І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

СТАВУДИН

(STAVUDINE)

Склад:  

діючі речовини: 1 капсула містить ставудину 30 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза безводна, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат; склад твердої желатинової капсули: желатин, натрію лаурилсульфат, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172),  заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05А F04.

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат застосовується у комбінованому лікуванні ВІЛ-інфікованих хворих.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до ставудину або до інших компонентів, які входять до складу препарату. Тяжкі порушення функції печінки.

Спосіб застосування та дози.

Препарат застосовують внутрішньо, бажано приймати капсули принаймні за 1 годину до прийому їжі, запиваючи достатньою кількістю води (не менше 100 мл). Якщо це неможливо, то препарат приймають разом з легкою їжею.

Дорослим з масою тіла понад 60 кг призначають по 40 мг* 2 рази на добу, пацієнтам з масою тіла менше 60 кг – по 30 мг 2 рази на добу. Інтервал між прийомами препарату – 12 годин.

Дітям від 6 років з масою тіла менше 30 кг призначають у дозі 1 мг/кг маси тіла 2 рази на добу; дітям від 6 років з масою тіла понад 30 кг призначають дозу по 30 мг 2 рази на добу. Інтервал між прийомами препарату – 12 годин.

Якщо у процесі лікування розвиваються симптоми нейропатії (відчуття затерплості, поколювання чи біль у ступнях), ставудин необхідно відмінити. При негайному припиненні лікування зазначені симптоми зазвичай минають.

Корекція дозування при порушеннях функції нирок:

Кліренс креатиніну, мл/хв	Доза препарату, рекомендована залежно від маси тіла хворого
	60 кг і більше	Менше 60 кг
Понад 50	40 мг кожні 12 годин*	30 мг кожні 12 годин
26-50	20 мг кожні 12 годин*	15 мг кожні 12 годин*
10-25	20 мг кожні 24 годин*	15 мг кожні 24 годин*

* рекомендовано застосовувати інші лікарські форми препарату.

Побічні реакції.

Застосування Ставудину у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами пов’язано з розвитком мітохондріальної токсичності та виникненням ряду серйозних побічних реакцій, таких як лактат-ацидоза, ліпоатрофії, полінейропатії та ліпоатрофії.

Периферична нейропатія: у дослідженнях комбінації ставудину з ламівудином та ефавіренцом частота периферичних неврологічних симптомів становила 19 % (у 6 % пацієнтів ступінь тяжкості симптомів був помірно тяжким та тяжким), а частота переривання лікування внаслідок нейропатії – 2 %. Дозозалежна периферична нейропатія спостерігалася й у дослідженнях ставудину як монотерапії. Зниження дози або відміна препарату призводили до зникнення симптомів.

Панкреатит: панкреатит, іноді з летальним наслідком, спостерігався у 2-3 % пацієнтів, залучених до клінічних досліджень монотерапії ставудину. Про панкреатит повідомлялося менш ніж в 1 % пацієнтів у дослідженнях комбінації ставудину з іншими антиретровірусними препаратами.

Лактат-ацидоз: при застосуванні аналогів нуклеозидів (окремо або в комбінації) повідомлялося про розвиток лактат-ацидозу, зазвичай асоційованого з гепатомегалією та стеатозом печінки.

При застосуванні ставудину та інших аналогів нуклеозидів іноді повідомлялося про розвиток гепатиту або печінкової недостатності, що у деяких випадках призводили до летального наслідку.

Синдром імунної реактивації: у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент проведення комплексної антиретровірусної терапії може виникати запальна реакція на асимптоматичний або залишковий опортуністичний патоген.

Ліподистрофія та метаболічні відхилення: комплексна антиретровірусна терапія асоціювалася з перерозподілом жиру (ліподистрофією) у ВІЛ-пацієнтів, включаючи втрату периферичного та лицьового підшкірного жиру, збільшення інтраабдомінального та вісцерального жиру, гіпертрофію молочних залоз та дорзоцервікальне накопичення жиру (бичачий горб).

Комбінована антиретровірусна терапія асоціювалася з метаболічними розладами, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, резистентність до інсуліну, гіперглікемія та гіперлактатемія.

Остеонекроз: повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику ВІЛ-інфекції або у пацієнтів, які застосовували тривалу комбіновану антиретровірусну терапію.

Побічні реакції що, можливо, пов’язані з лікуванням, наведені нижче за класами систем організму та частотою виникнення. Частота визначається таким чином: дуже поширені (>1/10), поширені (>1/100 <1/10), непоширені (>1/1000 <1/100), рідко поширені (>1/1000 <1/100), дуже рідко поширені (<1/10000).

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Рідко поширені: анемія, лімфаденопатія.

Дуже рідко поширені: тромбоцитопенія, нейтропенія, макроцитоз.

З боку ендокринної системи та обміну речовин.

Непоширені: гінекомастія.

З боку травної системи.

Поширені: діарея, абдомінальний біль, нудота, диспепсія.

Рідко поширені: панкреатит, блювання.

Загальні розлади.

Поширені: підвищена втомлюваність.

Непоширені: астенія (загальна слабкість), пропасниця, озноб.

З боку гепатобіліарної системи.

Непоширені: гепатит або жовтяниця.

Рідко поширені: стеатоз печінки.

Дуже рідко поширені: печінкова недостатність.

З боку метаболізму та розлади травлення.

Поширені: ліпоатрофія, ліподистрофія, асимптоматична гіперлактемія.

Непоширені: лактат-ацидоз (у деяких випадках з м’язовою слабкістю), анорексія.

Рідко поширені: гіперглікемія.

Дуже рідко поширені: цукровий діабет.

З боку опорно-рухового апарату.

Непоширені: артралгія, міалгія.

З боку нервовової системи.

Поширені: периферична нейропатія, парестезії та периферичний неврит, запаморочення, порушення сну, головний біль, безсоння, порушення мислення, сонливість.

Дуже рідко поширені: рухова слабкість (найчастіше спостерігається при симптоматичній гіперлактемії або  лактат-ацидозі).

Психічні розлади.

Поширені: депресія.

Непоширені: тривога, емоційна лабільність.

З боку шкіри.

Поширені: висипання, свербіж.

Непоширені: кропив’янка.

Лабораторні показники:

Підвищення рівнів печінкових ферментів аспартатамінотрансферази (АСТ), аланінамінотрансферази (АЛТ), ліпази.

Передозування.

Симптоми передозування: слабкість, нудота, блювання, посилення проявів побічних реакцій.

Лікування: промивання шлунка та кишечнику, застосування ентеросорбентів (активоване вугілля), симптоматична терапія. Ефективність гемо- та перитонеального діалізу не доведена.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Вагітним призначають препарат тільки при наявності абсолютних показань.

ВІЛ-інфікованим матерям ні в якому разі не можна годувати груддю, щоб уникнути вертикальної передачі ВІЛ від матері до дитини.

Діти. Препарат у даній лікарській формі призначають дітям від 6 років.

Особливості застосування. Лікування препаратом слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування пацієнтів з ВІЛ та хворих на СНІД. У ході лікування необхідний моніторинг вірусного навантаження пацієнта та кількості СD4-лімфоцитів.

Під час лікування необхідно інформувати пацієнта, що прийом препарату не запобігає передачі  вірусу імунодефіциту людини  статевим шляхом або через заражену кров, і не виліковує від   ВІЛ-інфекції, тому у пацієнтів зберігається ризик розвитку розгорнутої картини хвороби з пригніченням імунітету та виникненням опортуністичних інфекцій і злоякісних новоутворень.

Периферична нейропатія: з обережністю призначають пацієнтам з діагнозом в анамнезі на патологію периферичної нервової системи. Периферична нейропатія зазвичай супроводжується двобічним відчуттям оніміння кінцівок, поколюванням та болем у ступнях ніг та кистях рук. Слід вжити відповідні заходи щодо виключення факторів ризику розвитку нейропатії, таких як: дефіцит вітаміну В₁₂, зловживання алкоголем, цукровий діабет, сумісний прийом нейротоксичних препаратів (наприклад ізоніазиду).

У випадку контрольованої периферичної нейропатії та високої вірусологічної відповіді на лікування можливе зменшення дози ставудину. Пацієнтам із проявами периферичної нейропатії, які не зникають змінюють схему лікування, замінюючи ставудин на альтернативний препарат. Слід також контролювати рівень білірубіну, активність печінкових ферментів (АЛТ, АСТ, ЛФ), амілази та ліпази у плазмі крові.

Панкреатит: у пацієнтів, які лікувалися ставудином, описані поодинокі випадки панкреатиту. Однак залишається нез’ясованим, чи пов’язані ці випадки з лікуванням медичними препаратами, чи вони є наслідком самої хвороби. При наявності у пацієнта болю у животі, нудоти, блювання або зміни біохімічних показників, що вказують на розвиток панкреатиту, необхідно відмінити препарат до виключення діагнозу «панкреатит».

Лактат-ацидоз: ризик розвитку молочнокислого ацидозу, виражених гепатомегалії зі стеатозом, що спостерігаються при лікуванні антиретровірусними препаратами – аналогами нуклеозиду, можуть призвести до тяжкої необоротної печінкової і ниркової недостатності. Реакції можуть з’явитися  через кілька місяців лікування та призвести до летального наслідку, частіше виникають у пацієнтів жіночої статі. Клінічними ознаками, що можуть свідчити про розвиток лактат-ацидозу, є загальна слабкість, анорексія, раптове невмотивоване зменшення маси тіла та розлади з боку респіраторної системи (задишка і тахипное). У разі клінічних проявів лактат-ацидозу і значного погіршення лабораторних показників функції печінки застосування препарату рекомендовано припинити.

Захворювання печінки: з особливою обережністю слід призначати нуклеозидні аналоги пацієнтам з діагнозом  гепатит С і В (які лікуються відповідними лікарськими засобами)  або з іншими відомими факторами ризику для печінкових захворювань та жирової дистрофії печінки.

Якщо АСТ або АЛТ збільшується до рівня > 5 х ULN протягом лікування, потрібно розглянути питання щодо відміни або заміни ставудину на альтернативний препарат.

Синдром імунного відновлення: у ВІЛ-інфікованих хворих із тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища потрібно без затримки дослідити та при необхідності розпочати їх лікування.

Перерозподіл жирових відкладень: перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, дорсоцервікальне жирове відкладення, зменшення жирових відкладень на кінцівках та обличчі і збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію. Хоча при застосуванні всіх препаратів групи інгібіторів протеаз і нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази можливе виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, які загалом можуть бути віднесені до явищ ліподистрофії, існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи різний. Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, де має значення, наприклад, вираженість хвороби, пов’язаної з      ВІЛ-інфекцією, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть виявляти синергічний ефект. Довготривалі наслідки вищезазначених побічних реакцій на сьогодні невідомі. При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення у розподілі ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями.

Oстеонекроз: хоча етіологія, як вважають, є багатофакторною (включаючи лікування  кортикостероїдами, вживання алкоголю, тяжку імунодепресію, високий індекс маси тіла), про випадки розвитку остеонекрозу повідомляли, особливо у зв’язку з пацієнтами, які мали  розгорнуту картину ВІЛ-інфекції та/або довготривале лікування антиретровірусними препаратами. Пацієнти можуть скаржитися на біль, погіршення рухливості суглобів, у цих випадках слід дослідити стан суглобів та розпочати лікування (при необхідності).

Вплив на мітохондрії: нуклеозидні та нуклеотидні аналоги призводять до ураження мітохондрій різного ступеня тяжкості. Кожна дитина, яка зазнає in utero впливу нуклеозидних чи    нуклеотидних аналогів, навіть ВІЛ-негативна, має пройти клінічне та лабораторне обстеження на випадок можливого ураження мітохондрій.

Комбінації, не рекомендовані до застосування: ставудин не бажано застосовувати у комбінації з гідроксисечовиною та диданозином через посилення проявів побічних реакцій, а також синергічний вплив на мітохондрії, ризик розвитку панкреатиту та ліподистрофії та фатальні випадки, пов’язані з гепатотоксичністю та печінковою недостатністю.

Комбінації із зидовудином бажано уникати у зв’язку з антагонізмом до ставудину.

Допоміжні речовини: даний препарат містить 162,6 мг моногідрату лактози у кожній капсулі. При прийомі у рекомендованій дозі 2 капсули на добу добова доза лактози становитиме            325,2 мг. Пацієнтам зі спадково зумовленою аномалією обміну речовин – галактоземією препарат не призначають.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

У період застосування препарату слід утриматися від керування автотранспортом і виконання роботи, що потребує підвищеної уваги та швидкої реакції, враховуючи можливість побічних реакцій з боку нервової системи.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При одночасному застосуванні з диданозином та гідроксисечовиною збільшується ризик розвитку периферичної нейропатії та панкреатиту.

Повідомлялося про летальні випадки внаслідок тяжкої печінкової недостатності при одночасному застосуванні ставудину з гідроксисечовиною, тому гідроксисечовину не слід застосовувати хворим з ВІЛ-інфекцією.

Клінічно значущої взаємодії препарату з ламівудином не спостерігалося.

Не застосовують у комбінації із зидовудином через існуючий антагонізм у проявах противірусної активності.

Дослідження in vitro продемонстрували, що активація ставудину пригнічується доксорубіцином і рибавірином, але не пригнічується іншими лікарськими препаратами, що застосовуються при ВІЛ-інфекції, які фосфорилуються так само (наприклад диданозин, залцитабін, ганцикловір і фоскарнет). Тому при одночасному застосуванні ставудину з доксорубіцином або рибавірином слід проявляти обережність. Вплив ставудину на кінетику фосфорилювання інших аналогів нуклеозидів не досліджувався.

Клінічно значущих взаємодій ставудину з нелфінавіром не спостерігалося.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ставудин – противірусний засіб, активний відносно вірусів імунодефіциту людини (ВІЛ).

Потрапляючи у клітини, піддається фосфорилуванню до активного метаболіту – ставудину трифосфату, який завдяки конкуренції з природним субстратом – дезокситимідинтрифосфатом –  пригнічує активність зворотної транскриптази вірусів імунодефіциту людини, а також інгібує реплікацію вірусів завдяки властивості порушувати синтез вірусної ДНК внаслідок термінації її ланцюгів.

In vitro ставудину трифосфат пригнічує клітинну ДНК-полімеразу γ через пригнічення синтезу мітохондріальної ДНК. Його активність щодо клітинних ДНК полімераз α і β у 4000 і 40 разів нижча, ніж до  зворотної транскриптази ВІЛ. У результаті пасивування in vitro, а також у ході дослідження ізолятів хворих після їх лікування були виділені штами ВІЛ‑1 зі зниженою чутливістю до ставудину. Однак дані щодо розвитку резистентності ВІЛ до ставудину in vivo обмежені, як і щодо перехресної резистентності до інших аналогів нуклеозидів.

Зазначені особливості фармакодинаміки дозволяють застосовувати препарат для терапії ВІЛ-інфекції при набутій резистентності вірусів до зидовудину.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Ставудин швидко і повністю абсорбується із кишечнику, біодоступність становить 86 ± 18 %.

Розподіл. Незначна частина ставудину зв’язується з білками плазми крові, близько половини –  із форменими елементами крові. Проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр. Середнє співвідношення концентрації активної речовини препарату у спинномозковій рідині до її концентрації у плазмі крові через 4 години після перорального прийому становить 0,39 ± 0,06.

Виведення. Приблизно 60 % препарату, можливо, елімінується ендогенними механізмами. Близько 34 ± 5 % ставудину виводиться із сечею у незміненому вигляді, після прийому одоразової дози. Після прийому багаторазових доз з сечею виводиться близько 40 ± 12 % незміненого ставудину.  Період напіввиведення не залежить від дози і становить  приблизно 1,3 ± 0,2 години для одоразової дози і 1,4 ± 0,2 години для багаторазових доз. Не кумулює.

Хворим зі зниженою функцією нирок рекомендується коригувати дозу препарату. Фармакокінетика ставудину у хворих із порушеною функцією печінки та хворих із нормальною функцією печінки не відрізняється.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули № 2 з темно-помаранчевою кришечкою та світло-помаранчевим корпусом, з відбитками «36» на корпусі та «С» на кришечці. Вміст капсул гранульований білий або майже білий порошок.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в сухому, захищеному від світла, недоступному для дітей місці при температурі не вище 30° С, в оригінальній упаковці.

Упаковка.

По 60 капсул у пластиковому контейнері  з  кришечкою  та  з  контролем  першого  розкриття,  по

1 пластиковому контейнеру в картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

«Ауробіндо Фарма Лімітед».

Місцезнаходження. Источник

Юніт III, Сарвей № 313, Бачупалі Віладж, Кутубуллапур Мандал, Ранджа Реді Дістрікт (А.Р.), Індія.