ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
МІКАРДИСПЛЮС®
(MICARDISPLUS®)
Склад:
діючі речовини: телмісартан, гідрохлортіазид;
1 таблетка містить телміcартану 80 мг та гідрохлортіазиду 25 мг;
допоміжні речовини: повідон, меглюмін, натрію гідроксид, сорбіт (Е 420), магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, заліза оксид жовтий (Е 172), натрію крохмальгліколят (тип А), лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний.
Лікарська форма. Таблетки.
Фармакотерапевтична група.
Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензину II.
Код АТС С09D А07.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування есенціальної гіпертензії.
Комбінація МІКАРДИСПЛЮС із фіксованими дозами (80 мг телмісартану та 25 мг гідрохлортіазиду) показана хворим, у яких артеріальний тиск недостатньо регулюється застосуванням МІКАРДИСПЛЮС 80 мг/12,5 мг (80 мг телмісартану та 12,5 мг гідрохлортіазиду), та пацієнтам, у яких раніше артеріальний тиск стабілізувався за допомогою телмісартану та гідрохлортіазиду, які приймали окремо.
Протипоказання.
Гіперчутливість до будь-якої діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
Гіперчутливість до інших речовин, які є похідними сульфонаміду (оскільки гідрохлортіазид є лікарським засобом, похідним сульфонаміду).
Другий та третій триместри вагітності.
Холестатичні та біліарні обструктивні порушення.
Печінкова недостатність тяжкого ступеня.
Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв).
Рефрактерна гіпокаліємія, гіперкальціємія.
Спосіб застосування та дози.
Дорослі.
Пацієнтам, артеріальний тиск яких не регулюється достатньою мірою одним лише телмісартаном, необхідно приймати МІКАРДИСПЛЮС. Перед переходом на комбінацію фіксованих доз рекомендується індивідуальне титрування дози кожного з компонентів. При клінічній доцільності можна розглянути прямий перехід від монотерапії до лікування комбінацією з фіксованими дозами.
• МІКАРДИСПЛЮС 80 мг/25 мг можна приймати хворим, у яких артеріальний тиск недостатньо контролюється застосуванням МІКАРДИСПЛЮС 80 мг/12,5 мг, та хворим, у яких раніше тиск стабілізувався за допомогою телмісартану та гідрохлортіазиду, які приймали окремо.
МІКАРДИСПЛЮС випускається також із дозуванням 40 мг/12,5 мг та 80 мг/12,5 мг.
Особливі категорії хворих.
Ниркова недостатність. Бажаним є періодичний контроль функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).
Печінкова недостатність. У хворих з печінковою недостатністю легкого та середнього ступенів тяжкості дозування не повинно перевищувати МІКАРДИСПЛЮС 40 мг/12,5 мг 1 раз на добу. МІКАРДИСПЛЮС не показаний хворим із печінковою недостатністю тяжкого ступеня. Пацієнтам з порушенням функції печінки слід з обережністю застосовувати тіазиди (див. розділ «Особливості застосування»).
Пацієнти літнього віку. Немає потреби у коригуванні дози.
Діти. Безпека та ефективність МІКАРДИСПЛЮС у дітей віком до 18 років не встановлена. Дані відсутні.
Спосіб застосування.
МІКАРДИСПЛЮС приймають 1 раз на добу перорально з достатньою кількістю рідини, разом з їжею або без неї.
Таблетки зберігати в запаяному блістері для захисту від вологи. Таблетки необхідно виймати з блістера безпосередньо перед застосуванням.
Побічні реакції.
Найчастіше повідомлялося про такий побічний ефект, як запаморочення. Серйозний ангіоневротичний набряк може траплятися в поодиноких випадках (менше ніж 1 випадок на 1000 пацієнтів).
Комбінація з фіксованою дозою.
Загальна кількість та характер побічних ефектів, які виникали при лікуванні препаратом МІКАРДИСПЛЮС 80 мг/25 мг, співставні з такими при лікуванні МІКАРДИСПЛЮС 80 мг/12,5 мг. Залежність побічних ефектів від доз не була встановлена і вони не були пов’язані зі статтю, віком або расовою приналежністю.
Побічні ефекти, про які повідомлялося в ході усіх клінічних досліджень і які частіше (р ≤ 0,05) траплялися при застосуванні комбінації телміcартану з гідрохлортіазидом, ніж при плацебо, наведено нижче відповідно до класів систем органів. Побічні ефекти, які спостерігалися при застосуванні кожного компонента окремо, але які не проявилися під час клінічних випробувань, можуть трапитися під час лікування препаратом МІКАРДИСПЛЮС.
Побічні реакції подано із зазначенням частоти з використанням таких позначень: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); рідко (≥1/10 000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10 000); частота невідома (не можна встановити з наявних даних).
У кожній групі побічні реакції представлені в порядку зменшення ступеня тяжкості.
Інфекції та інвазії:
рідко – бронхіт, фарингіт, синусит.
Порушення обміну речовин:
нечасто – гіпокаліємія;
рідко – гіперурикемія, гіпонатріємія.
З боку психіки:
нечасто – тривога;
рідко – депресія.
З боку нервової системи:
часто – запаморочення;
нечасто – синкопе, парестезія;
рідко – безсоння, порушення сну.
З боку органів зору:
рідко – порушення зору, нечіткість зору.
З боку органів слуху, вестибулярні порушення:
нечасто – вертиго.
З боку серця:
нечасто – тахікардія, аритмія.
З боку судин:
нечасто – артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія.
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення:
нечасто – диспное;
рідко – респіраторний дистрес-синдром (що включає пневмоніт та набряк легень).
З боку травного тракту:
нечасто – діарея, сухість у роті, метеоризм;
рідко – абдомінальний біль, запор, диспепсія, блювання, гастрит.
Гепатобіліарні порушення:
рідко – порушення функції печінки/захворювання печінки1.
З боку шкіри та підшкірної клітковини:
рідко – ангіоневротичний набряк, еритема, свербіж, висипання, гіпергідроз, кропив’янка.
З боку опорно-рухового апарату:
нечасто – біль у спині, м’язові спазми, міалгія;
рідко – артралгія, судоми м’язів, біль у ногах.
З боку статевої системи та молочних залоз:
нечасто – еректильна дисфункція.
Загальні порушення:
нечасто – біль у грудях;
рідко – симптоми, подібні до грипу, біль.
Лабораторні дані:
нечасто – підвищений рівень сечової кислоти;
рідко – підвищений рівень креатиніну, підвищений рівень креатинфосфокінази крові, підвищений рівень ензимів печінки.
1 За постмаркетинговими даними більшість випадків порушень функції печінки/захворювань печінки спостерігались у пацієнтів японської популяції. Пацієнти японської популяції більш схильні до цих побічних реакцій.
Додаткова інформація щодо окремих компонентів.
Побічні ефекти, про які раніше повідомлялось у зв’язку з одним із компонентів, можуть бути потенційними побічними ефектами при застосуванні МІКАРДИСПЛЮС, навіть якщо вони не спостерігались у ході клінічних досліджень цього препарату.
Телмісартан.
Побічні ефекти з однаковою частотою спостерігались як при застосуванні телмісартану, так і при застосуванні плацебо.
Загальна кількість побічних ефектів при застосуванні телмісартану (41,4 %) була, як правило, співставна з такою у групі плацебо (43,9 %) під час плацебо-контрольованих випробувань. Наведені нижче побічні реакції були зібрані у ході всіх клінічних випробувань серед пацієнтів, яких лікували телмісартаном від артеріальної гіпертензії, або серед пацієнтів віком від 50 років з високим ризиком порушень з боку серцево-судинної системи.
Інфекції та інвазії:
нечасто – інфекцї верхніх відділів дихальних шляхів, інфекції сечового тракту, включаючи цистит;
рідко – сепсис, у т.ч. з летальним наслідком2.
З боку кровоносної та лімфатичної систем:
нечасто – анемія;
рідко – еозинофілія, тромбоцитопенія.
З боку імунної системи:
рідко – гіперчутливість, анафілактичні реакції.
Порушення обміну речовин:
нечасто – гіперкаліємія;
рідко – гіпоглікемія (у хворих на діабет).
З боку серця:
нечасто – брадикардія.
З боку травного тракту:
рідко – дискомфорт у шлунку.
З боку шкіри та підшкірної клітковини:
рідко – екзема, медикаментозний дерматит, токсичний епідермальний некроліз.
З боку опорно-рухового апарату:
рідко – артроз, біль у сухожиллях.
З боку нирок та сечовивідних шляхів:
нечасто – ниркова недостатність (включаючи гостру ниркову недостатність).
Загальні порушення:
нечасто – астенія.
Лабораторні дані:
рідко – зниження гемоглобіну.
2 У ході дослідження PRoFESS серед пацієнтів, які приймали телмісартан, спостерігався вищий рівень випадків сепсису, ніж серед тих, хто отримував плацебо. Це може бути як випадковістю, так і ознакою процесу, суть якого наразі невідома.
Гідрохлортіазид.
Гідрохлортіазид може спричинити або посилити гіповолемію, яка може призвести до електролітного дисбалансу (див. розділ «Особливості застосування»).
Побічні ефекти, які з невідомою частотою спостерігалися при окремому застосуванні гідрохлортіазиду.
Інфекції та інвазії:
частота невідома – сіаладеніт.
З боку кровоносної та лімфатичної систем:
частота невідома – апластична анемія, гемолітична анемія, пригнічення функції кісткового мозку, лейкопенія, нейтропенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія.
З боку імунної системи:
частота невідома – анафілактичні реакції, гіперчутливість.
Ендокринні порушення:
частота невідома – втрата контролю над діабетом.
Порушення обміну речовин:
частота невідома – анорексія, втрата апетиту, електролітний дисбаланс, гіперхолестеринемія, гіперглікемія, гіповолемія.
З боку психіки:
частота невідома – неспокій.
З боку нервової системи:
частота невідома – легке запаморочення.
З боку органів зору:
частота невідома – ксантопсія.
Судинні порушення:
частота невідома – некротизуючий васкуліт.
З боку травного тракту:
частота невідома – панкреатит, дискомфорт у шлунку.
Гепатобіліарні порушення:
частота невідома – жовтяниця (гепатоцелюлярна або холестатична).
З боку шкіри та підшкірної клітковини:
частота невідома – синдром, подібний до червоного вовчака, реакції фоточутливості, шкірний васкуліт, токсичний епідермальний некроліз.
З боку опорно-рухового апарату:
частота невідома – слабкість.
З боку нирок та сечовивідних шляхів:
частота невідома – інтерстиціальний нефрит, порушення функції нирок, глюкозурія.
Загальні порушення:
частота невідома – пропасниця.
Лабораторні дані:
частота невідома – підвищений рівень тригліцеридів.
Передозування.
Інформація щодо передозування телміcартану у людей дуже обмежена. Рівень виведення гідрохлортіазиду шляхом гемодіалізу не встановлений.
Симптоми. При передозуванні телмісартану найбільш вірогідними проявами можуть бути артеріальна гіпотензія та тахікардія; також повідомляється про брадикардію, запаморочення, блювання, підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові та гостру ниркову недостатність. З передозуванням гідрохлортіазиду пов’язують зниження концентрації електролітів (гіпокаліємію, гіпохлоремію) та гіповолемію внаслідок надмірного діурезу. Най- поширенішими ознаками та симптомами передозування є нудота та сонливість. Гіпокаліємія може призвести до м’язового спазму та/або до загострення серцевої аритмії у зв’язку з одночасним застосуванням глікозидів групи дигіталісу або певних антиаритмічних препаратів.
Лікування. Телміcартан не видаляється шляхом гемодіалізу. Хворі повинні перебувати під пильним контролем і отримувати симптоматичну та підтримуючу терапію. Терапія залежить від часу прийому препарату та тяжкості симптомів. Рекомендовані заходи включають викликання блювання та/або промивання шлунка. При лікуванні передозування можна застосовувати активоване вугілля. Необхідно часто контролювати рівень електролітів та креатиніну в сироватці. При виникненні артеріальної гіпотензії пацієнта слід покласти на спину та надати допомогу, спрямовану на швидке поповнення об’єму рідини та солі в організмі.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
| Застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ не рекомендується упродовж першого триместру вагітності (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ протипоказане упродовж другого і третього триместрів вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). |
Немає достатніх даних про застосування МІКАРДИСПЛЮС вагітним жінкам.
Епідеміологічне обґрунтування щодо ризику тератогенності після дії інгібіторів АПФ упродовж першого триместру вагітності не було переконливим, проте не можна виключати невеликого підвищення ризику. Хоча немає контрольованих епідеміологічних даних щодо ризику тератогенності при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ, подібні ризики можуть існувати для цього класу лікарських засобів. Якщо продовження терапії антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ не вважається вкрай необхідним, пацієнтки, які планують вагітність, повинні перейти на антигіпертензивні лікарські засоби, які мають встановлений профіль безпеки для застосування під час вагітності. При встановленні вагітності лікування антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ необхідно терміново припинити та, за необхідності, почати альтернативне лікування. У другому та третьому триместрах вагітності антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, як відомо, спричиняють фетотоксичність (зниження функції нирок, олігогідрамніоз, затримка формування кісток черепа) і неонатальну токсичність (ниркова недостатність, гіпотонія, гіперкаліємія). Якщо застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ почали з другого триместру вагітності, рекомедується провести ультразвукове обстеження функції нирок і кісток черепа. Дітей, матері яких приймали антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, необхідно ретельно обстежувати на наявність артеріальної гіпотензії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Тіазиди проникають через плацентарний бар’єр і виявляються у пуповинній крові. Вони можуть спричиняти порушення електролітного балансу у плода та, можливо, інші реакції, що спостерігаються у дорослих. Відомі випадки неонатальної тромбоцитопенії та ембріональної або неонатальної жовтяниці, якщо матері лікувалися тіазидами.
Через відсутність інформації щодо застосування МІКАРДИСПЛЮС у період годування груддю цей препарат не рекомендований для застосування. Перевага надається альтернативному лікуванню з краще вивченим профілем безпечності. Тіазиди виділяються у грудне молоко і можуть пригнічувати лактацію.
Діти.
МІКАРДИСПЛЮС не рекомендується застосовувати дітям через обмежену інформацію щодо безпеки та ефективності препарату.
Особливості застосування.
Вагітність. Під час вагітності не можна починати лікування антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ. Якщо продовження терапії антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ не вважається вкрай необхідним для пацієнтки, яка планує вагітність, вона повинна перейти на альтернативну антигіпертензивну терапію, яка має встановлений профіль безпеки для застосування під час вагітності. При встановленні вагітності лікування антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ необхідно терміново припинити та, за необхідності, почати альтернативне лікування.
Печінкова недостатність. МІКАРДИСПЛЮС не можна призначати хворим з холестазом, обструктивними захворюваннями жовчних протоків та печінковою недостатністю тяжкого ступеня, оскільки телмісартан виводиться, головним чином, з жовчю. У таких хворих можна очікувати зменшення печінкового кліренсу телмісартану. Крім того, МІКАРДИСПЛЮС слід з обережністю призначати хворим з порушеннями функції печінки або прогресуючою хворобою печінки, оскільки навіть незначні зміни водно-електролітного балансу можуть спричинити печінкову кому. Клінічного досвіду застосування МІКАРДИСПЛЮС хворим із печінковою недостатністю немає.
Реноваскулярна гіпертензія. Існує підвищений ризик тяжкої гіпотензії та ниркової недостатності, якщо хворі з двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом ниркової артерії єдиної функціонуючої нирки приймають лікарські засоби, які впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему.
Порушення функції нирок та трансплантація нирки. МІКАРДИСПЛЮС не слід застосовувати хворим з порушеннями функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) (див. розділ «Протипоказання»). Немає досвіду призначення МІКАРДИСПЛЮС хворим, які незадовго до застосування мали трансплантацію нирки. Оскільки досвід застосування МІКАРДИСПЛЮС хворим з порушеннями функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості невеликий, то рекомендовано проводити періодичний контроль рівнів калію, креатиніну та сечової кислоти в сироватці крові. У хворих з порушеннями функції нирок може виникнути азотемія, пов’язана з тіазидними діуретиками.
Зниження внутрішньосудинного об’єму рідини. У пацієнтів з дефіцитом натрію та/або об’єму циркулюючої крові в організмі через потужну терапію діуретиками, обмеження солі в дієті, діарею або блювання може виникнути симптоматична гіпотензія, особливо після першої дози. Тому перед призначенням МІКАРДИСПЛЮС слід провести корекцію вищезазначених станів.
Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Як наслідок гальмування ренін-ангіотензин-альдостеронової системи у більш чутливих пацієнтів спостерігалися гіпотонія, непритомність, гіперкаліємія та зміни функції нирок (включно з гострою нирковою недостатністю), особливо якщо в комбіновану терапію входили лікарські засоби, що впливають на цю систему. Тому подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (наприклад, додаванням інгібітору АПФ до антагоніста рецепторів ангіотензину ІІ) не рекомендується пацієнтам, яким уже відкоригували артеріальний тиск, і повинна бути обмежена в окремих випадках з ретельним моніторингом функції нирок.
Інші стани, що супроводжуються стимуляцією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. У пацієнтів, тонус судин та функція нирок яких залежать, головним чином, від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (наприклад пацієнти з тяжкою формою застійної серцевої недостатності, у т.ч. зі стенозом ниркових артерій), лікування медикаментами, що впливають на цю систему, може спричинити гостру гіпотензію, гіперазотемію, олігурію, зрідка – гостру ниркову недостатність (див. розділ «Побічні реакції»).
Первинний альдостеронізм. Пацієнти з первинним альдостеронізмом зазвичай не реагують на антигіпертензивні препарати, дія яких передбачає пригнічення ренін-ангіотензинової системи, тому застосування МІКАРДИСПЛЮС таким хворим не рекомендується.
Стеноз аорти та мітрального клапана, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія. Як і стосовно інших вазодилататорів, необхідна особлива обережність при лікуванні пацієнтів, які страждають на стеноз аорти та мітрального клапана або обструктивну гіпертрофічну кардіоміопатію.
Метаболічна та ендокринна дії. Лікування тіазидами може порушити толерантність до глюкози. Для хворих на цукровий діабет може виникнути потреба у коригуванні дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних препаратів. Під час тіазидної терапії може проявитися латентний цукровий діабет. З лікуванням тіазидними діуретиками пов’язують підвищення рівнів холестерину та тригліцеридів. Однак доза 25 мг, яка міститься в МІКАРДИСПЛЮС, не має такого впливу або цей вплив лише мінімальний. У деяких хворих, які отримують тіазидні препарати, може розвинутися гіперурикемія або раптово виникнути явна подагра.
Електролітний дисбаланс.
Як і для будь-якого хворого, який лікується діуретиками, через певні проміжки часу слід проводити періодичне визначення рівня сироваткових електролітів.
Тіазиди, включно з гідрохлортіазидом, можуть спричинити рідинний або електролітний дисбаланс (включаючи гіпокаліємію, гіпонатріємію та гіпохлоремічний алкалоз). Попереджуючими ознаками рідинного або електролітного дисбалансу є сухість у роті, спрага, слабкість, млявість, сонливість, неспокій, біль у м’язах або судоми, м’язова втомлюваність, артеріальна гіпотензія, олігурія, тахікардія та такі гастроінтестинальні порушення, як нудота та блювання (див. розділ «Побічні реакції»).
Гіпокаліємія. Незважаючи на те, що внаслідок застосування тіазидних діуретиків може розвинутися гіпокаліємія, супутня терапія телміcартаном може знизити гіпокаліємію, спричинену діуретиками. Ризик гіпокаліємії найвищий у хворих на цироз печінки, у пацієнтів зі значним діурезом, у пацієнтів, які застосовують неадекватний пероральний прийом електролітів, та у пацієнтів, які отримують супутню терапію кортикостероїдами або АКТГ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Гіперкаліємія. Навпаки, через антагонізм рецепторів ангіотензину II (АТ1), спричинений телміcартаном – компонентом МІКАРДИСПЛЮС, може виникнути гіперкаліємія. Однак клінічно значуща гіперкаліємія внаслідок приймання препарату МІКАРДИСПЛЮС не була підтверджена документально, фактори ризику розвитку гіперкаліємії включають ниркову недостатність та/або серцеву недостатність і цукровий діабет. Калійзберігаючі діуретики, калієві добавки або замінники солі, що містять калій, слід з обережністю призначати одночасно з препаратом МІКАРДИСПЛЮС (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Гіпонатріємія та гіпохлоремічний алкалоз. Немає доказів, що МІКАРДИСПЛЮС знижуватиме або запобігатиме гіпонатріємії, спричиненій діуретиками. Дефіцит хлору, в основному, є слабким і зазвичай не потребує лікування.
Гіперкальціємія. Тіазиди можуть понизити сечовиділення кальцію та спричинити стрибкоподібне і незначне підвищення рівня кальцію в сироватці крові за відсутності відомих порушень обміну кальцію. Значна гіперкальціємія може бути ознакою прихованого гіперпаратиреозу. Слід припинити приймання тіазидів перед проведенням аналізів функції паращитовидної залози.
Гіпомагнезіємія. Тіазиди продемонстрували підвищення сечовиділення магнію, що може призводити до гіпомагніємії.
Сорбіт та лактози моногідрат. Лікарський засіб містить у своєму складі лактози моногідрат та сорбіт. Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості фруктози та/або рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, лактазної недостатності Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат.
Етнічні відмінності. Як і всі інші антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, телмісартан є явно менш ефективним для зниження артеріального тиску у темношкірих хворих, ніж у представників інших рас. Можливо, це пояснюється більшим поширенням низьких ренінових станів у темношкірих пацієнтів негроїдної раси, які страждають на артеріальну гіпертензію.
Інші стани. Як і при застосуванні будь-яких інших антигіпертензивних засобів, надмірне зниження артеріального тиску у хворих з ішемічною кардіопатією або ішемічною серцево-судинною хворобою може спричинити інфаркт міокарда або інсульт.
Загальні розлади. Реакції гіперчутливості до гідрохлортіазиду можуть проявитися у хворих з/без алергії чи бронхіальної астми в анамнезі, але у тих, хто має такі недуги, ці прояви є більш вірогідними. Відомо, що застосування тіазидних діуретиків може призвести до загострення або збільшення активності системного червоного вовчака.
При застосуванні тіазидних діуретиків спостерігалися випадки реакцій фоточутливості (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо реакції фоточутливості виникають під час лікування, рекомендується припинити застосування препарату. Якщо вважається необхідим повторне застосування діуретиків, рекомендується захищати відкриті ділянки від дії сонця або штучного ультрафіолетового випромінення.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Дослідження впливу телміcартану на здатність керувати автомобілем та механічними пристроями не проводилися. Однак при керуванні автомобілем та механічними пристроями необхідно брати до уваги, що при антигіпертензивній терапії може виникати запаморочення або гіперсомнія.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Дослідження взаємодії проводились лише у дорослих.
Літій. При одночасному застосуванні літію з інгібіторами ангіотензинперетворювального фактора зареєстровано оборотне підвищення концентрації літію в сироватці та підвищення його токсичності. Про такі випадки взаємодії повідомлялося при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину II (включаючи МІКАРДИСПЛЮС). Одночасне застосування літію та МІКАРДИСПЛЮС не рекомендується (див. розділ «Протипоказання»). Якщо доведена ефективність даної комбінації при одночасному застосуванні, рекомендований ретельний моніторинг рівня літію у сироватці крові.
Лікарські засоби, асоційовані з втратою калію та гіпокаліємією (наприклад інші діуретики, що виводять калій, проносні засоби, кортикостероїди, АКТГ, амфотерицини, карбеноксолони, пеніцилін G натрію, саліцилова кислота та похідні). При застосуванні цих лікарських засобів разом з комбінацією гідрохлортіазид-телмісартан рекомендується проводити моніторинг рівня калію в плазмі крові. Зазначені лікарські засоби можуть посилювати вплив гідрохлортіазиду на рівень калію в плазмі крові (див. розділ «Особливості застосування»).
Лікарські засоби, які можуть підвищувати рівень натрію та викликати гіперкаліємію (наприклад лікарські засоби, що пригнічують ренін-ангіотензинову систему, калійзберігаючі діуретики, калієві добавки, замінники солі, що містять калій, циклоспорин або інші лікарські засоби, такі як гепарин натрію). При застосуванні цих лікарських засобів разом з комбінацією гідрохлортіазид-телмісартан рекомендується проводити моніторинг рівня калію в плазмі. Виходячи з досвіду застосування інших лікарських засобів, що пригнічують ренін-ангіотензинову систему, одночасне застосування зазначених лікарських засобів може призвести до підвищення рівня калію в сироватці крові і тому не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).
Лікарські засоби, які спричиняють порушення рівня калію в сироватці. Рекомендується проводити періодичний моніторинг рівня калію в сироватці крові при застосуванні препарату МІКАРДИСПЛЮС із препаратами, які спричиняють порушення рівня калію в сироватці крові (наприклад з глікозидами дигіталісу, антиаритмічними препаратами та лікарськими засобами, які стимулюють мерехтіння шлуночків серця (включаючи деякі антиаритмічні препарати), гіпокаліємію, що є провокуючим фактором мерехтіння шлуночків:
антиаритмічні лікарські засоби Іа класу (наприклад хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);
антиаритмічні лікарські засоби ІІІ класу (наприклад аміодарон, соталол, дофетелід, ібутелід);
деякі антипсихотики (наприклад тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);
інші (наприклад бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин ІV, галофантрин, мізоластин, пентамідин, спарфлоксацин, терфенадин, вінкамін ІV).
Глікозиди дигіталісу. Гіпокаліємія або гіпомагніємія, спричинені тіазидами, сприяють виникненню серцевої аритмії, спричиненої дигіталісом (див. розділ «Особливості застосування»).
Інші антигіпертензивні препарати. Телміcартан може підвищувати гіпотензивний ефект інших антигіпертензивних агентів.
Антидіабетичні лікарські засоби (пероральні препарати та інсулін). Може виникнути потреба у корекції дози антидіабетичного засобу (див. розділ «Особливості застосування»).
Метформін. Метформін слід застосовувати з обережністю через ризик виникнення лактат-ацидозу при одночасному застосуванні з гідрохлортіазидом.
Холестирамінова та колестиполова смоли. Абсорбція гідрохлортіазиду послаблюється у присутності аніонообмінних смол.
Нестероїдні протизапальні препарати. НПЗП (а саме: ацетилсаліцилова кислота в протизапальних дозах, інгібітори ЦОГ-2, неселективні НПЗП) можуть зменшити діуретичну, натрійуретичну та антигіпертензивну дію тіазидних діуретиків та антигіпертензивний ефект антагоністів рецепторів ангіотензину II. У деяких пацієнтів із порушенням функції нирок (у пацієнтів із зневодненням або пацієнтів літнього віку з порушенням функції нирок) одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II та агентів, які пригнічують циклооксигеназу, може спричинити погіршення ниркової функції, включаючи можливу гостру ниркову недостатність, яка зазвичай є оборотною. Тому комбінацію слід застосовувати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Після початку терапії комбінацією лікарських засобів та на періодичній основі пацієнтам необхідно забезпечити адекватну гідратацію і проводити ретельний контроль функції нирок.
У ході одного з досліджень одночасне застосування телмісартану та раміприлу призвело до збільшення у 2,5 раза площі під кривою «концентрація-час» (AUC0-24) та максимальної концентрації в плазмі крові (Cmax) раміприлу та раміприлату. Клінічна значущість цього спостереження залишається невідомою.
Вазопресорні аміни (наприклад норадреналін). Дія вазопресорних амінів може бути зменшена.
Недеполяризуючі міорелаксанти скелетних м'язів (наприклад тубокурарин). Дія недеполяризуючих міорелаксантів скелетних м'язів може бути посилена гідрохлортіазидом.
Лікарські засоби, які застосовуються для лікування подагри (наприклад пробенецид, сульфінпіразон та алопуринол). Може виникнути необхідність у корекції дози медикаментів, що сприяють виведенню сечової кислоти, оскільки гідрохлортіазид може підвищити рівень сечової кислоти в сироватці крові. Може бути необхідним збільшення дози пробенециду або сульфінпіразону. Одночасне застосування тіазиду може збільшити частоту виникнення реакцій гіперчутливості до алопуринолу.
Солі кальцію. Тіазидні діуретики можуть підвищити рівень кальцію в сироватці крові внаслідок зниження екскреції. За необхідності призначення добавок кальцію слід проводити моніторинг рівня кальцію в сироватці крові та відповідно коригувати дозу.
Бета-блокатори та діазоксид. Гіперглікемічна дія бета-блокаторів та діазоксиду може бути посилена тіазидами.
Антихолінергічні лікарські засоби (наприклад атропін, біпериден) можуть збільшити біодоступність тіазидних діуретиків шляхом підвищення гастроінтестинальної моторики та ступеня випорожнення шлунка.
Амантадин. Тіазиди можуть збільшити ризик побічної дії, спричиненої амантадином.
Цитотоксичні лікарські засоби (наприклад циклофосфамід, метотрексат). Тіазиди можуть зменшити ренальну екскрецію цитотоксичних препаратів та посилювати їх мієлосупресивний ефект.
На основі фармакологічних фластивостей очікується, що наступні лікарські засоби можуть посилювати гіпотензивну дію усіх антигіпертензивних лікарських засобів, включаючи телмісартан: баклофен, аміфостин. Крім того, ортостатична гіпотензія може посилюватися застосуванням алкоголю, барбітуратів, наркотичних засобів або антидепресантів.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
МІКАРДИСПЛЮС є комбінацією антагоніста рецепторів ангіотензину II телміcартану і тіазидного діуретика гідрохлортіазиду. Комбінація цих інгредієнтів виявляє додатковий антигіпертензивний ефект, знижуючи артеріальний тиск більше, ніж кожен її компонент окремо. МІКАРДИСПЛЮС один раз на добу при застосуванні в терапевтичних дозах ефективно та повільно знижує артеріальний тиск.
Телміcартан є специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину II (тип АТ1). Телміcартан з дуже високою спорідненістю заміщує ангіотензин II в місцях його зв’язування на рецепторах субтипу АТ1, які відповідають за відому активність ангіотензину II. Телміcартан не має жодного часткового агоністичного впливу на АТ1-рецептор та селективно зв’язує АТ1-рецептор. Зв’язування є довготривалим. Телміcартан не виявляє спорідненості з іншими рецепторами, включаючи АТ2 та інші, менше описані АТ-рецептори. Функціональна роль цих рецепторів не відома, так само, як і ефект можливої надмірної стимуляції ангіотензином II, рівень якого підвищується під впливом телміcартану. Телмісартан знижує рівень альдостерону в плазмі. Телміcартан не пригнічує ренін у плазмі людини, не блокує іонні канали. Телміcартан не пригнічує ангіотензинперетворювальний фермент (кініназа II), фермент, що також руйнує брадикінін. Тому не слід очікувати потенціювання брадикінінсупроводжуючих побічних ефектів.
У людини телміcартан при дозі 80 мг майже повністю пригнічує підвищення артеріального тиску, який спричиняється ангіотензином ІІ. Блокуючий ефект зберігається протягом 24 годин і залишається значущим аж до 48 годин.
Після першої дози телміcартану антигіпертензивна активність поступово виявляється протягом 3 годин. Максимальне зниження артеріального тиску виявляється через 4-8 тижнів від початку лікування та підтримується при довготривалій терапії. Амбулаторні вимірювання артеріального тиску показали, що антигіпертензивний ефект утримується постійним протягом 24 годин після введення дози, у тому числі включаючи останні 4 години перед наступним прийомом. У хворих на артеріальну гіпертензію телміcартан знижує як систолічний, так і діастолічний тиск без впливу на частоту пульсу. При раптовому припиненні лікування телміcартаном артеріальний тиск поступово повертається до параметрів, які передували лікуванню протягом кількох днів без імовірності синдрому відміни. У клінічних дослідженнях випадки сухого кашлю були значно меншими у пацієнтів, які застосовували телміcартан, ніж у тих, хто приймав інгібітори ангіотензинперетворюючого ензиму.
Вплив телмісартану на смертність та серцево-судинні захворювання не відомий.
Гідрохлортіазид є тіазидним діуретиком. Механізм дії антигіпертензивного ефекту тіазидних діуретиків досі до кінця не відомий. Тіазиди впливають на ренальний тубулярний механізм електролітної реабсорбції, тим самим безпосередньо підвищуючи екскрецію натрію та хлору в приблизно еквівалентних об'ємах. Діуретичний вплив гідрохлортіазиду знижує об'єм плазми, підвищує активність реніну в плазмі, підвищує секрецію альдостерону з послідовним зростанням показників калію в сечі і втратою бікарбонату та зниженням рівня калію в сироватці крові. Можливо через блокаду ренін-ангіотензин-альдостеронової системи супутнє призначення телміcартану сприяє оборотній втраті калію, пов'язаній з цими діуретиками. При застосуванні гідрохлортіазиду початок діурезу виявляється через 2 години, максимальний ефект досягається приблизно через 4 години, в той час як дія триває приблизно 6 - 12 годин. Епідеміологічні випробування виявили, що довготривале лікування гідрохлортіазидом зменшує ризик серцево-судинної захворюваності та смертності.
Вплив фіксованої комбінації телмісартан/гідрохлортіазид на смертність та серцево-судинні захворювання не відомий.
Фармакокінетика.
Сумісне застосування гідрохлортіазиду і телміcартану не впливає на фармакокінетику кожного препарату у здорових людей.
Всмоктування.
Телміcартан. Після перорального застосування максимальна концентрація телміcартану досягається через 0,5 - 1,5 години. Абсолютна біодоступність телміcартану 40 мг і 160 мг становить 42 % і 58 % відповідно. Їжа незначно знижує біодоступність телміcартану, зниження площі під кривою «концентрація-час» (AUC) для телміcартану варіюється від приблизно 6 % (доза 40 мг) до приблизно 19 % (доза 160 мг). Через 3 години після застосування концентрація у плазмі однакова і не залежить від того, як приймається телміcартан – натщесерце або з їжею. Вважають, що невелике зниження AUC не спричиняє зниження терапевтичної ефективності. Фармакокінетика телміcартану, призначеного для перорального застосування, є нелінійною при збільшенні дози від 20 до 160 мг з підвищенням концентрації у плазмі (Сmax і AUC), що перевищує пропорційне. Телміcартан не накопичується в плазмі значною мірою при повторних призначеннях.
Гідрохлортіазид. Після перорального застосування препарату МІКАРДИСПЛЮС Сmax гідрохлортіазиду досягається через 1 - 3 години. Спираючись на сукупну ренальну екскрецію гідрохлортіазиду, абсолютна біодоступність становить приблизно 60 %.
Розподіл.
Телміcартан. Телміcартан сильно зв'язується з протеїнами плазми (> 99,5 %), головним чином з альбуміном та альфа-1-кислим глікопротеїном. Об'єм розподілу становить приблизно 500 л, що вказує на підвищене зв’язування з тканинами.
Гідрохлортіазид. Гідрохлортіазид зв'язується з протеїнами плазми на 68 %, об'єм розподілу становить 0,83 – 1,14 л/кг.
Біотрансформація і виведення.
Телміcартан. Після перорального застосування 14С-міченого телміcартану більша частина дози (> 97 %) виводиться з калом шляхом біліарної екскреції. Тільки незначний об'єм було виявлено в сечі. Телміcартан метаболізується шляхом кон'югації до формування фармакологічно неактивного ацилглюкуроніду. Глюкуронід вихідної сполуки – єдиний метаболіт, що був ідентифікований у людини. Після застосування однієї дози 14С-міченого телміcартану глюкуронід демонструє приблизно 11 % виміряної радіоактивності у плазмі. Цитохром Р450 не залучається до метаболізму телміcартану. Загальний кліренс плазми телміcартану після перорального застосування становить > 1500 мл/хв. Загальний період напіввиведення становить > 20 годин.
Гідрохлортіазид. Гідрохлортіазид не метаболізується у людини та виділяється майже повністю у незміненому вигляді із сечею. Приблизно 60 % пероральної дози елімінується у незміненому вигляді протягом 48 годин. Ренальний кліренс становить приблизно 250 – 300 мл/хв. Термінальний період напіввиведення становить 10 - 15 годин.
Особливі категорії хворих.
Пацієнти літнього віку. Фармакокінетика телміcартану не відрізняється у людей літнього віку і молодше 65 років.
Стать. Концентрація телміcартану в плазмі у жінок, в основному, в 2 - 3 рази вища, ніж у чоловіків. Однак у клінічних випробуваннях не виявили значного підвищення впливу на артеріальний тиск або кількості випадків ортостатичної гіпотензії у жінок. Немає потреби коригувати дози. У жінок спостерігається тенденція до більшої, ніж у чоловіків, концентрації гідрохлортіазиду без клінічної значущості.
Пацієнти з порушенням функції нирок. Виходячи з невеликого досвіду застосування для лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну – 30 - 60 мл/хв; при середньому значенні – приблизно 50 мл/хв), немає необхідності коригувати дози для пацієнтів з порушеннями функції нирок. Телміcартан не виводиться під час гемодіалізу. У пацієнтів з нирковою недостатністю знижується швидкість елімінації гідрохлортіазиду. У типових дослідженнях у пацієнтів із середнім кліренсом креатиніну 90 мл/хв збільшується період напіввиведення гідрохлортіазиду. У пацієнтів з видаленими або відсутніми нирками період напіввиведення становить приблизно 34 години.
Пацієнти з порушеннями функції печінки. Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів з порушеннями печінки виявили ріст абсолютної біодоступності приблизно до 100 %. Однак період напіввиведення у пацієнтів не змінюється.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості:
продовгуваті, двоопуклі, двошарові таблетки; перший шар білий, другий шар жовтий з можливими жовтими вкрапленнями у білому шарі; білий шар має маркування «Н9» та символ компанії Берінгер Інгельхайм.
Термін придатності.
3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 ºC.
Упаковка.
По 7 таблеток у блістері; по 1 або 2, або 4 блістери в картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ.
Boehringer Ingelheim Pharma GmbX & Co. KG.
Місцезнаходження.
Бінгер Штрассе 173, D-55216 Інгельхайм, Німеччина. Источник
Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim, Germany.