ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЛЮВЕРІС^®

(LUVERIS^®)

Склад.

Діюча речовина: 1 флакон містить 75 МО лютропіну альфа (рекомбінантного людського лютеїнізуючого гормона (р-лЛГ));

допоміжні речовини: полісорбат 20; сахароза; метіонін; натрію дигідро фосфат, моногідрат; натрію гідро фосфат, дигідрат; кислота фосфорна концентрована; натрію гідроксид;

розчинник: один флакон (або ампула) з розчинником містить 1 мл води для ін’єкцій.

Лікарська форма. Порошок для приготування розчину для ін'єкцій.

Фармакотерапевтична група. Гонадотропіни. Лютропін альфа. Код АТС G03G А 07.

Клінічні характеристики.

Показання.

ЛЮВЕРІС^® разом з препаратом фолікулостимулюючого гормона (ФСГ) рекомендований для стимуляції розвитку фолікулів у жінок з тяжкою недостатністю лютеїнізуючого (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормонів (рівень ендогенного ЛГ у крові < 1,2 МО/л).

Протипоказання.

0. Гіпер чутливість до гонадотропінів або до будь-яких інших компонентів препарату;

1. карцинома яєчників, матки або молочних залоз;

2. активні, неліковані пухлини гіпоталамуса та гіпофіза;

3. збільшення яєчників або кісти, які не зумовлені синдромом полікістозних яєчників;

4. гінекологічні кровотечі нез’ясованого походження.

Спосіб застосування та дози.

Лікування із застосуванням препарату ЛЮВЕРІС^® необхідно розпочинати під наглядом лікаря, добре обізнаного з проблемами лікування неплідності. Самостійне введення препарату можуть проводити лише навчені належним чином пацієнтки, які мають можливість консультуватись з лікарем у разі необхідності.

У жінок з недостатністю секреції ЛГ та ФСГ метою терапії із застосуванням препарату ЛЮВЕРІС^® у поєднанні з препаратом ФСГ є розвиток єдиного дозрілого граафова фолікула, з якого після введення людського хор іонічного гонадотропіну (лХГ) вивільняється ооцит. ЛЮВЕРІС^® застосовується у вигляді курсу щоденних ін’єкцій одночасно із введенням ФСГ. Оскільки такі пацієнтки страждають на аменорею і мають низьку ендогенну секрецію естрогенів, лікування можна розпочинати у будь-який час.

На сьогодні весь клінічний досвід застосування препарату ЛЮВЕРІС^® за цим показанням одержаний при одночасному введенні з препаратом фолітропіну альфа.

Лікування проводять з урахуванням індивідуальної реакції пацієнтки, яка оцінюється за результатами ультразвукового дослідження розміру фолікула та визначення рівня ест радіолу. Рекомендований режим лікування розпочинається із введення 75 МО лютропіну альфа (вмісту одного флакона ЛЮВЕРІС^®) щоденно разом із 75-150 МО ФСГ. Якщо необхідно збільшити дозу ФСГ, то її найкраще збільшувати на 37,5 – 75 МО з 7 – 14-денними інтервалами. Припустимо збільшення тривалості стимуляції у межах будь-якого одного лікувального циклу до 5 тижнів.

При одержанні оптимальної реакції через 24-48 годин після останньої ін’єкції препаратів ЛЮВЕРІС^® та ФСГ необхідно одноразово ввести від 5 000 МО до 10 000 МО лХГ. Пацієнтці рекомендується у день введення лХГ та наступного дня мати статеві зносини. Альтернативно може бути проведено внутрішньо маткове запліднення.

Необхідно брати до уваги підтримку лютеальної фази, оскільки відсутність речовин з лютеотропною активністю (ЛГ/лХГ) після овуляції може спричинити передчасну недостатність жовтого тіла.

Якщо спостерігається надмірна реакція, лікування необхідно припинити та відмінити введення лХГ. Лікування у наступному циклі необхідно розпочати з нижчої, ніж у попередньому циклі, дози ФСГ.

Якщо Ви вводите препарат ЛЮВЕРІС^® самостійно, будь ласка, уважно прочитайте нижченаведені інструкції:

ЛЮВЕРІС^® призначений для підшкірного введення. Порошок слід розчинити у розчиннику, що додається до упаковки, безпосередньо перед застосуванням. Кожен флакон призначений для одноразового використання. Розведений розчин препарату повинен бути прозорий і не містити частинок.

УВАГА. Розчинник, що додається до препарату, може знаходитись у флаконі або в ампулі.

Пацієнтка повинна бути повністю проінструктована щодо проведення процедури розчинення препарату. Приготування розчину для ін’єкцій та наступне введення розчину препарату слід проводити відповідно до таких інструкцій:

5. Вимийте руки. Важливо, щоб Ваші руки та все, що Ви будете використовувати, було якомога чистішим.

6. Підготуйте всі необхідні предмети. Виберіть чисту поверхню та покладіть на неї:

7. один флакон препарату ЛЮВЕРІС^®;

8. один флакон (або ампулу) з розчинником;

9. два тампони, просочені спиртом;

10. один шприц;

11. одну голку для розчинення препарату;

12. одну тонку голку для підшкірних ін’єкцій;

13. контейнер для використаного скла та голок.

Після розчинення порошку (яке, як правило, відбувається негайно) перевірте прозорість утвореного розчину та відсутність у ньому сторонніх частинок. Переверніть флакон догори дном та повільно втягніть розчин назад у шприц.

Як альтернативу введення кожного з препаратів окремо, Ви також можете змішувати ЛЮВЕРІС^® і препарат фолітропіну альфа в одній ін’єкції. У цьому випадку ЛЮВЕРІС^® слід розчиняти першим і потім використовувати одержаний розчин для розчинення порошку фолітропіну альфа. Після розчинення препарату ЛЮВЕРІС^® втягніть одержаний розчин назад у шприц та введіть його у флакон з порошком фолітропіну альфа. Як тільки порошок розчиниться, втягніть розчин назад у шприц. Перевірте розчин, як і раніше, на відсутність сторонніх частинок, і не використовуйте його, якщо він непрозорий. В 1 мл розчинника можна максимально розчиняти вміст 3 флаконів з порошком.

• Позбавтесь усіх використаних предметів: одразу ж після завершення ін’єкції покладіть всі голки та порожні скляні контейнери в контейнер для гострих предметів. Також позбавтесь будь-якого невикористаного розчину.

Побічні реакції.

а)       Загальний опис

Оскільки лютропін альфа застосовується для стимуляції фолікулярного розвитку разом з фолітропіном альфа, побічні реакції, що спостерігаються, важко віднести до якогось конкретного застосовуваного препарату.

На підставі пост маркетингових даних із безпеки застосування лікарських препаратів, що містять людський сечовий лютеїнізуючий гормон (лЛГ), очікується, що профіль безпеки препарату ЛЮВЕРІС® може бути дуже схожим з таким, одержаним для сечового лЛГ, за винятком реакцій гіпер чутливості та розладів у місці введення ін’єкції.

У клінічних випробуваннях незначні та помірні місцеві реакції у місці ін’єкції (гематома, біль, почервоніння, свербіж або припухання) спостерігались відповідно у 7,4 % та 0,9 % випадків від загальної кількості ін’єкцій. Про тяжкі реакції у місці введення препарату не повідомлялось. На сьогодні повідомлення про системні алергічні реакції на введення препарату ЛЮВЕРІС^® відсутні.

Синдром гіперстимуляції яєчників спостерігався менше ніж у 6 % пацієнток, яким вводився ЛЮВЕРІС^®.   Про   серйозні   випадки   синдрому   гіперстимуляції   яєчників   не   повідомлялось  (див. розділ «Особливості застосування»).

У поодиноких випадках терапія людським менопаузальним гонадотропіном призводила до розвитку тромбоемболічних явищ, випадків перекручування яєчників (ускладнення, спричинене збільшенням яєчників) та гемоперитонеуму. Хоча при застосуванні препарату ЛЮВЕРІС^® такі побічні явища не спостерігались, не можна виключати можливості їх появи.

При застосуванні препарату можуть мати місце випадки позаматкової вагітності, особливо у жінок із захворюваннями маткових труб в анамнезі.

б)     Побічні ефекти

Для оцінки частоти побічних реакцій прийняті такі позначення (кількість випадків / кількість пацієнток): дуже рідко поширені (< 1/10000), рідко поширені (>1/10000, < 1/1000), непоширені (> 1/1000, < 1/100), поширені (> 1/100, < 1/10), дуже поширені (> 1/10). Для кожної частотної групи побічні ефекти перелічені в порядку зменшення їхнього ступеня тяжкості.

Поширені побічні ефекти

Шлунково-кишкові розлади: нудота, біль у черевній порожнині, біль у тазовій ділянці.

Розлади репродуктивної системи та молочних залоз: синдром гіперстимуляції яєчників, оваріальні кісти, біль у грудях.

Загальні розлади та реакції у місці введення: головний біль, сонливість, реакції у місці ін’єкції.

Побічні реакції, що спостерігались при застосуванні препарату ЛЮВЕРІС^®, загалом відповідають таким, про які повідомлялось у зв’язку із застосуванням інших лікарських препаратів, що містять лЛГ, за винятком місцевих реакцій у місці ін’єкції, частота яких при застосуванні препарату ЛЮВЕРІС^® є значно меншою.

Передозування.

Ефекти передозування лютропіну альфа не відомі, проте при передозуванні існує можливість розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників (див. розділ «Особливості застосування»).

Введення здоровим жінкам-добровольцям разових доз лютропіну альфа до 40 000 МО добре переносилось і не спричиняло розвитку серйозних побічних реакцій.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат ЛЮВЕРІС^® не слід застосовувати у період вагітності та годування груддю.

Особливості застосування.

Перед початком лікування слід оцінити неплідність пари з огляду на її придатність для лікування і для виявлення передбачуваних протипоказань до вагітності. Препарат ЛЮВЕРІС^® не можна застосовувати, якщо неможливо отримати ефективну реакцію, тобто при недостатності яєчників, вадах статевих органів, несумісних з вагітністю, або фіброїд них пухлинах матки, несумісних з вагітністю. Крім того, пацієнтів слід обстежити щодо наявності гіпотиреозу, недостатності кори надниркових залоз, гіперпролактинемії, гіпофізарних або гіпоталамічних пухлин і призначити їм відповідне специфічне лікування.

Пацієнтки, що піддаються стимуляції росту фолікулів, мають підвищений ризик розвитку гіперстимуляції внаслідок можливої надмірної секреції естрогенів та розвитку багатьох фолікулів.

Синдром гіперстимуляції яєчників (СГСЯ) може стати серйозним медичним ускладненням, що характеризується наявністю великих оваріальних кіст, схильних до розриву. Надмірна реакція яєчників рідко спричиняє значну гіперстимуляцію, доки для індукції овуляції не вводиться лХГ. Тому в таких випадках доцільно відмінити введення лХГ та порадити пацієнтці утриматись від статевих зносин або застосовувати бар’єрні запобіжні засоби впродовж щонайменше 4 днів.

Перед початком та впродовж стимулюючої терапії рекомендується проводити ретельний моніторинг оваріальної реакції за допомогою ультразвукового обстеження, особливо для пацієнток із синдромом полікістозних яєчників.

У пацієнток, у яких проводиться індукція овуляції, частота багатоплідних вагітностей та народжень є більшою порівняно із природним заплідненням.

Для зменшення ризику розвитку СГСЯ та багатоплідних вагітностей рекомендується проводити ультразвукове сканування та визначення рівнів ест радіолу. При ановуляції ризик розвитку СГСЯ збільшується при сироватковому рівні ест радіолу, вищому за 900 пг/мл (3300 пмоль/л) та наявності більше 3 фолікулів діаметром 14 мм або більше.

Додержання рекомендованого режиму введення та дозування препаратів ЛЮВЕРІС^® і ФСГ, а також ретельний моніторинг терапії зменшать частоту випадків гіперстимуляції яєчників та багатоплідних вагітностей.

У клінічних дослідженнях було показано, що препарат ЛЮВЕРІС^® збільшує чутливість яєчників до фолітропіну альфа. Якщо необхідно збільшити дозу ФСГ, то її найкраще збільшувати на 37,5 – 75 МО з 7-14-денними інтервалами.

У клінічних дослідженнях не повідомлялось про випадки реакцій гіпер чутливості до лютропіну альфа.

Прямого порівняння застосування комбінації ЛЮВЕРІС^®/ФСГ та людського менопаузального гонадотропіну (лМГ) не проводилось. Порівняння з літературними даними дозволяє припустити, що частота овуляцій при застосуванні комбінації ЛЮВЕРІС^®/ФСГ та лМГ є подібною.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Офіційних досліджень впливу препарату на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами не проводилось. Але у разі появи такого побічного ефекту, як сонливість, слід утриматись від керування автомобілем і роботи з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Препарат ЛЮВЕРІС^® не слід вводити у вигляді суміші з іншими лікарськими препаратами, за винятком фолітропіну альфа, для якого було доведено, що їх сумісне введення суттєво не впливає на активність, стабільність, фармакокінетичні та фармакодинамічні характеристики діючих речовин.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Лютропін альфа, рекомбінантний людський лютеїнізуючий гормон, - це глікопротеїн, що складається з нековалентно зв’язаних - та -субодиниць. На клітинах теки (і гранульози) яєчників та на клітинах Лейдига сім’яників лютеїнізуючий гормон зв’язується з рецепторами, які також зв’язують хор іонічний гонадотропний гормон (лХГ). Цей ЛГ/лХГ трансмембранний рецептор відноситься до суперсімейства рецепторів, зв’язаних із протеїном G; специфічною для нього є наявність великого над клітинного домену. Спорідненість in vitro рекомбінантного лЛГ до рецептора ЛГ/лХГ, виділеного із пухлинних клітин Лейдига (МА-10), має проміжне значення між спорідненістю лХГ та гіпофізарного лЛГ, але такий же порядок.

В яєчниках впродовж фолікулярної фази ЛГ стимулює в клітинах теки секрецію андрогенів, які використовуються в клітинах гранульози як субстрат ферменту ароматази для вироблення ест радіолу, що підтримує індукований ФСГ розвиток фолікулів. У середині циклу високий рівень

ЛГ ініціює утворення жовтого тіла та овуляцію. Після овуляції ЛГ стимулює в жовтому тілі вироблення прогестерону, що відбувається за рахунок збільшення перетворення холестерину на прегненолон.

При стимуляції розвитку фолікулів у жінок з ановуляцією і недостатньою секрецією ЛГ та ФСГ первинним ефектом уведення лютропіну альфа є збільшення секреції ест радіолу фолікулами, ріст яких стимулюється ФСГ.

У клінічних дослідженнях пацієнтки, яким було показано застосування препарату, визначались у центральній лабораторії за рівнем ендогенного сироваткового ЛГ < 1,2 МО/л. Однак слід враховувати, що значення рівня ЛГ, виміряні в різних лабораторіях, можуть відрізнятись. У цих дослідженнях   частота   овуляцій   на   цикл   становила  70 - 75 %.   Комбіноване застосування р-лЛГ і р-лФСГ та застосування лМГ безпосередньо не порівнювалось.

Фармакокінетика. Фармакокінетика лютропіну альфа вивчалась у жінок-добровольців з десенсибілізованим гіпофізом при застосуванні доз від 75 МО до 40 000 МО.

Фармакокінетичний профіль лютропіну альфа подібний до профілю сечового лЛГ. Після внутрішньо венного введення лютропін альфа швидко розподіляється з початковим періодом напів виведення, який становить приблизно 1 годину, і виводиться з організму з кінцевим періодом напів виведення, який дорівнює приблизно 10 - 12 годин. Рівноважний об’єм розподілу становить приблизно 10 - 14 л. Для лютропіну альфа характерна лінійна фармакокінетика, що оцінювалась за значеннями AUC (площа під кривою), які були прямо пропорційні величині введеної дози. Загальний кліренс лютропіну альфа становить майже 2 л/годину, причому менше 5 % від величини введеної дози виводиться із сечею. Середній час перебування лютропіну альфа в організмі становить приблизно 5 годин.

Після підшкірного введення абсолютна біодоступність препарату становить приблизно 60 %, а кінцевий період напів виведення дещо подовжується. Фармакокінетика лютропіну альфа після одноразового введення порівнювана з такою після багаторазового введення; коефіцієнт його кумуляції є мінімальним. При одночасному введенні препарату з фолітропіном альфа фармакокінетичних взаємодій не спостерігається.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

препарат являє собою білий ліофілізат у вигляді пелети,

розчинник являє собою прозору безбарвну рідину.

Значення рН розчину препарату становить 7,5 – 8,5.

Несумісність.

Препарат ЛЮВЕРІС^® не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами, за винятком фолітропіну альфа (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Термін придатності. 3 роки.

Препарат призначений для негайного та одноразового використання після першого відкривання та розведення. Невикористаний розчин має бути знищений.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці, в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Зберігати при температурі не вище 25 º С.

Упаковка.

Порошок для приготування розчину для ін’єкцій по 75 МО у флаконах № 1, № 3, № 10 у комплекті з розчинником по 1 мл у флаконах (або в ампулах) № 1, № 3, № 10.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.                Лабораторія Сероно С. А./ Laboratoires Serono S.A.

Місцезнаходження.        Зон Індустрієль де Л’Урьєтаз, СН-1170, Обонн, Швейцарія / Источник

Zone Industrielle de l'Ouriettaz, CH-1170, Aubonne, Switzerland.