ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ВІФЕНД

(VFEND^®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: voriconazole; (2R, 3S) -2 - (2,4-дифлюорофеніл)-3-(5-флюоро-4-піримідил) -1-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-бутанол;

основні фізико-хімічні властивості: білі або майже білі таблетки, вкриті оболонкою, стандартної круглої форми, опуклі, марковані тисненням (напис „VOR 50” з одного боку і „Pfizer” – з іншого) – для таблеток 50 мг; білі або майже білі таблетки, вкриті оболонкою, капсулоподібної форми, марковані тисненням (напис „VOR 200” з одного боку і „Pfizer” – з іншого) для таблеток 200 мг;

склад: 1 таблетка містить 50 мг або 200 мг вориконазолу;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль пептизований, натрію кроскармелоза, повідон, магнію стеарат, вода очищена; оболонка: Opadri^® білий (OY-LS-28914), вода очищена.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Протигрибковий препарат для системного застосування. Похідне триазолу Код АТС J02A C03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Вориконазол in vitro має широкий спектр антимікотичної активності щодо видів Candida (включаючи резистентні до флуконазолу C.cruzei та резистентні штами C.Glabrata і C.ablicans), а також фунгіцидної активності проти всіх досліджених видів Aspergillus. Крім того, вориконазол in vitro має фунгіцидну активність проти патогенних грибків, включаючи Scedosporiun або Fusarium, які є малочутливими до існуючих протигрибкових засобів. Механізм дії полягає в інгібуванні залежного від цитохрому Р 450 14a-стерин-деметилювання, основної ланки біосинтезу ергостерину у грибків. У дослідженнях виявлена кореляція між значеннями мінімальної інгібуючої концентрації та ефективністю лікування експериментальних мікозів, зокрема для грибків роду Candida.

Клінічна ефективність вориконазолу була доведена щодо видів Aspergillus, включаючи A. ftavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; видів Candida, включаючи C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis та C. dubliniensis, C. inconspicua, C. guilliermondii, видів Scedosporium, включаючи S. apiospermum, S. Prolificans, та видів Fusarium.

Інші грибкові інфекції, в лікуванні яких ефективний вориконазол (часткова або повна ефективність) включають поодинокі випадки захворювання, що спричинені видами Alternaria, Blastomyces depmatitidis, Blastoschizomyces capitatus, видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, видами Penicillium, включаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis та видами Trichosporon, включаючи T. beigelli.

Була виявлена активність in vitro щодо патогенних штамів видів Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, причому більшість штамів пригнічувалася концентраціями вориконазолу 0,05–2 мкг/мл.

Була виявлена активність in vitro щодо збудників видів Curvularia та Sporothrix, але клінічне значення цієї активності нез’ясоване.

У дослідженнях виявлена кореляція між мінімальними інгібуючими концентраціями та ефективністю при експериментальних мікозах. Однак в клініці наявність кореляції між мінімальними інгібуючими концентраціями і результатами лікування не встановлено. Крім того, не виявлена кореляція і між плазмовими концентраціями та результатами лікування. Це є типовим для антимікотичних засобів – похідних азолу.

Виявлені патогенні штами із зниженою чутливістю до вориконазолу. Проте підвищення мінімальних інгібуючих концентрацій не завжди корелює з результатами лікування, а ефективність терапії може спостерігатися у пацієнтів, інфікованих збудниками, що резистентні до інших азолів.

Фармакокінетика. Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною у зв’язку з насиченістю його метаболізму. При підвищенні дози спостерігається більш ніж пропорційне зростання його вмісту в організмі. При підвищенні пероральної дози з 200 мг 2 рази на добу до 300 мг 2 рази на добу спостерігається збільшення площі під кривою співвідношення концентрація – час (AUCt) в 2,5 разу. При застосуванні рекомендованого перорального дозового режиму плазмові концентрації близькі до рівноважних, досягаються протягом перших 24 годин після введення. Поза рамками цього режиму кумуляція досягається при застосуванні дози 2 рази на добу, а рівноважні концентрації вориконазолу в плазмі визначаються на 6 день в більшості осіб.

Вориконазол швидко і майже повністю абсорбується при пероральному прийомі, а максимальні плазмові концентрації (Cmax) досягаються через 1–2 години після введення. Абсолютна біодоступність вориконазолу після перорального прийому становить 96%. При багаторазовому прийомі вориконазолу разом із великою кількістю жирної їжі максимальної концентрації (Cmax) та AUCt зменшуються на 34% і 24% відповідно. Абсорбція вориконазолу не зменшується залежно від рН вмісту шлунка.

Рівноважний об’єм розподілу вориконазолу дорівнює 4,6 л/кг, що свідчить про екстенсивний розподіл в тканинах. Зв’язування з білками плазми становить 58%. Проби спинномозкової рідини виявили наявність вориконазолу у всіх пацієнтів.

Дослідження in vitro свідчать, що вориконазол метаболізується ізоформами печінкового цитохрому Р 450-CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Індивідуальні особливості фармакокінетики вориконазолу є значними.

Дослідження in vitro вказують, що CYP2C19 значною мірою бере участь у біо трансформації вориконазолу. Цей фермент зазнає генетичного поліморфізму. Гетерозиготні особи з екстенсивним метаболізмом мають в 2 рази вищі концентрації вориконазолу, ніж їх гомозиготні родичі з екстенсивним метаболізмом.

Основним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72% мічених радіоізотопом циркулюючих метаболітів в плазмі. Цей метаболіт має мінімальну протигрибкову активність і не впливає на загальну ефективність вориконазолу.

Вориконазол виділяється шляхом печінкового метаболізму, менше 2% введеної дози виділяється у незмінному стані з сечею. Більшість (>94%) загальної радіо активної мітки виводиться протягом перших 96 годин при пероральному шляху введення.

Термінальний період напіврозпаду вориконазолу є дозозалежним і становить приблизно 6 годин при пероральній дозі 200 мг. У зв’язку з нелінійною фармакокінетикою термінальний період напіврозпаду не прогнозує кумуляцію або елімінацію вориконазолу.

Позитивної кореляції між середньою, максимальною або мінімальною плазмовими концентраціями вориконазолу та ефективністю у клінічних дослідженнях не виявлено.

Фармакокінетично-фармакодинамічний аналіз результатів клінічних випробувань свідчить про позитивну кореляцію між плазмовими концентраціями вориконазолу та змінами функціональних печінкових проб і порушеннями зору.

При багаторазовому пероральному прийомі Cmax та AUCt у здорових молодих жінок були вище на 83% і 113% відповідно, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). В цьому ж дослідженні будь-яких достовірних відмінностей Cmax та AUCt між здоровими чоловіками та жінками похилого віку (³65 років) не було виявлено. При багаторазовому пероральному прийомі Cmax та AUCt у здорових чоловіків похилого віку (³65 років) були вище на 61% і 86% відповідно, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). Будь-яких достовірних відмінностей Cmax та AUCt між жінками похилого (³65 років) та молодого (18–45 років) віку не виявлено. Було виявлено взаємозв’язок між плазмовими концентраціями та віком. Однак характеристики безпеки вориконазолу у пацієнтів молодого та похилого віку були тотожними, і тому будь-яка корекція дози залежно від віку не потрібна.

В клінічній програмі випробувань будь-якої корекції дози залежно від статі не проводилося. Характеристики безпеки та плазмові концентрації у чоловіків та жінок були тотожними. Таким чином, корекція дози залежно від статі непотрібна.

Показання для застосування.

Лікування:

0. інвазивного аспергільозу;

1. тяжких інвазивних форм кандидозу (включаючи спричинені C. crusei);

2. кандидозу стравоходу;

3. тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Scedosporium і Fusarium;

4. інших тяжких грибкових інфекцій у пацієнтів, що не переносять інші види терапії або рефрактерні до них.

Профілактика спалахів грибкових інфекцій у пацієнтів з лихоманкою та високим ризиком виникнення грибкової інфекції (алогенна трансплантація кісткового мозку, рецидив лейкозу).

Спосіб застосування та дози.

Віфенд, таблетки, вкриті оболонкою, слід застосовувати не менш ніж за годину до їжі або через годину після їжі.

Застосування для лікування дорослих. Терапію слід призначати так, щоб обране дозування Віфенду перорально забезпечувало досягнення рівноважних плазмових концентрацій вже на 1 день лікування.

Враховуючи високу пероральну біодоступність, можливе переведення з внутрішньо венного на пероральне застосування з врахуванням клінічних показань.

Початковий дозовий режим (протягом першої доби). Рекомендована доза становить 400 мг 2 рази на добу перорально для пацієнтів вагою 40 кг і більше, або 200 мг 2 рази на добу для пацієнтів вагою менше 40 кг.

Підтримуючий дозовий режим (після першої доби). Попередження тяжкої грибкової інфекції, тяжкі форми кандидозу та інвазивний аспергильоз, інфекції, що спричинені Scedosporium і Fusarium та інші тяжкі грибкові інфекції, кандидоз стравоходу – рекомендована доза становить 200 мг 2 рази на добу перорально для пацієнтів вагою 40 кг і більше, або 100 мг 2 рази на добу для пацієнтів вагою менше 40 кг.

З метою визначення етіологічного фактора захворювання збудники повинні бути виділені до початку лікування. Також необхідне попереднє проведення лабораторних досліджень (серологічних, патогістологічних). Терапію можна розпочати і до отримання результатів мікробіологічних та лабораторних досліджень, проте в цьому випадку після їх одержання лікування повинно бути відповідно скориговане.

Титрування дози. У разі відсутності адекватного клінічного ефекту, підтримуюча доза може бути збільшена до 300 мг перорально 2 рази на добу. У пацієнтів вагою менше 40 кг пероральна доза може бути збільшена до 150 мг 2 рази на добу.

Якщо в пацієнтів відзначається непереносимість високих доз, останні можуть досягатися поетапним збільшенням пероральної дози від 50 мг до 200 мг 2 рази на добу (чи до 100 мг 2 рази на добу у пацієнтів вагою менш 40 кг) у вигляді підтримуючої дози.

Фенітоїн може застосовуватися разом з вориконазолом, якщо підтримуюча доза вориконазолу збільшена від 200 мг до 400 мг 2 рази на день перорально (чи від 100 мг до 200  мг 2 рази на добу перорально для пацієнтів вагою менше 40 кг).

Рифабутин може застосовуватися разом з вориконазолом, якщо підтримуюча доза вориконазолу збільшена від 200 мг до 350 мг 2 рази на добу перорально (чи від 100 мг до 200  мг 2 рази на добу перорально для пацієнтів вагою менше 40 кг).

При застосуванні комбінації ефавирензу вориконазолу (в адекватному дозуванні) доза останнього повинна бути збільшена до 400 мг кожні 12 годин.

Тривалість лікування визначається клінічними і мікологічними результатами.

Застосування для лікування літніх хворих (осіб похилого та старечого віку). Для лікування осіб похилого та старечого віку, як правило, корекції дози непотрібно.

Застосування для лікування хворих з порушеннями функції нирок. Фармакокінетика вориконазолу при пероральному прийомі не змінюється при порушеннях функції нирок. Отже, корекції пероральної дози для лікування пацієнтів з легкими і важкими порушеннями функції нирок непотрібно. Вориконазол піддається гемодіалізу з кліренсом 121 мл/хв. При сеансі гемодіалізу тривалістю 4 год. виведення вориконазолу в кількостях, що вимагає корекції дози, не відбувається.

Застосування для лікування хворих з порушеннями функції печінки. Зміни дозування для пацієнтів з гострим гепатитом, що проявляються підвищенням показників печінкових проб (АлАТ, АсАТ), непотрібно. Однак рекомендується наступний моніторинг динаміки печінкових проб.

У пацієнтів зі слабко і помірно вираженими проявами цирозу печінки (Чайлд-Пьюдж А і В), що одержують Віфенд, рекомендується стандартний стартовий дозовий режим, однак підтримуючі дози слід зменшити вдвічі.

Застосування Віфенду в пацієнтів з важкими формами цирозу печінки (Чайлд-Пьюдж С) не вивчалося.

Застосування Віфенду може супроводжуватися підвищенням показників печінкових проб і клінічними проявами ураження печінки, зокрема жовтяниці, і може здійснюватися в пацієнтів з важкими ураженнями печінки тільки у випадку, якщо користь перевищує можливий ризик. У пацієнтів з порушеннями функції печінки слід проводити ретельний моніторинг токсичності препарату.

Застосування для лікування дітей. У педіатричній практиці в цілому дані для вибору оптимального дозового режиму обмежені. Однак можна рекомендувати дітям віком від 5 до 12 років – стартовий дозовий режим (протягом першої доби) складає 6 мг/кг кожні 12 годин перорально; підтримуючий дозовий режим (після першої доби) складає 4 мг/кг кожні 12 годин (двічі на добу) перорально.

Якщо дитина може проковтнути таблетки, слід застосовувати найближчу дозу, кратну цілій таблетці 50 мг. Фармакокінетика і переносимість вищих доз у педіатричній популяції не визначалися.

Діти (старше 12 років). Дозовий режим аналогічний рекомендованому для дорослих.

Таблетки Віфенду містять лактозу і їх не слід призначати пацієнтам з рідкими спадковими формами непереносимості лактози, наприклад, при лактозній недостатності Лаппа чи при порушеннях всмоктування глюкози і галактози.

Побічна дія. При застосуванні Віфенду найчастішими побічними ефектами були порушення зору, пропасниця, висипання, нудота, блювання, діарея, головний біль, периферичні набряки та біль у животі. Вираженість побічних ефектів загалом була слабкою та помірною. Будь-якої значущої залежності даних щодо безпеки від віку, раси або статі пацієнтів не встановлено.

Загальні прояви. Дуже часті – пропасниця, периферичні набряки; часті – пропасниця, астенія, біль у грудях, грипоподібний синдром; рідкі – алергічні реакції, анафілактичні реакції. Серцево-судинна система. Часті – гіпотензія, тромбофлебіт, флебіт; рідкі – передсердна аритмія, брадикардія, тахікардія, шлуночкова аритмія, фібриляція шлуночків, суправентрикулярна тахікардія, подовження інтервалу QT, лімфангоїт; дуже рідкі – повна атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, синусова аритмія, вентрикулярна тахікардія (у тому числі тріпотіння/мерехтіння шлуночків). Травний тракт. Дуже часті – нудота, блювання, діарея, біль у животі; часті – підвищення печінкових функціональних проб (включаючи АсАТ, АлАТ, лужну фосфатазу, ГГТ, ЛДГ, білірубін), жовтяниця, холестатична жовтяниця, хейліт, гастроентерит; рідкі – холецистит, холелітіаз, збільшення печінки, гепатит, печінкова недостатність, запор, дуоденіт, диспепсія, гінгівіт, глосит, панкреатит, набряк язика, перитоніт, печінкова кома; дуже рідкі – псевдомембранозний коліт. Ендокринна система. Рідкі – адрекортикальна недостатність; дуже рідкі – гіпертиреоїдизм, гіпотиреоїдизм. Кров та лімфа. Часті – тромбоцит опенія, анемія (включаючи макроцитарну, мікроцитарну, нормоцитарну, мегалобластичну, а пластичну), лейкопенія, панцитопенія; рідкі – лімфаденопатія, агранулоцит оз, еозинофілі я, дисеміноване внутрішньо судинне згортання крові, депресія кісткового мозку. Метаболізм та обмін речовин. Часті – гіпокаліємія, гіпоглікемія; рідкі – гіперхолестеринемія; дуже рідкі – гіпертиреоїдизм, гіпотиреоїдизм. Опорно-рухова систем. Рідкі – біль у спині; дуже рідкі – артрит. Нервова система. Дуже часті – головний біль; часті – запаморочення, тремор, парестезії, галюцинації, сплутана свідомість, депресія, тривожність, збудження; рідкі – атаксія, набряк мозку, гіпертонус, гіпоестезії, ністагм, синкопе; дуже рідкі – синдром Гієн-Барре, окуло вестибулярний криз, екстра пірамідний синдром, безсоння, енцефалопатія. Дихальна система. Часті – респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів, синусит. Шкіра та підшкірна клітковина. Дуже часті – висипання; часті – набряк обличчя, свербіж, макулопапулярні висипання, шкірні реакції фото чутливості, алопеція, ексфоліативний дерматит, пурпура; рідкі – лущення, екзема, псоріаз, синдром Стівенса-Джонсона, кропив’янка; дуже рідкі – дискоїдний вовчаковий еритематоз, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз. Органи чуття. Дуже часті – порушення зору (включаючи порушення/підвищення зорової чутливості, затьмарення, зміни кольоросприйняття, фотофобія); рідкі – блефарит, неврит зорового нерва, набряк диска зорового нерва, склерит, диплопія, порушення смакової чутливості, погіршення слуху, шум у вухах; дуже рідкі – крововиливи у сітківку, помутніння рогівки, атрофія зорового нерва. Сечостатева система. Часті – збільшення рівня креатині ну, гостра ниркова недостатність, гематурія; рідкі – нефрит, альбумінурія, збільшення рівня азоту сечовини; дуже рідкі – нирковий тубулярний некроз.

Порушення зору. Порушення зору (порушення/підвищення зорової чутливості, затьмарення зору, зміни кольоросприйняття або фотофобія) при лікуванні вориконазолом спостерігаються часто. Порушення зору були минущі та повністю оборотні, більшість з них спонтанно зникала протягом 60 хвилин. Існують дані про послаблення їх проявів при подовженні лікування вориконазолом. Порушення зору загалом були слабко виражені, дуже рідко вони були приводом для припинення лікування та не мали довготривалих наслідків. Порушення зору можуть бути пов’язані з вищими концентраціями в плазмі та/або збільшенням дози.

Механізм дії препарату в цьому випадку невідомий, хоча найбільш імовірним місцем дії є сітківка. В дослідженні впливу вориконазолу на функції сітківки у здорових добровольців вориконазол викликав зменшення амплітуди хвиль на електроретинограмі (ЕРГ). ЕРГ відображає електричні процеси в сітківці. Зміни ЕРГ не зазнавали прогресу протягом 29 днів лікування і повністю зникали після відміни вориконазолу.

Дерматологічні реакції. Дерматологічні реакції часто відзначалися у пацієнтів, що отримували вориконазол при клінічних випробуваннях, але у цих пацієнтів були важкі захворювання і вони отримували значну кількість супутніх препаратів. У більшості випадків висипи були слабко або помірно виражені. Важкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та мультиформну еритему, під час лікування Віфендом зустрічалися дуже рідко.

При виникненні висипів пацієнтів слід постійно контролю вати, а при прогресу ванні симптомів необхідно відмінити лікування Віфендом.

Печінкові функціональні проби. Дослідження токсичності вориконазолу з використанням багаторазових доз свідчать про його основний вплив на печінку. Загальна частота клінічно значущих змін трансаміназ в клінічній програмі лікування вориконазолом становила 13,4% (200/1493) осіб, що отримували вориконазол. Зміни печінкових функціональних проб можуть бути пов’язані з високими концентраціями в плазмі та/або збільшенням дози. Більшість з цих змін приходила до норми при продовженні лікування без будь-якої корекції дози або після припинення лікування. Прийом вориконазолу зрідка пов’язаний із випадками важких токсичних уражень печінки у пацієнтів з наявністю іншої важкої патології. Ці випадки включають розвиток жовтяниці та дуже рідко – гепатиту і печінкової недостатності, що призводить до летальних наслідків.

Тривалість лікування. Залежить від перебігу і тяжкості захворювання.

Дослідження безпеки, генотоксичності чи канцерогенного потенціалу не виявили будь-якого специфічного ризику для людини.

Протипоказання. Віфенд протипоказаний пацієнтам з відомою гіперчутливістю до вориконазолу чи до будь-якого з компонентів препарату.

Одночасне застосування субстратів CYP3A4, терфенадину, астемізолу, цизаприду, пімозиду або квінідину з вориконазолом протипоказане через те, що підвищення концентрації цих препаратів у плазмі крові може призести до пролонгації QTc і поодиноких випадків torsade de pointes (тріпотіння шлуночків).

Одночасне застосування вориконазолу і сиролімусу протипоказане через те, що у результаті такої комбінації вориконазол істотно підвищується концентрацію останнього в плазмі крові здорових осіб.

Одночасне застосування вориконазолу з рифампіцином, карбамазепіном і пролонгованої дії барбітуратів (наприклад фенобарбітал) протипоказане, тому що ці препарати суттєво знижують концентрацію вориконазолу в плазмі крові.

Одночасне застосування вориконазолу з високими дозами ритона віру (400 мг і більше двічі на добу) протипоказане, тому що ритонавір у зазначеній дозі значно знижує концентрацію вориконазолу в плазмі крові здорових осіб.

Одночасне застосування алкалоїдів ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), що є               субстратами CYP3A4, протипоказане, так як підвищені концентрації в плазмі крові даних препаратів можуть спричинити ерготизм.

Протипоказане сумісне застосування звіробою і вориконазолу.

Передозування. Випадкові передозування були відзначені у дітей, які отримали п’ятикратну рекомендовану внутрішньо венну дозу вориконазолу. При цьому було зафіксовано лише один побічний ефект – фотофобію тривалістю 10 хвилин.

Антидот до вориконазолу невідомий, у разі передозування рекомендується проводити симптоматичну терапію.

Вориконазол підлягає гемодіалізу з кліренсом 121 мл/хв. При передозуванні гемодіаліз можна використовувати з метою виведення вориконазолу з організму.

Особливості застосування. Гіпер чутливість. При призначенні Віфенду пацієнтам з гіперчутливістю до інших азолових похідних слід бути обережними.

Вплив на функцію серця. Застосування деяких азолів, в тому числі Віфенду, може супроводжуватися подовженням інтервалу QT на ЕКГ. Спостерігалися поодинокі випадки тріпотіння/мерехтіння шлуночків на фоні застосування Віфенду. У хворих, які мали такі фактори ризику, як застосування хіміотерапевтичних препаратів з кардіотоксичною дією,   кардіоміопатією, гіпокаліємією, або застосування препаратів, що здатні спричинити гіпокаліємію, ці прояви призводили до серйозних порушень. Тому застосовувати Віфенд для лікування хворих з вищеназваними факторами ризику слід з обережністю.

Токсичний вплив на печінку. При одноразовому пероральному прийомі (200 мг) AUC_t у пацієнтів з цирозом печінки легкого та середнього ступеня (Чайлд-Пьюдж А і В) була на 233% вище, ніж в осіб з нормальною функцією печінки, зв’язування вориконазолу з білками плазми не змінювалося залежно від ступеня порушень функції печінки.

При багаторазовому пероральному прийомі у пацієнтів, що отримували підтримуючу дозу 100 мг 2 рази на день, з цирозом печінки середнього ступеня (Чайлд-Пьюдж В) показники AUC_t були подібні як і в осіб, що отримували 200 мг 2 рази на добу, з нормальною функцією печінки. Будь-які фармакокінетичні дані у пацієнтів з цирозом печінки тяжкого ступеня (Чайлд-Пьюдж С) відсутні. Відзначені рідкі випадки розвитку важких уражень печінки при застосуванні Віфенду (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз і фульмінантні форми печінкової недостатності, у тому числі з летальним наслідком). Подібні реакції відзначалися переважно в пацієнтів з наявністю важких супутніх захворювань (в основному злоякісних захворювань крові). Минущі ураження печінки, включаючи гепатит і жовтяницю, фіксувалися в пацієнтів без супутніх факторів ризику. Порушення функції печінки звичайно нормалізувалися при припиненні лікування.

Моніторинг функцій печінки. Хворим, які отримують Віфенд, рекомендується періодично визначати показники функції печінки і рівень білірубіну. У разі появи проявів порушення функції печінки застосування Віфенду слід припинити.

Вплив на нирки. При одноразовому пероральному прийомі (200 мг) в осіб з нормальною фукцією нирок та у пацієнтів з порушеннями функції нирок середнього (кліренс креатині ну 41–60 мл/хв.) та важкого (кліренс креатиніу <20мл/хв.) ступеня фармакокінетика вориконазолу залежно від ступеня порушень функції нирок достовірно не змінювалася, зв’язування вориконазолу з білками плазми було однаковим у пацієнтів з різним ступенем порушень функції нирок.

У тяжко хворих пацієнтів у процесі лікування Віфендом відзначався розвиток гострої ниркової недостатності. Ці пацієнти до моменту початку терапії вориконазолом отримували супутнє лікування нефро токсичними препаратами і мали стан, що сприяє розвитку порушень функцій нирок.

Моніторинг функцій нирок. Щоб запобігти розвитку порушень функцій нирок, слід контролю вати показники їх функції, включаючи лабораторну оцінку, особливо рівня сироваткового креатині ну.

Дерматологічні реакції. У процесі лікування Віфендом зрідка спостерігалися ексфоліативні шкірні реакції, зокрема синдром Стівенса-Джонсона. З появою висипів необхідно провести моніторинг, а при прогресу ванні уражень лікування Віфендом слід припинити.

Застосування Віфенду може бути пов'язано з розвитком реакцій шкірної фото чутливості, особливо при тривалій терапії. Слід рекомендувати пацієнтам уникати прямих сонячних променів у процесі лікування.

Моніторинг функції підшлункової залози. Діти та дорослі з факторами ризику розвитку гострого панкреатиту (наприклад нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гематопоетичних клітин) повинні підлягати ретельному спостереженню щодо виникнення панкреатиту протягом періоду застосування Віфенду.

Ритонавір. Слід уникати одночасного застосування вориконазолу і малих доз ритона віру (100 мг двічі на добу), допоки   не буде оцінено переваги/ризики приймання вориконазолу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Ефавіренц (індуктор CYP450; інгібітор і субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавіренцу дозу першого слід збільшити до 400 мг двічі на добу, а дозу останнього – зменшити до 300 мг один раз на добу (див. розділ  «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Опіати короткої дії (субстрат CYP 3А 4). Слід розглянути зменшення дози альфентанілу або інших опіатів короткої дії подібних за структурою до альфентанілу, що метоболізуються за допомогою CYP 3А 4 при одночасному застосуванні їх з Віфендом.

Застосування в педіатрії. Безпека й ефективність у дітей у віці до 2 років не встановлена.

Після впровадження препарату у медичну практику були повідомлення про випадки виникнення панкреатиту у дітей.

Вагітність та лактація. Відповідні дослідження застосування Віфенду у вагітних жінок відсутні. Тому Віфенд не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки користь для матері, безумовно, не перевищує ризик для плоду.

Жінки дітородного віку повинні завжди застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування.

Екскреція вориконазолу з грудним молоком не досліджувалася. Годування груддю повинно бути припинене з початком лікування Віфендом.

Вплив на можливості керувати автомобілем та працювати з технікою. Вориконазол може викликати минущі та оборотні зміни зору, включаючи затьмарення, порушення/підвищення зорової чутливості та/або фотофобію. Пацієнтам слід уникати виконання потенційно небезпечної діяльності, зокрема керування автомобілем та роботи з механізмами під час прояву зазначених симптомів. Пацієнтам, які приймають Віфенд, не слід керувати автомобілем у нічний час.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Вплив інших лікарських препаратів на вориконазол. Вориконазол метаболізується ізоформами цитохрому P450 – CYP2C19, CYP2C9 і CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоформ можуть відповідно підвищувати або знижувати плазмові концентрації вориконазолу.

Сумісне з Віфендом застосування субстратів CYP3А 4 – терфенадину, астемізолу, цизаприду, пімозиду чи хінідину протипоказане, оскільки збільшення плазмових концентрацій цих лікарських препаратів може сприяти подовженню інтервалу QT і зрідка – виникненню тріпотіння/мерехтіння шлуночків (torsade de pointes).

Сумісне з Віфендом застосування рифампіцину, карбамазепіну і барбітуратів пролонгованої дії (наприклад фенобарбіталу) протипоказане, оскільки ці препарати можуть істотно знижувати плазмові концентрації вориконазолу.

Сумісне застосування Віфенду з високими дозами ритона віру (400 мг і більше двічі на добу)   протипоказано, оскільки ритонавір у зазначеній дозі значимо знижує концентрацію вориконазолу в плазмі.

Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу й ефавірензу протипоказане через те, що   ефавіренз істотно знижує концентрацію останнього в плазмі крові. В той же час, Віфенд значно підвищує концентрацію ефавіренз в плазмі крові.

Сумісне застосування алкалоїдів ріжків (ерготаміну, дигідроерготаміну), що є субстратами CYP3A4, протипоказано, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих препаратів може призводити до розвитку ерготизму. Спільне застосування вориконазолу і сиролімусу протипоказане, оскільки вориконазол може істотно підвищувати плазмові концентрації сиролімусу.

Рифампіцин (індуктор CYP450). Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу) знижує Cmax (максимальну плазмову концентрацію) і AUCt (площа під кривою плазмова концентрація/час у межах інтервалу доз) вориконазолу на 93% і 96% відповідно. Спільний прийом вориконазолу і рифампіцину протипоказаний.

Ритонавір Високі дози ритона віру (400 мг двічі на добу) знижують С_max та AUC_t вориконазолу при пероральному прийманні на 62 % і 82 % відповідно у той час, як малі дози ритона віру (100 мг двічі на добу перорально) знижують С_max та AUC_t вориконазолу   на 24 % та 39 % відповідно. Застосування вориконазолу суттєво не впливає на середнє значення С_max та AUC_t ритона віра у дослідженнях із застосуванням високих доз останнього. Але відмічається незначне зниження значень С_max та AUC_t ритона віру в середньому на 25 % та 13 % відповідно, при застосуванні препарату в низьких дозах ритона віра. У ході кожного з наведених вище досліджень було по одній особі з аномально підвищеним рівнем вориконазолу.

Одночасне застосування вориконазолу і високих доз ритона віру (400 мг та вище двічі на добу) протипоказане. Застосування вориконазолу і ритона віру в малих дозах (100 мг двічі на добу) потрібно уникати, допоки   не буде оцінено співвідношення переваги/ризики застосування вориконазолу.

Карбамазепін і барбітурати пролонгованої дії (потужні індуктори CYP450). Хоча прямих досліджень не проводилося, карбамазепін і фенобарбітал можуть істотно знижувати плазмові концентрації вориконазолу. Спільний прийом вориконазолу і карбамазепіну або барбітуратів пролонгованої дії протипоказаний.

Циметидин (неспецифічний інгібітор CYP450, що підвищує рН шлункового вмісту). Циметидин (400 мг 2 рази на добу) підвищує Cmax і AUCt для вориконазолу на 18% і 23% відповідно. Корекції дози вориконазолу непотрібно.

Ранітидин (підвищує рН шлункового вмісту). Ранітидин (150 мг 2 рази на добу) не виявляв значущого впливу на Cmax і AUCt вориконазолу.

Макролідні антибіотики. Еритроміцин (інгібітор CYP3A4; 1 г 2 рази на добу) і азитроміцин (500 мг 1 раз на добу) не чинять значущого ефекту на C_max і AUC_t вориконазолу.

Звіробій (індуктор CYP450, індуктор Р-глікопротеїну): у дослідженні звіробій у здорових добровольців виявляв короткий початковий ефект інгібування, що супроводжувався індукцією метаболізму Віфенду. Внаслідок чого одночасне застосування Віфенду та звіробою протипоказано.

Вплив вориконазолу на інші лікарські препарати.   Вориконазол інгібує активність ізоформ цитохрому P450 – CYP2C19, CYP2C9 і CYP3A4. Отже, під впливом вориконазолу можливе збільшення плазмових концентрацій речовин, які метаболізуються цими ферментами.

Пацієнтам, які застосовують супутню терапію препаратами, що подовжують QT-інтервал, вориконазол слід приймати з обережністю. Вариконазол може підвищувати концентрацію в плазмі речовин, які метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP3A4 і тому одночасне застосування з цими препаратами протипоказане.

Терфенадин, астемізол, цизаприд, пімозид і хінідин (субстрати CYP3A4). Хоча прямих досліджень не проводилося, одночасний прийом вориконазолу з терфенадином, астемізолом,   цизапридом, пімозидом або хінідином протипоказаний, оскільки збільшення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може сприяти подовженню інтервалу Q-T і зрідка – виникненню тріпотіння/мерехтіння шлуночків.

Сиролімус (субстрат CYP3A4). Вориконазол підвищує C_max і AUC_t сиролімусу (2мг одноразово) на 556% і 1014% відповідно. Сумісний прийом вориконазолу і сиролімусу протипоказаний.

Алкалоїди ріжків (субстрат CYP3A4). Хоча прямих досліджень не проводилося, вориконазол може підвищувати плазмові концентрації алкалоїдів ріжків (ерготаміну і дигідроерготаміну) і сприяти розвитку ерготизму. Сумісний прийом вориконазолу й алкалоїдів ріжків протипоказаний.

Циклоспорин (субстрат CYP3A4). У пацієнтів з пересадженою ниркою в стабільному стані вориконазол підвищує C_max і AUC_t циклоспорину на 13% і 70% відповідно. При початку лікування вориконазолом у пацієнтів, що вже одержують циклоспорин, дозу циклоспорину слід зменшити вдвічі, а його рівні в плазмі постійно контролю вати. Підвищення рівнів циклоспорину може призвести до токсичного впливу на нирки. При припиненні лікування вориконазолом слід продовжити контроль рівнів циклоспорину і підвищувати його дозу за необхідності.

Такролімус (субстрат CYP3А 4). Вориконазол підвищує C_max такролімусу (0,1 мг/кг одноразово) і AUC_τ (область під кривою плазмова концентрація/час для останньої кількісно можливої оцінки) на 117% і 221% відповідно. На початку лікування вориконазолом у пацієнтів, що вже одержують такролімус, дозу такролімусу слід зменшити до 1/3 початкової дози, а його рівні в плазмі постійно контролю вати. Підвищення рівнів такролімусу може призвести до токсичного впливу на нирки. При припиненні лікування вориконазолом слід продовжувати моніторинг рівнів такролімусу і підвищувати дозу за необхідністю.

Опіати короткої дії (субстрат CYP3А 4). У дослідженні при пероральному застосуванні вориконаолу, що забезпечувало рівноважні концентрації, останній збільшував AUC∞ альфентанілу (при одноразовому застосуванні) у 6 разів.   Слід розглянути можливість зменшення дози альфентанілу або інших опіатів короткої дії, подібних за структурою до альфентанілу, що метоболізуються за допомогою CYP3А 4 при одночасному застосуванні їх з Віфендом.

Варфарин (субстрат CYP2C9). Спільне застосування вориконазолу (300 мг 2 рази на добу) і варфарину (30 мг одноразово) підвищує максимальний протромбі новий час на 93%. При спільному застосуванні вориконазолу і варфарину потрібен постійний моніторинг протромбі нового часу. Інші пероральні антикоагулянти, у т. ч. фенопрокумон, аценокумарол (субстрати CYP2C9, CYP3A4). Хоча прямих досліджень не проводилося, вориконазол може підвищувати плазмові концентрації кумаринів і тим самим подовжувати протромбі новий час. Якщо пацієнтам, які отримують препарати кумаринів, паралельно призначають вориконазол, слід з короткими інтервалами проводити визначення протромбі нового часу і відповідно коригувати дози антикоагулянтів.

Похідні сульфонілсечовини (субстрати CYP2C9). Хоча прямих досліджень не проводилося, вориконазол може підвищувати рівні похідних сульфонілсечовини (у т. ч. тол бутаміду, гліпізиду, глібуриду) у плазмі і викликати гіпоглікемію. При спільному застосуванні рекомендується ретельний моніторинг рівня глюкози в крові.

Статини (субстрати CYP3A4). Хоча прямих клінічних досліджень не проводилося, було показано, що вориконазол інгібує метаболізм лов астатину in vitro (у мікро сомах печінки людини). Отже, вориконазол може підвищувати у плазмі рівні статинів, що метаболізуються CYP3A4. Слід враховувати необхідність корекції дози статинів при одночасному застосуванні. Підвищення рівнів статинів може призводити до рабдоміолізу.

Бензодіазепіни (субстрати CYP3A4). Хоча прямих клінічних досліджень не проводилося, було показано, що вориконазол інгібує метаболізм мідазоламу in vitro (у мікро сомах печінки людини). Отже, вориконазол може підвищувати рівні бензодіазепінів, що метаболізуються CYP3A4 (у т. ч. мідазоламу, триазоламу, алпразоламу) у плазмі і призводити до посилення седативного ефекту. Рекомендується враховувати необхідність корекції дози бензодіазепінів при спільному застосуванні.

Алкалоїди барвінку (субстрати CYP3A4). Хоча прямих досліджень не проводилося, вориконазол може підвищувати рівні алкалоїдів барвінку (у т. ч. вінкристину і вінбластину) у плазмі і приводити до нефротоксичності. Рекомендується враховувати можливість корекції дози алкалоїдів барвінку при спільному застосуванні.

Преднізолон (субстрат CYP3A4). Вориконазол підвищує C_max і AUC_t преднізолону (60 мг одноразово) на 11% і 34% відповідно. Будь-якої корекції дози непотрібно.

Дигоксин (транспорт, опосередкований Р-глікопротеїном). Вориконазол не проявляє значущого ефекту на C_max і AUC_t дигоксину (0,25 мг 1 раз на добу).

Мікофенолова кислота (субстрат УДФ-глюкуронілтрансфер ази). Вориконазол не впливає на C_max і AUC_t мікофенолової кислоти (1 г мотилмікофенолату одноразово).

Ефавіренз (ненуклеозидний оборотний інгібітор транскриптази [індуктор CYP450, субстрат і інгібітор CYP3А 4]). Ефавіренз (400 мг перорально 1 раз на добу) зменшував рівні C_max і AUC_t вориконазолу на 61% і 77% відповідно.   Вориконазол (400 мг перорально 2 рази протягом першої доби, потім 200 мг перорально 2 рази на добу протягом 8 діб) збільшував рівні C_max і AUC_t ефавірензу на 38% і 44% відповідно. Спільне застосування вориконазолу і ефавірензу у стандартних дозах протипоказано, оскільки ефавіренз значимо зменшує концентрацію вориконазолу в плазмі, а також призводить до збільшення концентрації в плазмі ефавірензу.

При одночасному прийманні 300 мг вориконазолу двічі на день з 300 мг ефавірензом перорально один раз на день AUC_t і C_max вориконазолу знижувались на 55 % та 36 % порівняно із застосуванням вориконазолу у дозі 200 мг двічі на день у вигляді моно терапії. AUC_t ефавірензу не змінювалась, але C_max знижувалася на 14 % порівняно з моно терапією ефавірензом у дозі 600 мг один раз на день. При одночасному застосуванні 400 мг вориконазолу двічі на день з 300 мг ефавірензом один раз на день перорально AUC_t вориконазолу знижувалась на 7 %, а C_max підвищювалась   на 23 %, порівняно з застосуванням вориконазолу 200 мг двічі на день у вигляді моно терапії. AUC_t ефавірензу підвищювалась на 17 %, а C_max не змінювалась порівняно з моно терапією ефавірензом 600 мг один раз на день. У разі одночасного застосування вориконазолу та ефавірензу, доза вориконазолу повинна бути підвищена до 400 мг двічі на день, а доза останнього знижена до 300 мг один раз на добу.

Фенітоїн (субстрат CYP2C9 і потужний індуктор CYP450). Одночасний прийом вориконазолу і фенітоїну повинен бути виключений, якщо тільки користь не перевищує ризик. Фенітоїн (300 мг раз на добу) знижує C_max і AUC_t вориконазолу на 49% і 69% відповідно. Вориконазол (400 мг 2 рази на добу) підвищує C_max і AUC_t фенітоїну (300 мг раз на добу) на 67% і 81% відповідно. При спільному прийомі фенітоїну і вориконазолу потрібен ретельний моніторинг рівнів фенітоїну в плазмі. Фенітоїн може застосовуватися разом з вориконазолом, якщо підтримуюча доза вориконазолу підвищується від 200 мг до 400 мг перорально 2 рази на добу (від 100 мг до 200 мг перорально 2 рази на добу для осіб вагою менше 40 кг).

Рифабутин (потужний індуктор CYP450). Одночасний прийом вориконазолу і рифабутину повинен бути виключений, якщо тільки користь не перевищує ризик. Рифабутин (300 мг раз на добу) знижує C_max і AUC_t вориконазолу (200 мг 2 рази на добу) на 69% і 78% відповідно. При спільному прийомі з рифабутином C_max і AUC_t вориконазолу (350 мг 2 рази на добу) становлять 96% і 68% відповідно від величин при прийомі самого вориконазолу 200 мг 2 рази на добу. При дозі вориконазолу 400 мг 2 рази на день C_max і AUC_t становили 104% і 87% відповідно від величин при прийомі самого вориконазолу 200 мг 2 рази на добу. Вориконазол у дозі 400 мг 2 рази на добу підвищує C_max і AUC_t рифабутину на 195% і 331% відповідно. При необхідності спільного прийому рифабутину і вориконазолу підтримуючу дозу вориконазолу слід підвищити від 200 мг до 350 мг перорально 2 рази на добу (від 100 мг до 200 мг перорально 2 рази на добу в осіб вагою менше 40 кг). При спільному застосуванні рифабутину і вориконазолу потрібен ретельний моніторинг гемограми і можливого розвитку побічних ефектів рифабутину (наприклад, увеїту).

Омепразол (інгібітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 і CYP3A4). Омепразол (40 мг 1 раз на добу) підвищує C_max і AUC_t вориконазолу на 15% і 41% відповідно. Будь-якої корекції дози вориконазолу непотрібно. Вориконазол підвищує C_max і AUC_t омепразолу на 116% і 280% відповідно. На початку лікування вориконазолом у пацієнтів, що вже одержують омепразол, рекомендується зменшити дозу омепразолу вдвічі. Метаболізм інших інгібіторів протонної помпи, що є субстратами CYP2C19, також може інгібуватися вориконазолом.

Пероральні контрацептиви (субстрат CYP3A4). Одночасне застосування вориконазолу   і пероральних контрацептивів (1 мг норетистерону і 0,035 мг етинілест радіолу; один раз на добу)   у здорових жінок спричинило до підвищення C_max і AUC_t етинілест радіолу (36 % і 61 % відповідно) і норетистерону (15 % і 53 % відповідно).

C_max і AUC_t вориконазолу підвищувались до 14 % і 46 % відповідно. Пероральні контрацептиви, що містять дози, відмінні від 1 мг норетистерону і 0,035 мг етинілест радіолу, не досліджувались. Так як співвідношення між норетистероном і етинілестрадіолом залишалось подібним під час взаємодії з вориконазолом,   їх протизаплідна дія не порушувалась. Протягом одночасного застосування рекомендується контролю вати небажані ефекти, спричинені пероральними контрацептивами.

Індинавір (інгібітор і субстрат CYP3A4). Індинавір (800 мг 3 рази на добу) не виявляє значущого ефекту на C_max і AUC_t вориконазолу. Вориконазол не виявляє значущого ефекту на C_max і AUC_t індинавіру (800 мг 3 рази на добу). Інші інгібітори ВІЛ-протеази (субстрати й інгібітори CYP3A4). Дослідження in vitro свідчать, що вориконазол може інгібувати метаболізм інгібіторів ВІЛ-протеази (у т. ч. саквінавіру, ампренавіру, нелфінавіру). Дослідження in vitro також свідчать, що метаболізм вориконазолу може інгібуватися інгібіторами ВІЛ-протеази. При спільному застосуванні вориконазолу й інгібіторів ВІЛ-протеази слід проводити ретельний моніторинг будь-яких проявів лікарської токсичності та/або відсутності ефективності.

Ненуклеозидні інгібітори оборотної транскриптази (НІОТ) (субстрати CYP3A4, інгібітори або індуктори CYP450). Дослідження in vitro свідчать, що делавірдин може інгібувати метаболізм вориконазолу. Хоча прямих досліджень не проводилося, метаболізм вориконазолу може індукуватися невірапіном. Вориконазол також може інгібувати метаболізм НІОТ. У зв'язку з відсутністю досліджень in vivo потрібен ретельний моніторинг будь-яких проявів лікарської токсичності та/або відсутності ефективності при спільному прийомі вориконазолу і НІОТ.

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці при температурі 15 – 25°С.

Термін придатності – 3 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. Таблетки, вкриті оболонкою, по 50 мг № 10, по 200 мг № 14 в блістер ній упаковці (полівінілхлорид / алюміній) в картонній пачці.

Виробник.   Генріх Мак Начф. ГмбХ & Ко. КГ, Німеччина. Источник

Адреса.  Postfach 2064, Heinrich-Mack-Str.35, D-89257 Illertissen, Germany.