепної гіпертензії і порушення зору, іноді – нудота та головний біль.
Відзначалося тимчасове й оборотне збільшення активності трансаміназ, а також декілька випадків гепатиту, пов’язаних з прийомом Роаккутану. У багатьох таких випадках зміни не виходили за межі норми й у процесі лікування поверталися до початкових значень. Проте в інших випадках було необхідно зменшити дозу або припинити лікування Роаккутаном.
Спостерігалося також підвищення концентрації три гліцеридів і холестерину в сироватці, а також зменшення рівнів ліпопротеїнів високої щільності, особливо при призначенні препарату у великих дозах, а також у хворих з вказівками на порушення ліпідного обміну, діабет, ожиріння й алкоголізм у сімейному анамнезі. Ці зміни також залежать від дози, і нормальні показники відновлюються після зменшення дози або відміни препарату. Про можливість виникнення побічних явищ потрібно попереджувати кожного хворого.
В поодиноких випадках розвиваються лімфаденопатія і гематурія/протеїнурія. У хворих з гіпертри гліцеридемією (>800 мг%), які одержують Роаккутан, існує ризик розвитку панкреатиту.
Кератит на фоні лікування Роаккутаном виникає рідко і пов’язаний, можливо, із синдромом сухих очей. З цієї причини хворих, особливо із синдромом сухих очей, варто спостерігати на предмет розвитку кератиту.
Описані дуже рідкі випадки розвитку бронхоспазму, іноді у пацієнтів з астмою в анамнезі.
Протипоказання.
Роаккутан протипоказаний при вагітності і годуванні груддю, печінковій та нирковій недостатності, гіпервітамінозі А, вираженій гіперліпідемії і підвищеній чутливості до препарату.
Передозування.
Незважаючи на низьку гостру токсичність Роаккутану, при випадковому передозуванні можуть з’явитися ознаки гіпервітамінозу А. Ці симптоми оборотні.
Проте у перші декілька годин після передозування може знадобитися промивання шлунка.
Особливості застосування.
Одночасне місцеве лікування із застосуванням інших кератолітичних та ексфоліативних засобів проти акне, а також одночасне УФ-опромінення не показані. Хворі повинні уникати впливу сонячного проміння. За необхідності додатково можна призначати м’які засоби місцевої дії.
Роаккутан повинні призначати лише лікарі, переважно дерматологи, які мають досвід застосування системних ретиноїдів, усвідомлюючи ризик тератогенності при застосуванні Роаккутану під час вагітності.
Рекомендується контролю вати функцію печінки до лікування, через 1 місяць після його початку, а потім кожні 3 місяці.
Варто визначати також рівень ліпідів у сироватці натще (до лікування, через 1 місяць після початку і наприкінці 3-4-місячного курсу). Хворим з групи високого ризику (з діабетом, ожирінням, алкоголізмом або порушеннями жирового обміну) при лікуванні Роаккутаном може знадобитися частіший контроль. За наявності діабету або підозрі на нього рекомендується частіше визначати рівень глюкози. Є повідомлення про підвищення рівня глюкози в крові натще і про випадки захворювання на діабет у ході лікування Роаккутаном, хоча їх причинний зв’язок з прийомом препарату не встановлено.
Оскільки спостерігалося декілька випадків погіршення нічного зору на фоні терапії Роаккутаном, а також одиничні випадки утримання цього стану і після відміни терапії, пацієнти мають бути застережені щодо можливості появи такої проблеми, особливо при роботі та керуванні транспортом у темний період доби.
Не можна проводити агресивну дермабразію на фоні лікування Роаккутаном і протягом 5–6 місяців після лікування, оскільки існує великий ризик появи гіпертрофічних шрамів в атипових зонах.
У хворих, які отримують або незадовго до цього (1 – 2 тижні) отримували Роаккутан, не можна брати донорську кров для переливання жінкам дітородного віку.
Достатнього досвіду застосування препарату у дітей немає, тому не рекомендується застосовувати препарт у цій віковій категорії.
Вагітність
Роаккутан – препарат із сильною тератогенною дією. Тому він протипоказаний не лише жінкам, що вже вагітні або можуть завагітніти під час лікування, а й всім жінкам дітородного віку. Якщо вагітність настає у той період, коли жінка приймає Роаккутан (у будь-якій дозі і навіть нетривалий час), існує дуже велика небезпека народження дитини з вадами розвитку.
Дітородний вік
Роаккутан протипоказаний жінкам дітородного віку, якщо тільки стан жінки не відповідає всім нижче перерахованим критеріям:
- вона страждає на тяжку форму кістозних акне, що спотворюють її, стійких до звичайних методів лікування;
- вона розуміє і буде виконувати вказівки лікаря;
- вона в змозі дотримуватися надійних та обов’язкових засобів контрацепції;
- протягом одного місяця до лікування Роаккутаном, під час лікування та протягом місяця після його закінчення вона без перерви користується ефективними методами контрацепції;
- вона проінформована лікарем про небезпеку вагітності в ході лікування Роаккутаном і протягом одного місяця після його закінчення;
- вона підтверджує, що розуміє суть запобіжних заходів;
- має негативний результат обстеження на вагітність, що було проведено за 2 тижні до початку лікування. Під час лікування тест на вагітність рекомендується проводити щомісяця;
- лікування Роаккутаном розпочинається лише на 2–3-й день нормального менструального циклу;
- лікуючись з приводу рецидиву захворювання, вона повинна постійно користуватися тими ж ефективними методами контрацепції протягом одного місяця до початку лікування Роаккутаном, під час лікування і протягом місяця після його завершення. Використання протизаплідних засобів, з огляду на вищенаведені вказівки, варто рекомендувати навіть тим жінкам, які звичайно не застосовують контрацепції через безпліддя. Якщо, незважаючи на вжиті заходи, під час лікування Роаккутаном або протягом місяця після його закінчення жінка все ж завагітніла, існує високий ризик дуже тяжких вад розвитку плоду (зокрема, з боку центральної нервової системи, серця і великих кровоносних судин). Крім того, збільшується ризик самовільних викиднів. У людини документально підтверджені тяжкі уроджені вади розвитку плода, пов’язані з призначенням Роаккутану, у тому числі гідроцефалія, мікроцефалія, аномалії зовнішнього вуха (мікротія, звуження або відсутність зовнішнього слухового проходу), мікрофтальмія, серцево-судинні аномалії, вади розвитку обличчя, вилочкової залози, недостатність паратгормону і вади розвитку мозочка.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Через можливе посилення симптомів гіпервітамінозу А слід уникати одночасного призначення Роаккутану і вітаміну А. Оскільки тетрацикліни також можуть викликати підвищення внутрішньо черепного тиску, їхнє застосування одночасно з Роаккутаном протипоказано.
Описано одиничні випадки доброякісної внутрішньо черепної гіпертензії після одночасного прийому Роаккутану і тетрациклінів, тому додаткове призначення тетрациклінів на фоні лікування Роаккутаном протипоказано.
Інших взаємодій Роаккутану з іншими препаратами (наприклад, з пероральними контрацептивами) дотепер не спостерігалося.
Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°С. Термін придатності – 5 років.
Умови відпуску. За рецептом.
Упаковка. 3 блістери по 10 капсул (30 капсул) по 10 мг або 20 мг у картонній упаковці.
Виробник. «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд», Швейцарія. Вироблено Р. П. Шерер ГмбХ & Ко. КГ, Німеччина. Источник
Адреса. Грензахерштрасе, 124, СН-4070 Базель, Швейцарія.