ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АУГМЕНТИН™

(AUGMENTIN™)

Cклад:

діючі речовини: амоксицилін, клавуланова кислота,

1 флакон містить амоксициліну (у формі амоксициліну натрію) 500 мг,1000 мг;

клавуланової кислоти (у формі калію клавуланату) 100 мг, 200 мг;

Лікарська форма. Порошок для приготування розчину для ін× єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування.

Код АТС J01C R02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Короткотривале лікування бактеріальних інфекцій, що спричинюються чутливими до Аугментину мікро організмами.

Інфекції ЛОР-органів, у т. ч. рецидивуючі тонзиліти, синусити, середні отити.

Інфекції нижніх дихальних шляхів, у т. ч. загострення хронічного бронхіту, лобарна та бронхопневмонії.

Інфекції сечовидільної системи, в т. ч. цистити, уретрити, пієлонефрити, інфекції жіночих статевих органів та гонорея.

Інфекції шкіри та м’яких тканин.

Кістково-суглобові інфекції, в т. ч. остеомієліти.

Інші інфекції, в т. ч. інтраабдомінальний сепсис.

Профілактика інфекційних ускладнень при хірургічних втручаннях, у більшості видів оперативних втручань на шлунково-кишковому тракті, тазових органах, голові та шиї, серці, нирках, при заміні суглобів і хірургії жовчних проток.

Інфекції, що спричинюються амоксицилінчутливими мікро організмами, ефективно лікуються Аугментином, зважаючи на вміст у ньому амоксициліну. Змішані інфекції, що спричинюються амоксициліннечутливими мікро організмами в поєднанні з аугментинчутливими мікро організмами – продуцентами бета-лактамази, можуть, таким чином, лікуватись Аугментином.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до бета-лактамів, у тому числі до пеніциліні в та цефалоспоринів. Наявність   в анамнезі жовтухи/дисфункції печінки, пов’язаних із застосуванням Аугментину.

Спосіб застосування та дози.

Залежать від віку, маси тіла та функції нирок у пацієнтів, а також від ступеня тяжкості інфекції. Дози всюди зазначені в одиницях амоксицилін/клавуланат. Аугментин   вводиться   внутрішньо венно (струминно, повільне введення протягом 3-4 хвилин) або   краплинно (період інфузії – 30-40 хвилин).   Ця форма Аугментину не застосовується для внутрішньом’язових ін’єкцій. Лікування не може продовжуватись більше 14 днів без оцінки результатів застосування і клінічної картини.

Дозування для дорослих.

Стандартна доза: 1000/200 мг кожні 8 годин.  

Тяжкі інфекції: 1000/200 мг кожні 4-6 годин.

Профілактика ускладнень при хірургічних втручаннях.

Тривалість операції < 1 год: одна доза 1000/200 мг препарату вводиться до анестезії. Тривалість операції > 1 год: як зазначено вище, та до 4 доз 1000/200 мг препарату   вводяться згідно з   інструкцією протягом 24 годин.

Метою застосування Аугментину при хірургічних втручаннях є захист пацієнта на період ризику після операційного інфекційного ускладнення.

На випадок виникнення клінічних ознак інфекції під час операції необхідно провести повний курс внутрішньо венного або перорального застосування Аугментину після операції.

Порушення функції нирок. Корективи дозування базуються на максимальних рекомендованих дозах амоксициліну.

Кліренс креатині ну >30 мл/хв: корективи дозування непотрібні.

Кліренс креатині ну 10 – 30 мл/хв: 1000/200 мг, потім - 500/100 мг  2 рази на день.

Кліренс креатині ну <10 мл/хв: 1000/200 мг, потім - 500/100 мг   кожні 24 години.

Гемодіаліз. Корективи дозування базуються на максимальних рекомендованих дозах амоксициліну. Перша доза - 1000/200 мг, потім  - 500/100 мг   кожні 24 години. Зважаючи на необхідність підтримання ефективної концентрації, ще одну дозу   слід ввести після закінчення гемодіалізу.

Порушення функції печінки. Обережність при дозуванні; постійний моніторинг функції печінки з регулярними інтервалами. Наявних даних недостатньо для формулювання рекомендацій щодо дозування.

Пацієнти літнього віку. Корекція непотрібна. Дози для дорослих, за необхідності - коригування   залежно від функції нирок.

Дозування для дітей.

Дозування для дітей з масою тіла до 40 кг   залежить від маси тіла;   мінімальний інтервал дозування - 4 години.

До 3 місяців

Маса тіла дитини менше 4 кг: 25/5 мг/кг   кожні 12 годин.

Маса тіла дитини більше 4 кг:   до 25/5 мг/кг   кожні 8 годин,   залежно від перебігу інфекції.

Діти від 3 місяців до 12 років

25/5 мг/кг   кожні 6-8 годин,   залежно від перебігу інфекції.

Порушення функції нирок. Корективи дозування базуються на максимальних рекомендованих дозах амоксициліну.

Кліренс креатині ну >30 мл/хв: корективи дозування непотрібні.

Кліренс креатині ну 10–30 мл/хв: 25/5 мг/кг 2 рази на день.

Кліренс креатині ну <10 мл/хв:  25/5 мг/кг 1 раз на день.

Гемодіаліз. Корективи дозування базуються на максимальних рекомендованих дозах амоксициліну. 25/5 мг/кг 1 раз на день. Зважаючи на необхідність відновлення ефективної системи концентрації, ще одну дозу   слід ввести після закінчення гемодіалізу               (25/5 мг/кг/день).

Порушення функції печінки. Обережність при дозуванні; постійний моніторинг функції печінки з регулярними інтервалами. Наявних даних недостатньо для рекомендацій щодо дозування.

Підготовка розчину та особливості введення.

Аугментин   вводять шляхом внутрішньо венних ін’єкцій (струминно) або шляхом періодичних інфузій (краплинно). Аугментин не можна вводити внутрішньом’язово.

Флакон 600 мг: розчинити вміст у 10 мл води для ін’єкцій  (кінцевий об’єм 10,5 мл).

Флакон 1,2 г: розчинити вміст у 20 мл води для ін’єкцій  (кінцевий об’єм 20,9 мл).

Під час розчинення може з’явитись або не з’явитись тимчасове рожеве забарвлення, що зникає. Розчини Аугментину звичайно безбарвні або мають блідо-солом’яний колір.

Внутрішньо венна ін’єкція. Стабільність розчину Аугментину має концентраційну залежність, тому розчин Аугментину слід застосовувати негайно після розчинення і вводити повільно протягом 3-4 хвилин. Аугментин можна вводити безпосередньо у вену або через катетер краплинно.

Внутрішньо венна інфузія. Аугментин можна вводити внутрішньо венно у вигляді інфузії у воді для ін’єкцій або в 0,9 % розчині хлористого натрію для ін’єкцій. Додати розчин       600 мг до 50 мл ін фузійної рідини або 1,2 г розчин до 100 мл ін фузійної рідини (краще застосовувати міні-контейнер або бюретку). Проводити інфузію протягом 30-40 хвилин у  4-годинний період після розчинення. Розчини повинні бути доведені до повного об’єму, що вливається, безпосередньо після розчинення порошку. Розчини антибіотика, що залишились, застосовувати не можна.

Стабільність приготованого розчину. Внутрішньо венні інфузії Аугментину можуть бути зроблені за допомогою різних внутрішньо венних розчинів. Задовільна концентрація антибіотика зберігається при 5º С і при кімнатній температурі (25º С) у рекомендованих об’ємах зазначених нижче ін фузійних розчинів. При розчиненні препарату та його перебуванні при кімнатній температурі інфузії повинні бути зроблені протягом зазначеного нижче часу

Розчин для внутрішньо венного (в/в) введення	Період стабільності при 25°С, год
Вода для ін’єкцій	4
0,9 % розчин натрію хлориду	4
Розчин натрію лактату	4
Комбінований розчин   натрію хлориду ( розчин Рінгера)	3
Комбінований розчин натрію лактату (розчин Хартмана)	3
Розчин калію хлориду і натрію хлориду	3

Стабільність розчинів Аугментину залежить від концентрації. Якщо розчин готується   більшої концентрації, період стабільності розчину пропорційно збільшується.

При зберіганні в умовах 5°С розчини 1000/200 мг і 500/100 мг можуть бути додані до попередньо охолодженого розчину для інфузій (в пластиковому стерильному контейнері) і отриманий препарат може зберігатися при зазначеній температурі до 8 годин.

Розчин для внутрішньо венних   інфузій	Період стабільності при 5°С, год
Вода для ін’єкцій	8
0,9 % розчин натрію хлориду	8

При нагріванні до кімнатної температури розчин слід використати негайно.

Аугментин менш стабільний у розчинах глюкози, декстрану та бікарбонату.

Розчини на зазначеній основі необхідно використати   протягом 3-4 хвилин після розчинення.

Будь-який невикористаний розчин слід знищити.

Аугментин не розрахований на мультидозовий режим застосування.

Побічні реакції.

Побічні ефекти були класифіковані за частотою їх виникнення - від дуже частих до дуже рідких. Частота інших побічних ефектів (наприклад з частотою <1 на 10 000) наведена, головним чином, за маркетинговими даними і відображує частоту надходження даних про побічну дію більше, ніж частоту їх виникнення.

Застосовується така класифікація частоти виникнення побічних ефектів:

дуже часто ³ 1/10;

часто ³ 1/100 та < 1/10;

нечасто ³ 1/1000 та < 1/100;

рідко ³ 1/10 000 та < 1/1000;

дуже рідко < 1/10 000.

Інфекції та інвазії.

Часто - кандидоз шкіри та слизових оболонок.

Кровоносна та лімфатична системи.

Рідко – оборотна лейкопенія (включаючи нейтропенію) та тромбоцит опенія.

Дуже рідко – оборотний агранулоцит оз і гемолітична анемія. Збільшення часу кровотечі та протромбі нового індексу.

Імунна система.

Дуже рідко – ангіо невротичний набряк, анафілаксія, синдром схожий на сироваткову хворобу, алергічний васкуліт.

Нервова система.

Нечасто – запаморочення, головний біль.

Дуже рідко – судоми. Судоми можуть виникати у пацієнтів з порушеною функцією нирок або у тих, хто отримує високі дози препарату.

Судинні порушення.

Рідко – тромбофлебіт у місці введення препарату.

Шлунково-кишкові реакції.

Часто – діарея.

Нечасто – нудота, блювання, порушення травлення.

Дуже рідко - антибіотико асоційований коліт (включаючи псевдомембранозний коліт і геморагічний коліт). Ймовірність виникнення значно нижче при парентеральному введенні препарату.

Гепатобіліарні   реакції.

Нечасто – помірне підвищення рівня АСТ та/або АЛТ спостерігається у хворих, які лікуються   бета-лактам ними антибіотиками.

Дуже рідко – гепатити та холестатична жовтяниця. Ці явищі виникають при застосуванні інших пеніциліні в і цефалоспоринів.

Гепатити виникають головним чином у чоловіків і хворих літнього віку, і їх виникнення може бути пов× язано з тривалим лікуванням препаратом. Ознаки та симптоми захворювання виникають під час або одразу після лікування, але в деяких випадках можуть виникнути через декілька тижнів після закінчення лікування. Ці явища звичайно мають оборотний характер. Надзвичайно рідко мають місце летальні випадки, які завжди трапляються у пацієнів з тяжким основним захворюванням або у пацієнтів, які одночасно лікуються препаратами, що мають негативний вплив на печінку.

Шкіра та підшкірні тканини.

Нечасто – шкірний висип, свербіж, кропив× янка.

Рідко – поліморфна еритема.

Дуже рідко – синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, пухирчастий ексфоліативний дерматит, гострий генералізований екзантематозний пустульоз.

У разі появи будь-якого алергічного дерматиту лікування слід припинити.

Нирки та сечовидільна система.

Дуже рідко – інтерстиціальний нефрит, кристалурія (див. розділ „Передозування”).

Передозування.

Передозування може супроводжуватись симптомами з боку шлунково-кишкового тракту та розладами водного та електролітного балансу. Зазначені симптоми лікують симптоматично, з особливою увагою до корекції водно-електролітного балансу.

Може спостерігатись кристалурія амоксициліну, що в деяких випадках може призводити до ниркової недостатності. Є повідомлення про преципітацію амоксициліну у сечовому катетері при застосуванні внутрішньо венного Аугментину у високих дозах. Слід регулярно перевіряти його прохідність.

Аугментин може бути видалений з кровотоку методом гемодіалізу.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

За даними репродуктивних досліджень на тваринах, тератогенного впливу виявлено не було. В одному дослідженні за участю вагітних жінок з передчасними пологами (передчасний розрив ембріональної оболонки) було повідомлення, що профілактичне лікування Аугментином може збільшувати ризик розвитку некротичного ентероколіту у новонароджених. Як і щодо інших лікарських засобів, слід уникати застосування Аугментину під час вагітності, за винятком ситуацій, коли користь від застосування препарату переважає потенційний ризик для плода.

Аугментин може застосовуватись у період годування груддю. Виключаючи ризик розвитку гіпер чутливості, пов’язаний   із виділенням слідових кількостей в грудне молоко, будь-яких шкідливих ефектів щодо дитини, яка знаходитиься на грудному вигодовуванні, немає.

Особливості застосування.

Перед початком терапії Аугментином необхідно ретельно визначити наявність в анамнезі реакції гіпер чутливості до пеніциліні в, цефалоспоринів або інших алергенів. Серйозні, а часом навіть фатальні випадки гіпер чутливості (анафілактичні реакції) спостерігаються у пацієнтів під час терапії пеніциліном. Ці реакції найімовірніші в осіб з аналогічними реакціями на пеніцилін у минулому. У разі виникнення алергічних реакцій слід припинити терапію Аугментином і розпочати відповідну альтернативну терапію. Серйозні анафілактичні реакції потребують негайного лікування із застосуванням адреналіну. Також можливо за необхідності застосування оксигенотерапії, внутрішньо венного введення стероїдів і керованого дихання, включаючи інтубацію. Аугментин необхідно відмінити при підозрі на інфекційний мононуклеоз, оскільки виникнення при цьому захворюванні коре подібного висипу може бути пов’язане з прийомом амоксициліну. Довготривалий прийом препарату також іноді може спричинювати активізацію нечутливої до Аугментину мікрофлори. Загалом Аугментин добре переноситься і має низькі показники токсичності серед антибіотиків пеніцилінового ряду. При довго тривалому застосуванні слід контролю вати функції органів і систем, включаючи функції нирок, печінки та гемопоез. Зрідка у пацієнтів, які приймають Аугментин, може спостерігатися подовження протромбі нового часу. При супутньому прийомі антикоагулянтів потрібен відповідний моніторинг. Аугментин слід з обережністю призначати пацієнтам з дисфункцією печінки. Пацієнтам з порушеннями функції нирок необхідні корективи дозування відповідно до ступеня цих порушень.

Присутність клавуланової кислоти в Аугментині може викликати неспецифічне зв‘язування IgG і альбуміну на мембранах еритроцитів, що може мати як наслідок хибно позитивну реакцію Кумбса.

У разі необхідності парентерального введення високих доз препарату слід звертати увагу на вміст натрію у розчинах при лікуванні пацієнтів, які знаходяться на натрій контрольованій дієті.

У хворих із зменшенням кількості виділеної сечі дуже рідко може виникнути кристалурія, головним чином при парентеральному введенні препарату. Тому при застосуванні високих доз амоксициліну рекомендується адекватний прийом рідини та контроль   відповідного виведення сечі з метою зменшення можливості виникнення кристалурії амоксициліну (див. розділ „Передозування”).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Негативного впливу на здатність керувати авто транспортом   або працювати з іншими механізмами не спостерігалось.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші взаємодії.

Одночасно застосовувати пробенецид не рекомендується. Пробенецид зменшує ниркову канальцеву секрецію амоксициліну. Одночасне застосування Аугментину може призводити до підвищених рівнів у крові амоксициліну протягом тривалого часу, але не клавуланової кислоти.

Одночасний прийом алопуринолу під час лікування амоксициліном може збільшувати ймовірність алергічних реакцій з боку шкіри. Даних про одночасне застосовування Аугментину та алопуринолу немає.

Як і інші антибіотики, Аугментин може мати вплив на флору кишечнику, що призведе до зменшення реабсорбції естрогенів та зменшення ефективності комбінованих пероральних контрацептивних засобів.

Присутність клавуланової кислоти в Аугментині може викликати неспецифічне зв‘язування IgG і альбуміну на мембранах еритроцитів, що може мати як наслідок хибно позитивну реакцію Кумбса.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Амоксицилін - напівсинтетичний антибіотик з широким спектром антибактеріальної активності проти багатьох грам позитивних і грам негативних мікро організмів. Амоксицилін чутливий до бета-лактамази та зазнає розпаду під її впливом, тому спектр активності амоксициліну не включає мікро організми, що синтезують цей фермент. Клавуланова кислота має бета-лактамну структуру, подібну до структури пеніциліні в, а також здатність ін активувати бета-лактамазні ферменти, що властиві мікро організмам, резистентним до пеніциліні в і цефалоспоринів. Зокрема, клавуланова кислота активна щодо важливих, з клінічної точки зору, плаз мідних бета-лактамаз, які часто є відповідальними за виникнення перехресної резистентності до антибіотиків. Присутність клавуланової кислоти у складі Аугментину захищає амоксицилін від розпаду під дією ферментів бета-лактамаз і розширює спектр антибактеріальної дії амоксициліну, включаючи до нього багато мікро організмів, загалом резистентних до амоксициліну, та інших пеніциліні в і цефалоспоринів.

Таким чином, Аугментин має властивості   антибіотика широкого спектра дії і інгібітору бета-лактамаз. Аугментин має бактерицидну дію щодо широкого спектра мікро організмів, включаючи

грам позитивні аероби: Bacillus anthracis*, види Corynebacterium,  Enterococcus faecalis*, Enterococcus faecium*, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus*, коагулазонегативні стафілококи (включаючи Staphylococcus epidermidis), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, види Streptococcus, Streptococcus viridans;

грам позитивні анаероби: види Clostridium , види Peptococcus,   види Peptostreptococcus;

грам негативні аероби: Bordetella pertussis, види Brucella, Escherichia coli*, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae*, Helicobacter pylori, види Klebsiella*, види Legionella, Moraxella catarrhalis* (Branhamella catarrhalis), Neisseria gonorrhoeae*, Neisseria meningitidis*, Pasteurella multocida, Proteus mirabilis*, Proteus vulgaris*, види Salmonella*, види Shidella*, Vibrio cholerae, Yersinia enterocolitica*;

грам негативні анаероби: види Bacteroides  (включаючи Bacteroides fragilis), види Fusobacterium;

інші мікро організми: Borrelia burgdorferi, види Chlamydia, Leptospira icterohaemorrhagiae, Treponema pallidum.

___________________

*Деякі представники цих видів бактерій продукують бета-лактамазу, що робить їх нечутливими до моно терапії амоксициліном.

Фармакокінетика. Фармакокінетичні дослідження Аугментину для внутрішньо венного застосування проводили із залученням групи здорових добровольців, яким призначали дози 500/100 (600) мг або 1000/200 мг (1,2 г)   у вену. Одержані дані наведені в таблицях .

Усереднені фармакокінетичні параметри для складових частин Аугментину - 600 мг та 1,2г.

Амоксицилін

		Усереднені фармакокінетичні параметри
Амоксицилін	Доза амоксициліну	Середня пікова концентрація в плазмі, мкг/мл	Т ½ , год (період напіввиве-дення)	AUC   год/мг/л (площа під кривою „концентрація/час)	Виведення із сечею 0-6 год,%
АУГМЕНТИН 500/100 мг	500 мг	32,2	1,07	25,5	66,5
АУГМЕНТИН 1000/200 мг	1 г	105,4	0,9	76,3	77,4

Клавуланова кислота

		Усереднені фармакокінетичні параметри
Клавуланова кислота	Доза клавуланової кислоти	Середня пікова концентрація в плазмі, мкг/мл	Т ½, год	AUC год/ мг/л	Виведення із сечею 0-6 год,%
АУГМЕНТИН 500/100 мг	100 мг	10,5	1,12	9,2	46,0
АУГМЕНТИН 1000/200 мг	200 мг	28,5	0,9	27,9	63,8

Розподіл. Після введення терапевтичні концентрації амоксициліну та клавуланової кислоти спостерігаються в тканинах та інтерстиціальній рідині. Терапевтичні концентрації обох речовин знайдені в жовчному міхурі, тканинах черевної порожнини, шкірі, жировій та м’язовій тканинах, а також у синовіальній та перитонеальній рідинах, жовчі та гної. Амоксицилін і клавуланова кислота слабко зв’язуються   з білками; дослідженнями встановлено, що показники зв’язування з білками становлять 25% для клавуланової кислоти та 18%  - для амоксициліну від загальних концентрацій їх у плазмі. При дослідженнях на тваринах не встановлено кумуляції жодного з цих компонентів у будь-якому органі.

Амоксицилін, як і інші пеніциліни, може виявлятись у грудному молоці. Слідова кількість клавуланової кислоти також може бути виявлена в грудному молоці. Дослідження репродуктивної функції на тваринах показали, що   амоксицилін і клавуланова кислота можуть проникати крізь плацентарний бар’єр. Проте не виявлено будь-яких даних щодо порушення фертильної функції або шкідливого впливу на плід.

Виведення. Як і щодо інших пеніциліні в, основним шляхом виведення амоксициліну є ниркова екскреція, тоді як виведення клавуланату здійснюється і через нирки, і шляхом поза ниркових механізмів. Приблизно 60-70% амоксициліну і 40-65% клавуланової кислоти виділяється із сечею у незміненому стані протягом перших 6 годин. Амоксицилін також частково виводиться із сечею у вигляді неактивної пеніцилової кислоти в кількостях, еквівалентних 10-25% застосованої дози. Клавуланова кислота значною мірою метаболізується в організмі людини   до 2,5-дигідро-4-(2-гідроксіетил)-5-оксо-1Н-пірол-3-карбоксил ової кислоти та 1-аміно-4-гідрокси-бутан-2-ону і виділяється із сечею та фекаліями, а також у вигляді діоксиду вуглецю з повітрям, що видихається.

Фармацевтичні характеристики:

основні фізико-хімічні властивості: білий або білий з відтінком порошок.

Несумісність.

Аугментин не слід змішувати з продуктами крові, іншими рідинами, що містять білок, зокрема з гідролізатами білків, та з емульсіями жирів для внутрішньо венного застосування.

Якщо Аугментин застосовують одночасно з аміноглікозидом, антибіотики не слід змішувати в одному шприці, ємності для внутрішньо венного розчину або в інших ємностях, оскільки активність аміноглікозиду втрачається.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в сухому, недоступному для дітей місці   при температурі нижче 25º С. Аугментин для внутрішньо венного введення слід вводити одразу після розчинення.  

Упаковка. 10 скляних флаконів Аугментину 600 мг для внутрішньо венного введення  (500 мг амоксициліну та 100 мг клавуланової кислоти) в картонній упаковці. 5 або 10 флаконів Аугментину 1,2 г для внутрішньо венного введення (1000 мг амоксициліну та 200 мг клавуланової кислоти) в картонній упаковці.

Категорія відпуску.  За   рецептом.

Виробник. «СмітКляйн Бічем Фармасьютикалс», Великобританія.

                   «SmithKline Beecham Pharmaceuticals», UK.

Місцезнаходження.

«СмітКляйн Бічем Фармасьютикалс», Ворсінг, Вест Сассекс, BN14 8QH, Великобританія. Источник

«SmithKline Beecham Pharmaceuticals»,  Worthing, West Sussex, BN14 8QH, UK.