ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АМЛОСТАТ^®

(AMLOSTAT^®)

Склад:

діюча речовина:  1  таблетка  містить S(-)амлодипіну бесилату у перерахунку на S(-)амлодипін 2,5 мг;  аторвастатину кальцію у перерахунку на аторвастатин 10 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, кальцію карбонат, гіпромелоза, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, Opadry 04F82783 жовтий: поліетиленгліколь, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

Гіполіпідемічні засоби. Комбінації. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, інші комбінації.

Код АТС C10B X03.

Клінічні характеристики.

Показання.

Для запобігання серцево-судинним порушенням у пацієнтів з артеріальною гіпертензією з трьома супутніми факторами серцево-судинного ризику: з рівнями холестерину від нормальних до помірно підвищених, без клінічних проявів ішемічної хвороби серця, коли згідно з чинними вказівками щодо лікування вважається відповідним комбіноване застосування S(-)амлодипін та низької дози аторвастатину.

У випадку неефективності дієти та інших нефармакологічних заходів.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до дигідропіридинів, діючих речовин – S(-)амлодипін та аторвастатину або до будь-якої з допоміжних речовин препарату. Активні захворювання печінки або постійно підвищені з незрозумілих причин рівні сироваткових трансаміназ, що в 3 рази перевищують верхню межу норми, комбінації з ітраконазолом, кетоконазолом та телітроміцином, тяжка артеріальна гіпотензія, шок (включаючи кардіогенний шок), обструкція шляхів відтоку лівого шлуночка (наприклад аортальний стеноз високого ступеня), гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

Спосіб застосування та дози.

Препарат призначений для перорального застосування.

Звичайна початкова доза становить 2,5 мг/10 мг 1 раз на добу.

Препарат можна приймати у будь-який час доби з їжею або без неї.

Амлостат^® можна застосовувати як окремо, так і в комбінації з гіпотензивними засобами, але його не можна застосовувати з іншим блокатором кальцієвих каналів або з іншим статином.

Необхідно уникати комбінації препарату з фібратами.

Пацієнти з нирковою недостатністю: для пацієнтів із порушенням ниркової функції корекція дози не потрібна.

Пацієнти з печінковою недостатністю: препарат протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки.

Пацієнти літнього віку: корекція дози не потрібна.

Побічні реакції.

Наступні небажані явища проявляються окремо для S(-)амлодипіну та аторвастатину: дуже поширені (³ 1/10),  поширені  (³ 1/100, < 1/10),  непоширені  (³ 1/1000,  < 1/100), рідко поширені (³ 1/1000, < 1/100), дуже рідко поширені (< 1/10 000), невідомі (не можна оцінити з наявних даних).

Системи органів	Небажані ефекти	Частота
		S(-)амлодипін	Аторвастатин
З боку системи крові та лімфатичної системи	Лейкопенія	Рідко поширені	-
	Тромбоцитопенія	Рідко поширені	Дуже рідко поширені
З боку імунної системи	Алергічні реакції	Рідко поширені	Непоширені
	Анафілаксія	-	Рідко поширені
Обмін речовин, метаболізм	Гіпоглікемія	-	Непоширені
	Гіперглікемія	Рідко поширені	Поширені
	Збільшення маси тіла	Непоширені	Непоширені
	Зменшення маси тіла	Непоширені	-
	Анорексія	-	Непоширені
З боку психіки	Безсоння	Непоширені	Непоширені
	Зміна настрою (включаючи страх)	Непоширені	-
	Кошмарні сновидіння	-	Непоширені
	Депресія	Непоширені	Невідомі
	Сплутаність свідомості	Дуже рідко поширені	-
З боку нервової системи	Сонливість	Поширені	-
	Запаморочення	Поширені	Непоширені
	Головний біль (особливо на початку лікування)	Поширені	Поширені
	Тремор	Непоширені	-
	Гіпестезія, парестезія	Непоширені	Непоширені
	Артеріальна гіпертензія	Рідко поширені	-
	Периферична невропатія	Рідко поширені	Дуже рідко поширені
	Амнезія	-	Непоширені
	Дисгевзія	Непоширені	Непоширені
	Екстрапірамідний синдром	Невідомі
	Гіпертонус	Рідко поширені	-
З боку органів зору	Погіршення гостроти зору		Непоширені
	Розлади зору (включаючи диплопію)	Непоширені	Дуже рідко поширені
З боку органів слуху та вестибулярного апарату	Дзвін у вухах	Непоширені	Непоширені
	Втрата слуху	-	Рідко поширені
	Тинітус	Непоширені	-
З боку серцевої системи	Прискорене серцебиття	Непоширені	-
	Синкопе	Непоширені	-
	Біль при стенокардії	Дуже рідко поширені	-
	Інфаркт міокарда	Рідко поширені	-
	Аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію та фібриляцію передсердь)	Рідко поширені	-
	Пальпітація	Непоширені	-
З боку судинної системи	Гіперемія	Поширені	-
	Артеріальна гіпотензія	Непоширені	-
	Васкуліт	Рідко поширені	-
З боку дихальної системи	Диспное	Непоширені	-
	Риніт	Непоширені	-
	Кашель	Рідко поширені	-
	Інтерстиціальне захворювання легень, особливо при довготривалому лікуванні	-	Невідомі
З боку травного тракту	Гіпертрофічний гінгівіт	Рідко поширені	-
	Біль у животі, нудота	Поширені	Поширені
	Блювання	Непоширені	Непоширені
	Диспепсія	Непоширені	Поширені
	Порушення функції кишечнику (включаючи діарею та запор)	Непоширені	-
	Сухість у роті	Непоширені	-
	Зміна смакової чутливості	Непоширені	-
	Діарея, запор, метеоризм	-	Поширені
	Гастрит	Рідко поширені	-
	Панкреатит	Рідко поширені	Дуже рідко поширені
	Гіперплазія ясен	Рідко поширені	-
З боку гепатобіліарної системи	Гепатит	Рідко поширені	Непоширені
	Холестаз	-	Дуже рідко поширені
	Печінкова недостатність	-	Рідко поширені
	Жовтяниця	Рідко поширені
	Підвищення рівня печінкових ферментів (що найчастіше асоціювалося з холестазом)	Рідко поширені
З боку шкіри і підшкірної клітковини	Набряк Квінке	Рідко поширені	Рідко поширені
	Мультиформна еритема	Рідко поширені	-
	Алопеція	Непоширені	Непоширені
	Пурпура	Непоширені	-
	Зміна кольору шкіри	Непоширені	-
	Свербіж	Непоширені	Непоширені
	Висипання	Непоширені	Непоширені
	Підвищене потовиділення	Непоширені	-
	Екзантема	Непоширені	-
	Бульозні висипання	-	Дуже рідко поширені
	Кропив’янка	Рідко поширені	Непоширені
	Ангіоневротичний набряк	Рідко поширені	Дуже рідко поширені
	Ексфоліативний дерматит	Рідко поширені	-
	Фоточутливість	Рідко поширені	-
	Синдром Стівенса-Джонсона	Рідко поширені	Рідко поширені
	Синдром Лайєлла	-	Рідко поширені
	Токсичний епідермальний некроліз	-	Непоширені
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини	Набрякання суглобів (включаючи набрякання гомілкового суглоба)	Поширені	Поширені
	Артралгія, міалгія	Непоширені	Поширені
	Судоми м’язів	Непоширені	Поширені
	Біль у попереку	Непоширені	Поширені
	М’язова втома	-	Непоширені
	Міозит	-	Дуже рідко поширені
	Гострий некроз скелетних м’язів, міопатія	-	Дуже рідко поширені
	Тендинопатія, у поодиноких випадках - розрив ахілового сухожилля	-	Рідко поширені
	Ексудативна мультиформна еритема	-	Непоширені
	Рабдоміоліз	-	Непоширені
З боку сечовидільної системи	Розлад сечовипускання, ніктурія, підвищена частота сечовипускання	Непоширені	-
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Імпотенція	Непоширені	Непоширені
	Гінекомастія	Непоширені	Рідко поширені
Загальні розлади	Набряк, периферичний набряк	Поширені	Непоширені
	Втома	Поширені	Непоширені
	Біль у грудях	Непоширені	Непоширені
	Астенія	Непоширені	Непоширені
	Біль	Непоширені	-
	Нездужання	Непоширені	Непоширені
	Гарячка	Непоширені	-
Лабораторні показники	Підвищені рівні печінкових ферментів АЛТ, АСТ (здебільшого узгоджуються з холестазом)	Рідко поширені	Поширені
	Підвищені рівні креатинфосфокінази (КФК)	-	Поширені

Передозування.

Інформація про передозування комбінації S(-)амлодипіну/аторвастатину відсутня.

Для S(-)амлодипіну досвід щодо навмисного передозування у людей обмежений. Значне передозування може призвести до надмірної вазодилатації з наступною помітною та, ймовірно, тривалою системною артеріальною гіпотензією. Будь-яка артеріальна гіпотензія, зумовлена передозуванням S(-)амлодипіну, вимагає моніторингу у відділенні інтенсивної кардіологічної терапії.  Для відновлення судинного тонусу та артеріального тиску можна застосовувати вазоконстриктор. S(-)амлодипін не піддається діалізу.

Специфічне лікування для передозування аторвастатином відсутнє. У випадку передозування пацієнта потрібно лікувати симптоматично і розпочинати, при необхідності, підтримуючі заходи. Необхідно вести моніторинг функції печінки та рівнів КФК. Через значне зв’язування препарату білками плазми не очікується, що гемодіаліз суттєво покращить кліренс аторвастатину.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені, тому його не рекомендується призначати цій віковій категорії пацієнтів.

Особливості застосування.

Вплив на печінку. Результати печінкових тестів необхідно визначити перед початком лікування, періодично після лікування, а також у пацієнтів, у яких проявляються будь-які ознаки чи симптоми, що свідчать про ураження печінки. У разі підвищених рівнів трансаміназ необхідно вести їх моніторинг до нормалізації показників.

Якщо утримуються підвищені рівні АЛТ або АСТ більш ніж у 3 рази понад верхню межу норми (ВМН), лікування необхідно припинити.

Через наявність аторвастатинового компонента препарат необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам, які в значних кількостях вживають алкоголь, пацієнтам із печінковою недостатністю та/чи із захворюванням печінки в анамнезі.

Вплив на скелетні м’язи. Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, аторвастатин може впливати на скелетні м’язи і спричиняти міалгію, міозит та міопатію, що у поодиноких випадках можуть прогресувати до гострого некрозу скелетних м’язів, який характеризується помітно підвищеними рівнями КФК (більше ніж у 10 разів вище ВМН), міоглобінемії та міоглобінурії, що можуть призвести до ниркової недостатності та в рідкісних випадках можуть бути летальними.  

При відсутності симптоматики у пацієнтів, які лікуються статином, не рекомендується регулярний контроль рівнів КФК або інших м’язових ферментів. Для пацієнтів із факторами схильності до гострого некрозу скелетних м’язів та пацієнтів з м’язовими симптомами перед початком будь-якого лікування статином, а також під час лікування статином рекомендується моніторинг КФК (див. нижче).

Перед лікуванням

Пацієнтам зі схильністю до гострого некрозу скелетних м’язів препарат необхідно призначати з обережністю. Перед початком лікування статином рівень КФК необхідно вимірювати у наступних випадках:

– особам літнього віку (старше 70 років);

– при нирковій недостатності;

– при гіпотиреозі;

– при спадкових м’язових розладах в особистому або сімейному анамнезі;

– при м’язовій токсичності, пов’язаній із застосуванням статинів або фібратів в анамнезі;

– при зловживанні алкоголем.

У таких випадках необхідно проаналізувати ризик порівняно з можливим позитивним ефектом і провести клінічний моніторинг.

Якщо на початковому етапі рівні КФК значно підвищені (більше ніж у 5 разів вище ВМН), розпочинати лікування не можна.

Вимірювання КФК

Не можна вимірювати КФК після інтенсивного фізичного навантаження або при наявності будь-якої іншої причини ймовірного підвищення КФК, оскільки це утруднює інтерпретацію отриманих результатів. Якщо рівні КФК на початковому етапі суттєво підвищені (більше ніж у 5 разів вище ВМН), їх необхідно систематично вимірювати через 5-7 днів для підтвердження результатів. Якщо підтверджені рівні КФК, що в 5 раз перевищують ВМН на початковому етапі, розпочинати лікування не можна.

Під час лікування

Пацієнти повинні одразу ж повідомляти про м’язовий біль, судоми м’язів або слабкість через незрозумілі причини, особливо якщо ці симптоми супроводжуються слабкістю чи підвищенням температури.

Якщо такі симптоми виникають під час лікування, необхідно виміряти рівень КФК. Якщо виявиться, що цей рівень значно підвищений (більше ніж у 5 разів вище ВМН), лікування необхідно припинити.

Якщо м’язові симптоми тяжкі і спричиняють повсякденні незручності, необхідно розглянути припинення лікування, навіть якщо підвищені рівні КФК не перевищують ВМН менше у 5 разів.

Якщо симптоми зникли і рівні КФК повернулися до норми, можна розглянути можливість повторного застосування препарату при ретельному моніторингу.

Профілактика інсульту шляхом агресивного зниження рівнів холестерину (SPARCL)

Для пацієнтів із попереднім геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом баланс ризику та позитивного ефекту при застосуванні 80 мг аторвастатину невідомий, тому перед початком лікування необхідно ретельно проаналізувати потенційний ризик геморагічного інсульту.

Інтерстиціальне захворювання легень: для деяких статинів повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при довготривалому лікуванні. Особливості прояву можуть включати диспное, сухий кашель та погіршення загального стану здоров’я (втома, втрата маси тіла та підвищення температури). Якщо є підозра, що у пацієнта розвивається інтерстиціальне захворювання легень, лікування статином необхідно припинити.

Препарат містить лактозу, що слід мати на увазі при призначенні його хворим з непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози/галактози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з  іншими механізмами.

Оскільки під час застосування препарату можливі ефекти сонливості й запаморочення, в цей період слід утримуватися від керування транспортом і роботи зі складними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Супутнє медикаментозне лікування

Не рекомендується комбінація препарату з дантроленом (інфузія), гемфіброзилом та іншими фібратами.

Як і при застосуванні інших лікарських препаратів класу статинів, ризик гострого некрозу м’язів та міопатії зростає при сумісному прийомі препарату та певних лікарських засобів, які можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі, таких як імуносупресори (наприклад циклоспорин); макролідні антибіотики (наприклад еритроміцин, кларитроміцин); азольні протигрибкові засоби (наприклад інтраконазол, кетоконазол, нефазодон); ліпідомодифікуючі дози ніацину; гемфіброзил, інші похідні фіброєвої кислоти або інгібітори протеази ВІЛ.

Не рекомендується комбінація аторвастатину та фузидової кислоти. При лікуванні фузидовою кислотою, можливо, буде доцільно тимчасово призупинити прийом аторвастатину.

Взаємодії, пов’язані з комбінованим препаратом

Дані    щодо   дослідження    взаємодії  лікарських  препаратів,  яке  включало  прийом   10   мг S(-) амлодипіну та 80 мг аторвастатину здоровими добровольцями, свідчать, що фармакокінетика S(-)амлодипіну не змінюється, коли ці препарати приймають сумісно.  Не було продемонстровано жодного  впливу  S(-)амлодипіну на C_max аторвастатину, але AUC аторвастатину у присутності S(-)амлодипіну зростала на 18 % (ДІ _90% [109-127 %]).

Дослідження лікарської взаємодії комбінації S(-)амлодипін/аторвастатин з іншими препаратами не проводилися, хоча були проведені дослідження з окремо взятими S(-)амлодипіновим та аторвастатиновим компонентами, як описано нижче:

Взаємодії, пов’язані з S(-)амлодипіном

Небажана комбінація

Дантролен (інфузія): при внутрішньовенному введенні верапамілу і дантролену існує ризик розвитку летальної фібриляції шлуночків.

Екстраполюючи результати, необхідно уникати комбінації S(-)амлодипіну і дантролену.

Комбінації, що вимагають обережності

Баклофен: посилює гіпотензивну дію. Необхідно вести моніторинг артеріального тиску та коригувати при необхідності дозу гіпотензивного препарату.

Індуктори CYP3A4 (протисудомні препарати, такі як карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон, рифампін):  ризик зниження рівнів блокаторів кальцієвих каналів у плазмі внаслідок підсилення цими індукторами печінкового метаболізму. Потрібно вести клінічний моніторинг. Корекція дози S(-)амлодипіну у разі необхідності можлива під час лікування такими індукторами та після припинення їх прийому.

Комбінація, яку слід враховувати

Альфа-1-блокатори в урології (празозин, алфузозин, доксазозин, тамзулозин, теразозин): підсилення гіпотензивної дії; ризик тяжкої ортостатичної гіпотензії.

Аміфостин: підсилення гіпотензивної дії внаслідок додавання небажаних ефектів.

Іміпрамінові антидепресанти, нейролептики: гіпотензивна дія і ризик підсилення ортостатичної гіпотензії (адитивний ефект).

Бета-блокатори при серцевій недостатності (бісопролол, карведилол, метопролол): ризик артеріальної гіпотензії та серцевої недостатності у пацієнтів з латентною або неконтрольованою серцевою недостатністю (негативний інотропний ефект дигідропіридинів in vitro змінний залежно від препаратів, які можуть підсилити негативний інотропний ефект бета-блокаторів). Лікування при наявності бета-блокаторів може мінімізувати діючу групу симпатичних рефлексивних реакцій у випадку надмірної гемодинамічної реперкусії.

Кортикостероїд, тетракозактид: ослаблення гіпотензивної дії (ефект утримання води та натрію кортикостероїдів).

Інші гіпотензивні препарати: сумісне застосування S(-)амлодипіну з іншим гіпотензивним препаратом (бета-блокатором, блокатором ангіотензину ІІ, діуретиком, інгібітором АПФ) може підсилити гіпотензивну дію S(-)амлодипіну. Необхідно з обережністю розглядати лікування тринітратом, нітратами або іншими вазодилататорами.

Силденафіл:  одноразова доза силденафілу 100 мг не впливала на фармакокінетичні параметри S(-)амлодипіну   в   пацієнтів   з   ідіопатичною  гіпертензією.   При   застосуванні   комбінації   S(-)амлодипіну і силденафілу кожен препарат впливав на зниження артеріального тиску незалежно.

У дослідженнях взаємодії показано також, що циметидин, аторвастатин, солі алюмінію/магнію та дигоксин не впливали на фармакокінетику S(-)амлодипіну.

Взаємодія, пов’язана з аторвастатином

Протипоказані комбінації

Інтраконазол, кетоконазол: підвищений ризик небажаних ефектів (дозозалежних), таких як гострий некроз скелетних м’язів (знижений метаболізм аторвастатину).

Телітроміцин: підвищений ризик небажаних ефектів (дозозалежних), таких як гострий некроз скелетних м’язів (знижений метаболізм аторвастатину).

Небажана комбінація

Гемфіброзил та інші фібрати: підвищений ризик небажаних ефектів (дозозалежних), таких як гострий некроз скелетних м’язів.

Комбінації, що вимагають обережності

Інгібітори цитохрому P450 3A4: аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4. Взаємодія може мати місце, коли аторвастатин приймають з інгібіторами цитохрому P450 3A4 (наприклад імуносупресорами, такими як циклоспорин, макролідними антибіотиками, наприклад еритроміцином і кларитроміцином, нефазодоном, азольними протигрибковими засобами та інгібіторами протеази ВІЛ). Сумісний прийом може призвести до підвищених плазмових концентрацій аторвастатину. Тому, коли аторвастатин застосовується у поєднанні з такими лікарськими засобами, необхідно вживати спеціальні застережні заходи.

У випадку, коли вважається необхідним сумісний прийом цих лікарських засобів одночасно з аторвастатином, необхідно проаналізувати співвідношення користь/ризик такого супутнього лікування. Тому при прийомі із зазначеними вище препаратами необхідно розглянути знижені початкові та підтримуючі дози аторвастатину.

Інгібітори транспортерів: аторвастатин та його метаболіти являються субстратами транспортерів, які можуть пригнічуватися супутніми лікарськими препаратами, такими як циклоспорин, що в результаті  збільшує  біодоступність  аторвастатину.  Сумісний прийом 10 мг аторвастатину та 5,2 мг/кг/добу циклоспорину веде до зростання в 7,7 раза експозиції аторвастатину. У разі, коли сумісний прийом аторвастатину і циклоспорину вважається необхідним, доза аторвастатину не повинна перевищувати 10 мг.

Індуктори цитохрому P450 3A4:  сумісний  прийом  аторвастатину  з індукторами цитохрому P450 3A4 (наприклад ефавіренцом, рифампіном, карбамазепіном, фенітоїном, фенобарбіталом, рифабутином або звіробоєм) може призвести до змінного зниження плазмових концентрацій аторвастатину. Це зниження може досягати максимального значення 80 % при застосуванні рифампіну. Для забезпечення ефективності необхідно вести моніторинг рівнів холестерину.

Інгібітори протеази: сумісний прийом аторвастатину та інгібіторів протеази, відомих інгібіторів цитохрому P450 3A4, був пов’язаний з підвищеними плазмовими концентраціями аторвастатину.

Варфарин: одночасний прийом аторвастатину може підсилити антикоагулянтний ефект варфарину, що веде до ризику кровотечі. Пацієнтам необхідно часто проводити моніторинг, оскільки може виникнути потреба в корекції дозування перорального антикоагулянта.

Фузидова кислота: повідомлялося про пов’язані з м’язами явища, включаючи гострий некроз скелетних м’язів, як і для інших статинів. Механізм цієї взаємодії невідомий. Пацієнти мають проходити ретельний моніторинг і, можливо, буде доцільним тимчасово припинити лікування.

Ніацин: ризик міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази при одночасному прийомі ліпідомодифікуючих доз ніацину зростає, і в поодиноких випадках результатом стає гострий некроз скелетних м’язів з нирковою дисфункцією, вторинною відносно міоглобінурії. Тому необхідно всебічно зважити співвідношення користь/ризик супутнього лікування.

Комбінації, які слід враховувати

Антацид: сумісний прийом аторвастатину з пероральною суспензією антациду (гідроксиди алюмінію та магнію) знижує плазмові концентрації аторвастатину та його активного метаболіту приблизно на 35 %. Однак зниження холестерину ЛПНЩ не змінювалося.

Грейпфрутовий сік: зростання плазмових концентрацій гіполіпідемічних препаратів з ризиком настання небажаних явищ, таких як м’язові явища.

Пероральні контрацептиви: сумісний прийом аторвастатину з пероральним контрацептивом зумовлює зростання плазмових концентрацій норетиндрону та етинілестрадіолу.  При виборі доз пероральних контрацептивів необхідно розглянути ці підвищені концентрації.

Колестипол: при сумісному прийомі колестиполу з аторвастатином плазмові концентрації аторвастатину та його активного метаболіту були нижчі (приблизно на 25 %). Однак ліпідні ефекти були сильніші тоді, коли аторвастатин та колестипол приймались сумісно, ніж коли їх приймали окремо.

Інші взаємодії

Дилтіазем HCl: сумісний прийом 40 мг аторвастатину з 240 мг дилтіазему призводить до 51 % зростання експозиції аторвастатину.

Феназон: сумісний прийом багаторазових доз аторвастатину та феназону продемонстрував незначний або ж непомітний вплив на кліренс феназону.

Не спостерігалося ніякої взаємодії з НПЗП, антибіотиками, гіпоглікемічними засобами, циметидином та дигоксином.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Амлостат^® є комбінованим препаратом, що поєднує два лікарські засоби: дигідропіридиновий антагоніст кальцію – S(-)амлодипін та інгібітор ГМГ-КоА-редуктази – аторвастатин. У цій комбінації S(-)амлодипін є блокатором повільних кальцієвих каналів клітинних мембран у гладком’язових волокнах судин і серця; аторвастатин має потужний селективний інгібуючий ефект на ГМГ-КоА-редуктазу, ключовий фермент конвертації ГМГ-КоА у мевалонат – речовину, що є попередником стиролів, у тому числі й ХС.

Механізм антигіпертензивної дії S(-)амлодипіну полягає в розслабленні гладком’язових волокон судин. S(-)амлодипін: а) розширює периферичні артеріоли й за рахунок цього знижує ОПСС (постнавантаження). Оскільки частота серцевих скорочень практично не змінюється, зниження навантаження на серце призводить до зниження споживання енергії й потреби міокарда в кисні; б) сприяє розширенню великих коронарних артерій і коронарних артеріол як у незмінених, так і в ішемізованих зонах міокарда. Така дилатація підвищує надходження кисню до міокарда у хворих на вазоспастичну стенокардію (стенокардія Принцметала або варіантна стенокардія) і запобігає розвитку коронарної вазоконстрикції.

У хворих з артеріальною гіпертензією разова доза S(-)амлодипіну забезпечує клінічно значуще зниження артеріального тиску протягом 24 годин у положенні як лежачи, так і стоячи. Завдяки повільному початку дії S(-)амлодипін не зумовлює гостру артеріальну гіпотензію. У пацієнтів зі стенокардією S(-)амлодипін сприяє підвищенню толерантності до фізичного навантаження, знижує частоту нападів стенокардії й потребу у прийомі таблеток нітрогліцерину.

S(-)амлодипін не спричиняє метаболічних розладів або зміни ліпідів у плазмі крові, завдяки чому препарат можна призначати хворим на бронхіальну астму, цукровий діабет або подагру.

Аторвастатин – селективний потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, що регулює швидкість перетворення ГМГ-КоА у мевалонат – попередник стиролів (у тому числі ХС). У пацієнтів з гомозиготною й гетерозиготною спадковою й неспадковою формою гіперхолестеринемії й змішаними дисліпідеміями аторвастатин знижує концентрацію загального ХС, ХС-ЛПНЩ і аполіпопротеїну Б,  концентрацію  ХС-ЛПДНЩ  і  ТГ  та  незначною  мірою  підвищує рівень ХС-ЛПВЩ. Також знижує рівні ХС і ліпопротеїнів у плазмі крові за рахунок пригнічення ГМГ-КоА-редуктази й синтезу ХС в печінці й збільшення кількості печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що зумовлює підвищення захоплення й катаболізму ЛПНЩ.

Аторвастатин знижує синтез ЛПНЩ і зменшує кількість частинок ЛПНЩ. Він викликає виражене й стійке підвищення активності ЛПНЩ-рецепторів у сполученні з позитивними змінами якості циркулюючих ЛПНЩ-частинок. Аторвастатин знижує рівень ЛПНЩ у хворих на гомозиготну спадкову гіперхолестеринемію, у яких терапія звичайними гіполіпідемічними засобами часто малоефективна.

У людини фармакологічну активність проявляє як аторвастатин, так і деякі його метаболіти. Первинним місцем дії аторвастатину є печінка, що відіграє головну роль у синтезі ХС і кліренсі ЛПНЩ. Зниження рівня ХС-ЛПНЩ добре корелює з дозою препарату й концентрацією його в організмі. Індивідуальне дозування препарату ґрунтується на терапевтичній ефективності.

Аторвастатин (10 - 80 мг) знижує рівень загального ХС  (30 - 46 %), ХС-ЛПНЩ (41 - 61 %), аполіпопротеїну Б (34 - 50 %) і ТГ (14 - 33 %). Такий результат є стійким у пацієнтів з гетерозиготною спадковою й неспадковою формами гіперхолестеринемії й змішаною формою гіперліпідемії, включаючи хворих на інсулінозалежний цукровий діабет.

У пацієнтів з ізольованою гіпертригліцеридемією аторвастатин знижує рівень загального ХС, ХС-ЛПНЩ, ХС-ЛПДНЩ, аполіпопротеїну Б, ТГ, ХС-ЛПНЩ і підвищує ХС-ЛПВЩ. У хворих на дисбеталіпопротеїнемію аторвастатин знижує рівень ХС-ЛПНЩ. У пацієнтів з гіперліпопротеїнемією типу IIа й IIб за Фредриксоном середній відсоток підвищення ХС-ЛПВЩ при застосуванні 10 - 80 мг аторвастатину становить 5,1 - 8,7 % незалежно від дози. Крім того, відзначається значне дозозалежне зменшення співвідношень загального ХС/ХС-ЛПВЩ і ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ.

Вплив аторвастатину в дозі 80 мг на добу протягом 16 тижнів на виникнення ішемії й загальну смертність у хворих на нестабільну стенокардію або інфаркт міокарда без зубця Q проявляється значущим зниженням ризику ішемії міокарда й летальності, ризику випадків регоспіталізації з приводу стенокардії й підтвердженої ішемії міокарда. Аторвастатин знижувє ризик розвитку ішемії й летального кінця зворотно пропорційно концентрації ХС-ЛПНЩ, ризик ішемії й летального кінця у пацієнтів з інфарктом міокарда без зубця Q і нестабільною стенокардією однаковою мірою у пацієнтів обох статей віком до 65 років і старше.

Аторвастатин значно знижує частоту летальних серцево-судинних захворювань і нелетального інфаркту міокарда, загальну частоту кардіоваскулярних захворювань, частоту летального й нелетального інсульту, зменшував необхідність виконання реваскуляризації міокарда. При застосуванні аторвастатину загальна летальність внаслідок серцево-судинних захворювань незначною мірою знижувалося. Ефект терапії не залежав від статі, віку або початкового рівня ХС-ЛПНЩ.

Фармакокінетика.

Абсорбція. При пероральному застосуванні комбінації S(-)амлодипіну/аторвастатину відзначають два окремих максимуми плазмової концентрації. Перший, у межах 1 - 2 годин після прийому, пов’язаний  з  аторвастатином;  другий,  у  межах  6 – 12  годин  після  прийому,   пов’язаний  з S(-)амлодипіном. Швидкість абсорбції (біодоступність) S(-)амлодипіну й аторвастатину в складі комбінації S(-)амлодипіну/аторвастатину не відрізняється від біодоступності S(-)амлодипіну й аторвастатину, які приймалися окремо у вигляді таблеток, що видно з показників максимальної концентрації в плазмі крові (С_mах) 101 %  і площі під кривою «концентрація-час» (AUC) 100 %  для S(-)амлодипіну в складі комбінації S(-)амлодипіну/аторвастатину, і С_mах 94 % і AUC 105 % – для  аторвастатину в складі комбінації S(-)амлодипіну/аторвастатину.

Біодоступність S(-)амлодипіну в складі комбінації S(-)амлодипін/аторвастатину не погіршується при застосуванні препарату після прийому їжі, що підтверджується С_mах – 105 %  і AUC – 101 %   порівняно з показниками при прийомі препарату натщесерце. Хоча прийом їжі знижує показники швидкості й об’єму абсорбції аторвастатину при застосуванні комбінованого препарату майже на 32 % і 11 % відповідно, що підтверджено С_mах – 68 %  і AUC – 89 %  порівняно з показниками при прийомі препарату натщесерце. Подібне зниження концентрації в плазмі крові при застосуванні аторвастатину після прийому відзначається й при монотерапії аторвастатином, але це не супроводжується зменшенням впливу на зниження ХС-ЛПНЩ.

Після прийому внутрішньо в терапевтичних дозах S(-)амлодипін добре всмоктується, досягаючи С_max через 6 - 12 годин. Абсолютна біодоступність досягає 64 - 80 %. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Приблизно 97,5 % S(-)амлодипіну зв’язується з білками плазми крові. Приймання їжі не впливає на всмоктування S(-)амлодипін.

Аторвастатин швидко всмоктується після перорального прийому; концентрація його в плазмі крові досягає максимуму протягом 1 - 2 годин. Всмоктування і концентрація в плазмі крові підвищуються  пропорційно  дозі  препарату. Аторвастатин в таблетках має біодоступність 95 - 99 % порівняно з розчином. Абсолютна біодоступність аторвастатину – приблизно 12 %, а системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази – приблизно 30 %. Низьку системну біодоступність зв’язують із пресистемним кліренсом у слизовій оболонці травного тракту і/або біотрансформацією при першому проходженні через печінку. Незважаючи на те, що частка й ступінь всмоктування препарату зменшуються при прийманні разом з їжею приблизно на 25 % і 9 % (за С_mах і AUC) відповідно, зниження рівня ХС-ЛПНЩ не залежало від того, приймався аторвастатин разом із їжею чи ні. При прийманні аторвастатину ввечері його концентрація в плазмі крові нижча (приблизно 30 % для С_mах і AUC), ніж при прийманні вранці. Проте зниження рівня XС-ЛПНЩ не залежить від часу прийому препарату.

Розподіл аторвастатину. Середній об’єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Більше 98 % препарату зв’язується з білками плазми крові. Коефіцієнт співвідношення еритроцит/плазма крові становить приблизно 0,25, що свідчить про слабке проникнення препарату в еритроцити.

Метаболізм та екскреція S(-)амлодипіну. Стійка рівноважна концентрація в плазмі крові досягається через 7 - 8 днів регулярного прийому S(-)амлодипіну. S(-)амлодипін екстенсивно трансформується в печінці з утворенням неактивних метаболітів. Виводиться із сечею: 10 % введеної дози – у незміненому вигляді, 60 % – у вигляді метаболітів. Період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 35 - 50 годин, що дозволяє призначати препарат 1 раз на добу.

Аторвастатин метаболізується в орто- і парагідроксильовані похідні й різноманітні бета-окиснені продукти. In vitro пригнічення ГМГ-КоА-редуктази за рахунок орто- і парагідроксильованих метаболітів практично дорівнює дії аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату відносно ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70 % реалізується за рахунок активності циркулюючих метаболітів. Результати досліджень in vitro показали важливе значення печінкового цитохрому Р450 ЗА4 для метаболізму аторвастатину, що може впливати на підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові людини внаслідок спільного застосування з еритроміцином, що є інгібітором зазначеного ензиму. При дослідженнях in vitro також встановлено, що аторвастатин – слабкий інгібітор цитохрому Р450 ЗА4. Одночасне застосування аторвастатину й терфенадину – сполука, що в основному метаболізується цитохромом Р450 ЗА4, не дало значущого ефекту підвищення концентрації терфенадину в плазмі крові. Малоймовірно, що аторвастатин буде значно змінювати фармакокінетику інших субстратів цитохрому Р450 ЗА4. Аторвастатин і його метаболіти виводяться, головним чином, з жовчю внаслідок печінкового й/або екстрапечінкового метаболізму. Проте препарат не піддається значній кишково-печінковій рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину становить приблизно 14 годин, але середній період інгібіторної активності відносно ГМГ-КоА-редуктази, завдяки циркулюючим активним метаболітам, становить 20 - 30 годин. Менше 2 % дози аторвастатину після перорального прийому виводиться із сечею.

Печінкова недостатність. Рівень концентрації аторвастатину в плазмі крові помітно підвищується (С_mах приблизно в 16 разів, a AUC – в 11 разів) у хворих на алкогольний цироз печінки (ступінь тяжкості за класифікацією Чайлд-П’ю, клас Б).

Ниркова недостатність. Зміни концентрації в плазмі крові S(-)амлодипіну не корелюють зі ступенем ниркової недостатності. S(-)амлодипін не виводиться при гемодіалізі.

Захворювання нирок не впливають на концентрацію в плазмі крові аторвастатину або його вплив на ліпіди, тому зміни концентрації аторвастатину для хворих з порушенням функції нирок не потрібно.

Стать. Рівень концентрації аторвастатину в плазмі крові у жінок відрізняється від рівня концентрації в плазмі крові у чоловіків (приблизно на 20 % вище для С_mах і на 10 % менше для AUC). Проте не виявлено клінічно достовірної відмінності ефекту впливу на ліпіди у чоловіків і жінок.

Хворі літнього віку. Час досягнення рівноважних концентрацій S(-)амлодипіну в плазмі крові подібний як у літніх пацієнтів, так і у дорослих.

Кліренс S(-)амлодипіну. У хворих літнього віку й пацієнтів  із  застійною  серцевою недостатністю відзначають тенденцію до зниження кліренсу S(-)амлодипіну, що призводить до збільшення AUC і періоду напіввиведення препарату. Однакові дози S(-)амлодипіну добре переносилися як пацієнтами молодого, так літнього віку.

Рівень концентрації аторвастатину в плазмі  крові  у  здорових  літніх  осіб  (старше 65 років) вище (приблизно на 40 % для С_max і на 30 % – для AUC), ніж у молодих.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі, гладенькі з обох боків таблетки, вкриті оболонкою жовтого кольору.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у сухому, захищеному від світла місці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері, по 1 або 2 блістери у картонній упаковці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.  

КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВТ. ЛТД.

Місцезнаходження. Источник

СП 289 (А), РІІКО Індл. Ареа, Чопанкі, Бхіваді (Радж.), Індія.