ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

МЕНОПУР

(MENOPUR^®)

Склад.

Діюча речовина: human menopausal gonadotrophin;

Менопур 600 МО:

1 флакон з порошком містить високоочищений менотропін (людський менопаузний гонадотропін, лМГ) у кількості, що відповідає 600 МО активності фолікулостимулюючого гормона (ФСГ) та 600 МО активності лютеїнізуючого гормона (ЛГ).

Менопур 1200 МО:

1 флакон з порошком містить високоочищений менотропін (людський менопаузний гонадотропін, лМГ) у кількості, що відповідає 1200 МО активності фолікулостимулюючого гормона (ФСГ) та 1200 МО активності лютеїнізуючого гормона (ЛГ);

допоміжні речовини: лактози моногідрат, полісорбат 20, натрію гідрофосфат гептагідрат,            1 М розчин кислоти фосфорної, 0,5 М розчин натрію гідрофосфату гептагідрату;

розчинник: м-крезол, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Порошок ліофілізований для розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Гонадотропіни та інші стимулятори овуляції. Людський менопаузний гонадотропін.  Код АТС  G03G A02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування безпліддя за наявності таких клінічних показань:

• ановуляція, включаючи синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) у жінок, які виявилися нечутливими до лікування кломіфену цитратом;

• контрольована оваріальна гіперстимуляція з метою індукції розвитку множинних фолікулів у рамках проведення допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ) (наприклад, запліднення in vitro/перенесення ембріона (IVF/ET), трансфер гамети у фаллопієву трубу (GIFT) та внутрішньоцитоплазматичне введення сперми (ICSI);

• стимуляція фолікулярного росту у жінок з гіпогонадотропним гіпогонадизмом.

Протипоказання. Менопур протипоказаний жінкам:

• з гіперчутливістю до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату;

• з пухлинами гіпофіза або гіпоталамуса;

• з карциномою яєчників, матки або молочних залоз;

• з гінекологічними кровотечами невстановленої етіології;

• з кістами яєчників або зі збільшеними яєчниками, що не пов’язано із синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ);

• у період вагітності або годування груддю.

Менопур не слід призначати у таких випадках, коли малоймовірно, що результат лікування буде сприятливим:

• при первинній недостатності яєчників;

• при вроджених вадах розвитку статевих органів, несумісних з вагітністю;

• при фіброїдних пухлинах матки, несумісних з вагітністю.

Спосіб застосування та дози. Лікування із застосуванням Менопуру слід починати під наглядом лікаря, який має досвід лікування безпліддя.

Препарат застосовують підшкірно або внутрішньом’язово, вводять після розчинення у розчиннику, що міститься в упаковці препарату.

Приготовлений розчин призначений для багаторазового застосування і може зберігатися протягом 28 днів.

При розчиненні слід уникати інтенсивного струшування. Розчин не можна використовувати, якщо він непрозорий або містить частинки.

Режими дозування, описані нижче, аналогічні як при підшкірному, так і при внутрішньом’язовому введеннях.

Реакція яєчників на введення екзогенних гонадотропінів є індивідуальною. Це призводить до того, що неможливо встановити одну універсальну схему дозування. Отже, дозування препарату слід підбирати індивідуально згідно з оваріальною відповіддю. Менопур можна застосовувати у вигляді монотерапії або у комбінованій терапії сумісно з агоністом або антагоністом гонадотропін-рилізинг-гормона (Гн-РГ). Рекомендовані дози та тривалість лікування залежать від застосовуваного протоколу лікування.

Жінки з ановуляцією (включаючи СПКЯ).

Метою терапії із застосуванням Менопуру є розвиток одного граафова фолікула, з якого після введення людського хоріонічного гонадотропіну (лХГ) вивільняється ооцит.

Терапію із застосуванням Менопуру слід починати протягом перших 7 днів менструального циклу. Рекомендована щоденна початкова доза Менопуру становить від 75 до 150 МО. Подальший режим лікування слід підбирати індивідуально відповідно до реакції яєчників та на підставі результатів клінічного контролю (який включає ультразвукові дослідження, можливо, у поєднанні з визначенням рівнів естрадіолу).

Дозу препарату не слід змінювати частіше ніж через 7-денні інтервали. Рекомендоване покрокове збільшення дози становить 37,5 МО, при цьому воно не повинно перевищувати

75 МО. Максимальна добова доза препарату не повинна перевищувати 225 МО. У випадку неналежної реакції пацієнтки після 4 тижнів лікування терапевтичний цикл слід припинити і розпочати новий цикл з вищої дози препарату, порівняно з тією, яка застосовувалась у попередньому циклі.

При досягненні оптимальної реакції – через 1 день після останньої ін’єкції Менопуру слід зробити разову ін’єкцію лХГ у дозі від 5000 до 10000 МО.

Пацієнтці рекомендується мати статевий контакт у день введення лХГ і наступного дня.

Альтернативно може бути проведене внутрішньоматкове запліднення (IUI). Якщо спостерігається надмірна реакція на застосування Менопуру, курс лікування слід припинити та відмінити введення лХГ (див. розділ „Особливості застосування”). Пацієнтка повинна використовувати бар’єрний метод контрацепції або відмовитися від статевих контактів до початку наступної менструальної кровотечі.

Жінки, у яких проводять контрольовану оваріальну гіперстимуляцію з метою індукції розвитку множинних фолікулів у рамках проведення допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ).

Згідно з результатами клінічних випробувань застосування Менопуру, що передбачає десенсибілізацію із застосуванням агоніста ГнРГ, терапію Менопуром слід починати приблизно через 2 тижні після початку лікування агоністом. Протягом щонайменше 5 перших днів лікування рекомендується вводити Менопур у добовій дозі від 150 до 225 МО.

Відповідно до результатів клінічного контролю (що включає ультразвукові дослідження, можливо, у поєднанні з визначенням рівнів естрадіолу), в подальшому дозу слід підбирати індивідуально відповідно до реакції пацієнтки, при цьому крок збільшення дози не повинен перевищувати 150 МО. Максимальна добова доза препарату не повинна перевищувати 450 МО. У більшості випадків не рекомендується продовжувати лікування більше 20 днів.

При використанні протоколів, які не передбачають десенсибілізації із застосуванням агоністів ГнРГ, терапію із застосуванням Менопуру слід починати на 2-й або 3-й день менструального циклу. Рекомендується використати такі ж дозування і схему введення, що й для протоколів, які передбачають десенсибілізацію із застосуванням агоністів ГнРГ.

При утворенні достатньої кількості фолікулів відповідного розміру для індукції кінцевого дозрівання фолікулів слід зробити разову ін’єкцію лХГ у дозі до 10000 МО.

Пацієнтка повинна перебувати від ретельним медичним спостереженням протягом не менше 2 тижнів після введення лХГ. Якщо спостерігається надмірна реакція на застосування Менопуру, курс лікування слід припинити та відмінити введення лХГ (див. розділ „Особливості застосування”). Пацієнтка повинна використовувати бар’єрний метод контрацепції або відмовитися від статевих контактів до початку наступної менструальної кровотечі.

Приготування розчину (Менопур 600 МО та 1200 МО).

Порошок слід розчиняти тільки розчинником, що міститься в упаковці.

Приєднайте голку для розчинення до попередньо заповненого шприца. Введіть весь розчинник у флакон з порошком. Порошок повинен швидко розчинитися до отримання прозорого розчину. У протилежному випадку обережно обертайте флакон у руках до отримання прозорого розчину. Слід уникати енергійного струшування.

Шприци для введення градуйовані в одиницях ФСГ/ЛГ від 37,5 до 600 МО і постачаються у коробці Менопуру з голками. Відберіть призначену дозу отриманого розчину з флакона у шприц для введення. 1 мл готового розчину містить 600 МО ФСГ та ЛГ.

Кожний флакон з розчиненим препаратом Менопур 600 МО або 1200 МО призначений для індивідуального використання.

Відберіть точну дозу приготовленого розчину з флакона у шприц для введення та одразу ж уведіть розчин.

Загальні вказівки

Приготовлений розчин не слід вводити, якщо він містить частинки або є непрозорим.

Будь-який невикористаний протягом встановленого терміну придатності препарат або його відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Побічні реакції. У клінічних випробуваннях Менопуру найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції: абдомінальний біль, головний біль, реакції та біль у місці введення препарату, частота яких сягала 10%. У таблиці, наведеній нижче, перелічені основні побічні реакції у жінок, яким застосовували Менопур у клінічних випробуваннях. Побічні реакції впорядковані за системами органів і частотою.

     Таблиця.

Система органів	Поширені (>1/100 та <1/10)
Шлунково-кишковий тракт	Абдомінальний біль, нудота, здуття живота
Загальні розлади та реакції у місці введення	Реакції у місці ін’єкції Біль у місці ін’єкції
Нервова система	Головний біль
Репродуктивна система	СГСЯ, біль у ділянці таза

При застосуванні Менопуру в клінічних випробуваннях повідомлялося про розвиток шлунково-кишкових симптомів, пов’язаних із СГСЯ, таких як здуття живота, відчуття дискомфорту, блювання та діарея. Можуть спостерігатися поодинокі ускладнення СГСЯ, такі як тромбоемболічна патологія і перекручування яєчників.

Є повідомлення про дуже поодинокі випадки локалізованих або генералізованих алергічних реакцій, включаючи анафілактичні реакції, що розвинулися після введення Менопуру.

Передозування. Прояви передозування препарату невідомі, хоча можна очікувати розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників.

Застосування в період вагітності або годування груддю. Менопур протипоказаний вагітним жінкам і жінкам, які годують груддю. До теперішнього часу не отримано підтвердження тератогенних властивостей гонадотропінів при їх клінічному застосуванні з метою розвитку оваріальної гіперстимуляції. Даних щодо застосування препарату під час вагітності недостатньо.

Діти. Препарат не застосовують дітям.

Особливості застосування. Оскільки Менопур має сильну гонадотропну активність, яка може спричинити побічні ефекти від легкого до середнього ступеня тяжкості, препарат слід застосовувати під спостереженням лікарів, які спеціалізуються на лікуванні безпліддя та мають досвід такого лікування.

Лікування гонадотропінами потребує певних витрат часу лікарів та іншого медичного персоналу, а також відповідного регулярного моніторингу реакції яєчників, а саме: ультразвукових обстежень, можливо, у поєднанні з визначенням сироваткових рівнів естрадіолу. Реакція на введення менотропіну у пацієнток суттєво відрізняється, причому деякі з них дуже слабко реагують на лікування. Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу препарату, що відповідає меті лікування.

Першу ін’єкцію Менопуру слід проводити під безпосереднім наглядом лікаря.

До початку лікування у подружжя слід підтвердити діагноз безпліддя та встановити можливі протипоказання щодо вагітності. Зокрема пацієнток слід обстежити на наявність гіпотиреозу, недостатності кори надниркових залоз, гіперпролактинемії та пухлин гіпофіза або гіпоталамуса, після чого призначити їм відповідне лікування.

У пацієнток, яким у рамках лікування ановулярного безпліддя або проведення ВРТ проводять стимуляцію фолікулярного росту, може спостерігатися збільшення яєчників або їхня гіперстимуляція. Такі випадки можна мінімізувати, суворо дотримуючись рекомендованого дозування та режиму введення препарату, а також здійснюючи ретельний моніторинг терапії.

Точну оцінку фолікулярного розвитку і дозрівання повинен проводити лікар, який має досвід інтерпретації відповідних тестів.

Синдром гіперстимуляції яєчників (СГСЯ).

СГСЯ являє собою клінічне явище, яке відрізняється від неускладненого збільшення яєчників. СГСЯ – це синдром, що проявляється зі зростанням ступеня тяжкості. Ознаки СГСЯ включають збільшення яєчників, високі сироваткові рівні статевих гормонів і збільшення проникності судин, яке може призводити до накопичення рідини у перитонеальній, плевральній та, у поодиноких випадках, перикардіальній порожнинах.

У тяжких випадках СГСЯ можуть спостерігатися такі симптоми: абдомінальний біль, абдомінальне розтягнення, надмірне збільшення яєчників, збільшення маси тіла, задишка, олігурія та шлунково-кишкові симптоми, такі як нудота, блювання та діарея. При клінічному обстеженні можуть бути виявлені гіповолемія, згущення крові, порушення балансу електролітів, асцит, гемоперитонеум, плевральний випіт, гідроторакс, гостра дихальна недостатність і тромбоемболія.

Надмірна оваріальна реакція на лікування гонадотропінами рідко призводить до розвитку СГСЯ доти, поки з метою ініціювання овуляції не вводять лХГ. Отже, у випадку оваріальної гіперстимуляції не слід вводити лХГ, а треба порадити пацієнтці утриматися від статевих контактів або використовувати бар’єрні методи контрацепції протягом щонайменше 4 днів. СГСЯ може дуже швидко прогресувати (від 24 годин до декількох днів) та набувати серйозної симптоматики, тому пацієнтка повинна перебувати під медичним контролем протягом щонайменше 2 тижнів після введення лХГ.

Мінімізувати ризик розвитку оваріальної гіперстимуляції та багатоплідної вагітності можна, якщо дотримуватись рекомендованого дозування та режиму введення препарату Менопур, а також ретельно контролювати курс лікування. При проведенні ДРТ ризик розвитку гіперстимуляції можна знизити шляхом аспірації усіх фолікулів перед овуляцією.

СГСЯ може ставати тяжчим і тривалішим у випадку настання вагітності. Найчастіше СГСЯ розвивається після завершення гормональної терапії і досягає максимальної частоти приблизно через 7-10 днів після закінчення лікування. Зазвичай СГСЯ минає спонтанно з початком менструації.

У випадку тяжкого СГСЯ лікування гонадотропінами слід припинити. Якщо воно все ще триває, пацієнтку необхідно госпіталізувати й розпочати специфічне лікування СГСЯ.

Даний синдром частіше спостерігаєтсья у жінок із синдромом полікістозних яєчників.

Багатоплідні вагітності.

Багатоплідні вагітності, особливо найвищого порядку, тягнуть за собою підвищений ризик ускладнень для матері й дитини.

У пацієнток, яким проводять індукцію овуляції із застосуванням гонадотропінів, частота багатоплідних вагітностей вища, ніж у разі природного запліднення. Більшість випадків багатоплідних вагітностей представлена двійнями. Для зменшення ризику багатоплідної вагітності рекомендується проводити ретельний моніторинг оваріальної реакції.

У пацієнток, яким проводять процедури ДРТ, ризик багатоплідних вагітностей головним чином залежить від кількості пересаджених ембріонів, їхньої якості та віку пацієнтки.

До початку лікування пацієнтку слід інформувати про потенційний ризик багатоплідної вагітності.

Переривання вагітності.

Частота випадків переривання вагітності: передчасних пологів і спонтанних абортів – вище у пацієнток, яким стимулюють фолікулярний ріст у рамках проведення процедур ДРТ, ніж у звичайній групі пацієнтів.

Позаматкова вагітність.

У жінок із захворюваннями маткових труб в анамнезі існує ризик позаматкової вагітності незалежно від того, чи настала вагітність внаслідок спонтанного запліднення або лікування безпліддя. Повідомлялося, що після проведення IVF частота випадків позаматкової вагітності становить 2 – 5 % порівняно з 1 – 1,5 % випадків для загальної групи пацієнтів.

Новоутворення органів репродуктивної системи.

Повідомлялося про випадки розвитку доброякісних і злоякісних новоутворень яєчників та інших органів репродуктивної системи у жінок, яким для лікування безпліддя застосовували декілька лікарських препаратів. Дотепер не встановлено, чи підвищує лікування із застосуванням гонадотропінів базовий ризик розвитку таких пухлин у безплідних жінок.

Вроджені вади розвитку.

Поширеність вроджених вад розвитку після проведення ДРТ може бути трохи вищою, ніж при спонтанному заплідненні. Вважають, що це є результатом відмінностей характеристик батьків (наприклад, вік матері, характеристики сперми) і багатоплідних вагітностей.

Тромбоемболічні ускладнення.

Жінкам із загальновизнаними факторами ризику розвитку тромбоемболічних ускладнень, такими як тромбоемболічна патологія в анамнезі або сімейні випадки цієї патології, тяжкий ступінь ожиріння (індекс маси тіла > 30 кг/м²) або тромбофілія, притаманний підвищений ризик венозної або артеріальної тромбоемболії під час або після завершення лікування із застосуванням гонадотропінів. У таких жінок слід співставити користь застосування гонадотропінів із можливим ризиком. Проте слід зазначити, що сама вагітність теж є фактором ризику тромбоемболічних ускладнень.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з  іншими механізмами. Відповідні дослідження не проводилися. Однак малоймовірно, що Менопур може впливати на здатність пацієнток керувати автомобілем або виконувати роботу, що потребує підвищеної уваги та швидкої реакції.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Медикаментозна взаємодія Менопуру у людини не вивчалася. Навіть за відсутності клінічного досвіду очікується, що одночасне застосування Менопуру та кломіфену цитрату може посилити фолікулярну реакцію. При застосуванні агоністів ГнРГ для десенсибілізації гіпофіза, для досягнення належної фолікулярної реакції можуть знадобитися вищі дози Менопуру.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. У препараті Менопур присутній людський хоріонічний гонадотропін (лХГ) – природний гормон, що міститься у сечі постменопаузних жінок, який переважно забезпечує активність ЛГ.

Менотропін, що має активність ФСГ та ЛГ, індукує фолікулярний ріст і розвиток, а також гонадну секрецію стероїдів у жінок, які не страждають на первинну недостатність яєчників. Спочатку ФСГ запускає відновлення фолікулярного росту на стадії раннього фолікулогенезу, тоді як ЛГ є важливим для оваріального стероїдогенезу та бере участь у фізіологічних процесах, що призводять до розвитку відповідного передовуляторного фолікула. Фолікулярний ріст можна стимулювати ФСГ при повній відсутності ЛГ, але отримані фолікули розвиваються аномально. Крім того, така стимуляція супроводжується низькими рівнями естрадіолу, що призводить до недостатньої лютеїнізації.

Узгоджуючись із дією ЛГ, спрямованою на підвищення стероїдогенезу, в циклах IVF/ICSI з десенсибілізацією, рівні естрадіолу при лікуванні Менопуром є вищими, ніж при застосуванні рекомбінантних препаратів ФСГ. Це слід враховувати в тих випадках, коли контроль реакції пацієнток проводять за допомогою визначення рівнів естрадіолу. Відмінностей у досягнутих рівнях естрадіолу не було встановлено при використанні низькодозових протоколів індукції овуляції у пацієнток з ановуляцією.

Фармакокінетика. Був досліджений фармакокінетичний профіль ФСГ препарату Менопур. Після 7-денного введення 150 МО Менопуру здоровим жінкам-добровольцям із десенсибілізованим гіпофізом, максимальні плазмові концентрації ФСГ (відкориговані відповідно до базових) (середнє ± СО) для підшкірного та внутрішньом’язового введення становили  8,9 ± 3,5 МО/л і 8,9 ± 3,5 МО/л відповідно. Максимальні концентрації ФСГ досягаються протягом 7 годин для обох шляхів введення. Після повторного введення період напіввиведення ФСГ становить 30 ± 11 годин і 27 ± 9 годин для підшкірного та внутрішньом’язового введення відповідно (середнє ± СО). Хоча, індивідуальні концентрації ЛГ, залежно від часу, зростають після введення Менопуру, наявних даних недостатньо для проведення фармакокінетичного аналізу.

Менотропін виводиться перш за все нирками.

Фармакокінетика Менопуру у пацієнток з порушенням ниркової або печінкової функції не вивчалася.

Фармацевтичні характеристики.

Осовні фізико-хімічні властивості.

Порошок: білий або майже білий ліофілізат у вигляді коржа.

Розчинник: прозора, безбарвна рідина.

Несумісність. Приготовлений розчин препарату Менопур не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком препарату урофолітропіну БРАВЕЛЬ (ФСГ) виробництва компанії Феррінг. Дослідження продемонстрували, що сумісне введення препаратів Бравель і Менопур істотно не впливає на очікувану біодоступність кожного з них.

Термін придатності. 3 роки.

Після приготування розчин можна зберігати протягом щонайбільше 28 днів при температурі не вище 25 °С.

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці, в холодильнику (2- 8 °С), в оригінальній упаковці. Не заморожувати.

Упаковка.

Менопур 600 МО.

Порошок у флаконі №1, розчинник в попередньо заповненому шприці по 1 мл №1, голка для розведення, 9 шприців для введення, 9 спиртових салфеток в картонній упаковці.

Менопур 1200 МО.

Порошок у флаконі №1, розчинник в попередньому заповненому шприці по 1 мл №2, голка для розведення, 18 шприців для введення, 18 спиртових салфеток в картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Феррінг ГмбХ.

              Феррінг Інтернешнл Сентер СА.

Місцезнаходження. Вітланд 11, Постфаш 21 45, Д-24109 Кіль, Німеччина. Источник

              Чемін де ла Вергогнаусаз 50, 1162, Сан-Пре, Швейцарія.