ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КУВАН^®

(KUVAN^®)

Склад:

діюча речовина: 1 розчинна таблетка містить сапроптерину дигідрохлориду 100 мг (еквівалентно 77 мг сапроптерину);

допоміжні речовини: маніт (Е 421), кальцію гідрофосфат безводний, кросповідон, кислота аскорбінова (Е 300), натрію стеарилфумарат, рибофлавін (Е 101).

Лікарська форма. Таблетки розчинні.

Фармакотерапевтична група. Препарати, що впливають на травну систему та метаболізм.

Код АТС А16А Х07.

Клінічні характеристики.

Показання.

- Лікування гіперфенілаланінемії у дорослих та дітей віком від 4 років, які страждають на фенілкетонурію та виявилися чутливими до такого лікування;

- лікування гіперфенілаланінемії у дорослих та дітей з дефіцитом тетрагідробіоптерину (ВН4), які виявилися чутливими до такого лікування.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Спосіб застосування та дози.

Терапію Куваном^® слід розпочинати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування фенілкетонурії (ФКУ) та дефіциту тетрагідробіоптерину (ВН4). Для запобігання розвитку необоротних неврологічних розладів у дітей та когнітивних або психіатричних розладів у дорослих, зумовлених стійким зростанням рівня фенілаланіну у крові, лікування препаратом слід розпочинати якомога раніше.

Куван^® слід приймати разом з їжею у вигляді разової денної дози в один і той самий час дня, бажано – вранці.

Під час застосування Кувану^® слід проводити активний контроль харчового споживання фенілаланіну та загального споживання білків, що дасть змогу забезпечити адекватний контроль рівнів фенілаланіну у крові та харчового балансу.

Оскільки гіперфенілаланінемія (ГФА), спричинена ФКУ або дефіцитом ВН4, є хронічним станом, Куван^® призначений для тривалого застосування при встановленні відповіді на лікування. Однак дані щодо тривалого застосування Кувану^® обмежені.

Терапія ФКУ

Дорослим та дітям віком від 4 років з ФКУ препарат призначають у початковій дозі 10 мг/кг маси тіла, яку приймають 1 раз на добу. Надалі лікар регулює дозу препарату в межах від 5 до 20 мг/кг/добу таким чином, щоб досягти та підтримувати адекватні рівні фенілаланіну у крові.

Терапія дефіциту ВН4

Дорослим та дітям з дефіцитом ВН4 препарат призначають у початковій дозі від 2 до 5 мг/кг маси тіла 1 раз на добу. Допустиме збільшення дози до 20 мг/кг/добу. Для покращення терапевтичного ефекту загальну добову дозу можна розділяти на 2 або 3 прийоми.

Встановлення відповіді на лікування

Відповідь на лікування Куваном^® визначається за зменшенням рівня фенілаланіну у крові. До початку та після 1 тижня застосування Кувану^® у рекомендованій початковій дозі слід перевірити рівні фенілаланіну у крові. Якщо спостерігається незадовільне зменшення рівнів фенілаланіну у крові, дозу препарату можна збільшувати щотижня максимально до 20 мг/кг/добу, продовжуючи щотижня контролювати рівні фенілаланіну у крові упродовж 1 місяця. Протягом цього періоду харчове споживання фенілаланіну слід підтримувати на постійному рівні.

Задовільна відповідь на лікування визначається як ≥ 30 % зменшення рівнів фенілаланіну у крові або досягнення терапевтичного рівня фенілаланіну у крові, яке визначається лікарем для кожного пацієнта індивідуально. Пацієнти, у яких протягом місячного періоду тестування така відповідь не була досягнута, вважаються такими, що не відповідають на лікування, тому їм надалі не слід застосовувати препарат.

Одразу після встановлення відповіді на застосування Кувану^® дозу препарату можна регулювати в діапазоні від 5 до 20 мг/кг/добу відповідно до відповіді на терапію.

Рекомендується визначати рівні фенілаланіну та тирозину у крові через 1 або 2 тижні після кожного регулювання дози і регулярно контролювати їх надалі. При застосуванні Кувану^® пацієнти повинні продовжувати дотримуватися дієти з обмеженням фенілаланіну і проходити регулярні клінічні обстеження (такі як контроль рівнів фенілаланіну та тирозину у крові, контроль харчування та психомоторного розвитку).

Спосіб застосування

Рекомендовану добову дозу Кувану^®, розраховану відповідно до маси тіла пацієнта, слід округлити до найближчого значення, кратного 100. Наприклад, розраховану дозу від 401 до 450 мг слід округляти до 400 мг, що відповідає 4 таблеткам. Розраховану дозу від 451 мг до 499 мг слід округляти до 500 мг, що відповідає 5 таблеткам.

Таблетки слід приймати у вигляді разової добової дози разом з їжею (для підвищення абсорбції) в один і той самий час дня, бажано - вранці.

Призначену кількість таблеток поміщають у склянку або чашку з водою та перемішують до розчинення, що може потребувати декількох хвилин (для скорішого розчинення таблеток їх можна розтерти). Для дорослих пацієнтів призначену кількість таблеток рекомендується розчиняти у 120 – 240 мл води, а для дітей рекомендований об’єм води становить до 120 мл. Утворений розчин може містити невеликі видимі частинки, які не впливають на ефективність препарату. Розчин слід випити через 15 – 20 хвилин після приготування.

При призначенні доз, менших за 100 мг, 1 таблетку препарату слід розчинити у 100 мл води і дати пацієнту випити таку кількість розчину, яка відповідає призначеній дозі. Для відмірювання розчину відповідного об’єму слід використовувати точний вимірювальний засіб з відповідним градуюванням.

Регулювання дози препарату

Застосування Кувану^® може призвести до зменшення рівня фенілаланіну у крові нижче бажаного терапевтичного рівня. Для досягнення та підтримання бажаних терапевтичних рівнів фенілаланіну у крові слід регулювати дозу сапроптерину або провести зміни у харчовому споживанні фенілаланіну.

Рівні фенілаланіну та тирозину у крові слід перевіряти через 1-2 тижні після кожного регулювання дози, особливо у дітей, і контролювати їх надалі відповідно до вказівок лікаря.

Якщо лікування Куваном^® не дає змоги адекватно контролювати рівні фенілаланіну у крові, перед проведенням регулювання дози Кувану^® слід перевірити, наскільки пацієнт дотримується дієти та призначеного курсу лікування.

Лікування Куваном^® можна відміняти лише під наглядом лікаря. Оскільки при відміні препарату рівні фенілаланіну у крові можуть зростати, це може призвести до необхідності частішого моніторингу стану пацієнта. Для підтримання рівнів фенілаланіну у крові в межах бажаного терапевтичного діапазону також може потребуватися проведення змін у харчуванні.

Окремі групи пацієнтів

Безпека та ефективність застосування Кувану^® пацієнтами віком від 65 років не вивчались. Пацієнтам літнього віку препарат слід призначати з обережністю.

Досліджень безпеки та ефективності застосування Кувану^® для лікування пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю не проводилось. Таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю.

Побічні реакції.

Під час клінічних досліджень Кувану^® побічні реакції спостерігались приблизно у 35 % з 579 пацієнтів, які приймали сапроптерину дигідрохлорид у різних дозах (від 5 до 20 мг/кг/добу). Найпоширенішими побічними ефектами були головний біль та ринорея.

Побічні ефекти, які спостерігались під час клінічних досліджень Кувану^®, зазначені нижче у порядку зменшення ступеня тяжкості.

Класи систем органів	Дуже поширені (≥ 1/10)	Поширені (від ≥ 1/100 до < 1/10)
З боку нервової системи	Головний біль
З боку дихальної системи	Ринорея	Фаринголарингеальний біль Закладеність носа Кашель
З боку травної системи		Діарея Блювання Абдомінальний біль
З боку обміну речовин		Гіпофенілаланінемія

Додаткова інформація

При відміні лікування може спостерігатись ефект відміни, який визначається як зростання рівнів фенілаланіну у крові понад ті рівні, що спостерігались до початку лікування.

При проведенні постмаркетингових досліджень застосування препарату було одержано декілька повідомлень про випадки реакцій гіперчутливості, включаючи висипання.

Передозування.

При застосуванні сапроптерину дигідрохлориду у дозах, вищих за максимальну рекомендовану добову дозу 20 мг/кг, спостерігались випадки головного болю та запаморочення. При передозуванні препарату слід проводити симптоматичне лікування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Клінічних даних щодо застосування Кувану^® у період вагітності немає.

До настання та впродовж вагітності слід ретельно контролювати рівні фенілаланіну у крові майбутньої матері, інакше це може зашкодити матері та плоду. У лікуванні цієї групи пацієнтів до настання та впродовж вагітності найважливішим заходом є обмеження харчового споживання фенілаланіну, що повинно контролюватися лікарем.

Доцільність застосування Кувану^® слід розглядати лише у тих випадках, коли суворий контроль харчування не дає змоги адекватно зменшити рівні фенілаланіну у крові. Вагітним жінкам препарат слід призначати з обережністю.

Оскільки невідомо, чи виділяється сапроптерин або його метаболіти у грудне молоко людини, Куван^® не слід застосовувати у період годування груддю.

Діти.

Спеціальних досліджень застосування Кувану^® для лікування дітей віком до 4 років не проводилось.

Препарати сапроптерину вивчались в обмежених клінічних дослідженнях лікування дітей віком до 4 років з дефіцитом ВН4.

Особливості застосування.

Під час лікування Куваном^® пацієнти повинні дотримуватись дієти з обмеженням споживання фенілаланіну та проходити регулярні клінічні обстеження (такі як моніторинг рівнів фенілаланіну та тирозину у крові, контроль харчування та психомоторного розвитку).

Стійкі або рецидивуючі дисфункції метаболічного ланцюга фенілаланін-тирозин-дигідрокси-L-фенілаланін (DOPA) можуть призводити до дефіциту білка та недостатнього синтезу нейромедіаторів в організмі. Тривала наявність низьких рівнів фенілаланіну та тирозину у крові немовлят призводила до ураження їх неврологічного розвитку. Для забезпечення адекватного контролю рівнів фенілаланіну та тирозину у крові та харчового балансу під час лікування Куваном^® слід проводити активний контроль харчового споживання фенілаланіну та загального споживання білків.

При нездужанні пацієнту слід проконсультуватися з лікарем, оскільки у таких випадках рівні фенілаланіну у крові можуть зростати.

У пацієнтів зі схильністю до судом сапроптерин слід застосовувати з обережністю. Повідомлялося про випадки розвитку або загострення судом у таких пацієнтів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спеціальних досліджень впливу препарату на здатність пацієнтів керувати автотранспортом або працювати з механізмами не проводилось.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Спеціальних досліджень лікарських взаємодій з іншими препаратами не проводилось.

Оскільки препарати - інгібітори дигідрофолат-редуктази (наприклад метотрексат, триметроприм) можуть впливати на метаболізм ВН4, під час лікування Куваном^® такі препарати слід застосовувати з обережністю.

Оскільки ВН4 є кофактором NO-синтетази, Куван^® з обережністю слід застосовувати одночасно з усіма препаратами (у т.ч. з препаратами для місцевого застосування), які спричиняють розширення судин за рахунок впливу на метаболізм або дію оксиду азоту (NO), включаючи класичні донори NO (наприклад тринітрогліцерин, ізосорбід динітрат, натрію нітропрусид, молсидомін), інгібітори фосфодіестерази типу 5 (PDE-5) та міноксидил.

З обережністю слід призначати Куван^® пацієнтам, які одночасно приймають препарати леводопи. У пацієнтів з дефіцитом ВН4 при одночасному застосуванні леводопи спостерігались випадки розвитку або загострення судом, зростання збудження та подразнюваності.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Гіперфенілаланінемія (ГФА) визначається як аномальне зростання рівнів фенілаланіну у крові, і зазвичай вона спричинена аутосомно-рецесивними мутаціями генів, що кодують фермент фенілаланін-гідроксилазу (у випадку ФКУ) або ферменти, залучені до біосинтезу та регенерації 6R-тетрагідробіоптерину (6R-ВН4) (у випадку дефіциту ВН4). Дефіцит ВН4 представлений групою патологій, які виникають унаслідок мутацій або делецій генів, що кодують один із п’яти ферментів, залучених до біосинтезу або рециркуляції ВН4. В обох випадках фенілаланін не може ефективно перетворюватися в амінокислоту тирозин, що призводить до зростання рівнів фенілаланіну у крові.

Сапроптерин є синтетичним аналогом природного 6R-ВН4, який, у свою чергу, є кофактором гідроксилаз фенілаланіну, тирозину та триптофану.

Пацієнтам, які страждають на ВН4-залежну ФКУ, Куван^® призначають з метою посилення активності фенілаланін-гідроксилази. Таким чином препарат збільшує або відновлює окисний метаболізм фенілаланіну до рівня, достатнього для зменшення або збереження рівнів фенілаланіну у крові, запобігає або зменшує його подальшу акумуляцію та збільшує переносимість фенілаланіну, що потрапляє до організму разом з їжею. Метою призначення Кувану^® пацієнтам з дефіцитом ВН4 є заміщення недостатніх рівнів ВН4 і таким чином відновлення активності фенілаланін-гідроксилази.

Фармакокінетика. Сапроптерин абсорбується після перорального прийому розчиненої таблетки, і його максимальні концентрації у крові (C_max) досягаються через 3-4 години після прийому дози натще. Їжа впливає на швидкість та ступінь абсорбції сапроптерину. Абсорбція сапроптерину вища після прийому жирної висококалорійної їжі порівняно із прийомом натще, що призводить до збільшення його максимальних концентрацій у крові через 4-5 годин після прийому в середньому на 40-85 %.

Сапроптерину дигідрохлорид метаболізується, в першу чергу, печінкою з утворенням дигідробіоптерину та біоптерину. Оскільки сапроптерину дигідрохлорид є синтетичним аналогом природного 6R-ВН4, доцільно припустити, що його метаболізм відбувається подібним чином, включаючи регенерацію 6R-ВН4.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки від майже білого до світло-жовтого кольору з неоднорідним забарвленням та тисненням «177» з одного боку.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у щільно закритому флаконі для захисту від вологи.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 30 або 120 таблеток у поліетиленовому флаконі, закритому алюмінієвою мембраною та кришкою із захистом від доступу дітей. Кожний флакон містить невеликий пластиковий контейнер з осушувачем (силікагель). По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Екселла ГмбХ / Excella GmbH

               та

          Мерк КГаА і Ко. (завод у м. Шпітталь)  / Merck KGaA & Co. (Werk Spittal).

Місцезнаходження.    Нюрнбергер Штрассе 12, Фойхт 90537, Німеччина /

Nürnberger Strasse 12, Feucht 90537, Germany

та

Хьосльгассе 20, А-9800 Шпітталь-на-Драві, Австрія  / Источник

                            Hösslgasse 20, A-9800 Spittal a.d. Drau, Austria.