ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ТЕОТАРД

(TEOTARD)

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка пролонгованої дії містить теофіліну 300 мг;

допоміжні речовини: метакрилатного сополімеру дисперсія, поліакрилатна дисперсія, целюлоза мікрокристалічна, тальк, магнію стеарат.

Лікарська форма.

Таблетки пролонгованої дії.

Фармакотерапевтична група.

Антиастматичні засоби для системного застосування. Ксантини. Код АТС R03D A04.

Клінічні характеристики.

Показання.

Симптоматичне лікування і профілактика бронхіальної астми, хронічного бронхіту та емфіземи легень.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до теофіліну, інших похідних ксантину (кофеїн, пентоксифілін, теобромін) або до будь-якої із допоміжних речовин, епілепсія; глаукома; порфірія; одночасне застосування теофіліну та ефедрину у дітей; гострий період інфаркту міокарда, гострі порушення серцевого ритму (гостра тахіаритмія), виражена артеріальна гіпертензія, гіпертиреоз, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки у стадії загострення, тяжкі порушення функцій печінки.

Спосіб застосування та дози.

Таблетки застосовують  перорально після їди, запиваючи достатньою кількістю рідини.

Доза препарату залежить від клінічного перебігу хвороби, маси тіла пацієнта, віку, особливостей метаболізму.

Дозування для дітей

Теотард не застосовують для лікування дітей до 12 років, оскільки пропоновану форму випуску складно дозувати для цього віку.

Дорослі та діти з масою тіла більше 45 кг

Початкова доза 300 мг на добу, розподілена на 2 прийоми (з інтервалом 12 годин). Через 3 дні у разі відсутності серйозних побічних дій дозу можна збільшити до 600 мг на добу, також розподілену на 2 прийоми.

Пацієнти літнього віку із серцево-судинними захворюваннями  та/або порушеннями функції печінки і нирок  

Добова доза препарату становить 8 мг/кг маси тіла.

Максимальний терапевтичний ефект починає проявлятися на 3-4-й день після початку лікування.

Дозування підбирається індивідуально, але зазвичай таблетки приймають 2 рази на добу. Лікування розпочинають з невеликих доз, які поступово збільшують до максимального терапевтичного ефекту. У пацієнтів з найбільш тяжким клінічним проявом симптомів слушним є застосування більш високих ранкових чи вечірніх доз.

Для пацієнтів у яких симптоми утримуються в нічний час або днем, незалежно від проведення іншої терапії або якщо вони не отримували теофілін, їх терапія може бути доповнена у вигляді рекомендованої одноразової ранішньої або вечірньої добової дози теофіліну.  

При призначенні високих доз у ході лікування контролюють концентрації теофіліну у плазмі (терапевтична концентрація знаходиться у межах 10-15 мкг/мл).

Загальна доза не має перевищувати 24 мг/кг маси тіла для дітей і 13 мг/кг для дорослих. Незважаючи на це, рівень теофіліну у плазмі, визначений через 4-8 годин після застосування і не менш, ніж через три дні після кожної зміни дози, дає більш точну оцінку необхідності конкретної дози через наявність значних індивідуальних відмінностей у ступені виведення у окремих пацієнтів.

Наступна таблиця може бути використана як інструкція щодо правильного дозування.

Концентрація у плазмі (мкг/мл)	Результат	Направлення (якщо клінічно показано)
> 10	Занадто низька	Збільшення дози на 25 %
10-20	Нормальна	Підтримуюча доза
20-25	Дуже висока	Зменшення дози на 10 %
25-30	Дуже висока	Пропуск наступної дози і подальше зменшення дози на 25 %
< 30	Дуже висока	Пропуск наступних двох доз і подальше зменшення дози на 50 %

Побічні реакції.

Побічні   реакції   зазвичай   спостерігаються  при   плазмових   концентраціях   теофіліну     > 20 мкг/мл.

У більшості випадків вони зникають при застосуванні більш низьких доз.

Побічні дії представлені з розподілом за системно-органними класами і невідомою частотою (з існуючих даних неможливо винести оцінку).

Порушення з боку імунної системи: гіперчутливість, анафілактичні та анафілактоїдні реакції.

Порушення з боку метаболізму і харчування: гіперурикемія, гіпокаліємія та/або гіперкальціємія, гіперглікемія, метаболічний ацидоз, рабдоміоліз.

Психічні порушення: збудження, безсоння, особливо у дітей; занепокоєння, марення.

Порушення з боку нервової системи: головний біль, тремор, сплутаність свідомості, судоми, дратівливість, запаморочення, порушення сну.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: біль у животі, подразнення шлунка, гастроезофагеальний рефлюкс, нудота, блювання, анорексія, випадкова діарея, стимуляція секреції кислоти шлункового соку.

Порушення з боку серця: пальпітація, аритмія, тахікардія.

Судинні порушення: зниження артеріального тиску.

Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів: підвищений діурез, особливо у дітей, затримка сечі у чоловіків літнього віку.

Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини: свербіж, висипання, кропив’янка, ексфоліативний дерматит.

Загальні розлади: підвищення температури тіла, відчуття жару, слабкість.

Побічні дії, що спостерігалися, у більшості випадків залежать від дози і їх можна уникнути за допомогою точного розрахунку та індивідуалізації дозування.

Передозування.

Тяжка інтоксикація може бути спричинена застосуванням дози понад 3 г у дорослих (40 мг/кг у дітей). Летальна доза може становити щонайменше 4,5 г у дорослих (60 мг/кг у дітей), але як правило, вона вища.

Симптоми: тяжкі симптоми можуть розвинутися через 12 годин після передозування лікарських форм з пролонгованим вивільненням.

Симптоми з боку травної системи: нудота, блювання (часто тяжке), діарея, епігастральний біль і гемотемезіс. Якщо болі в животі продовжуються, це може бути панкреатит.

Неврологічні симптоми: занепокоєння, тремор, м'язова гіпертонія, посилені рефлекси кінцівок і судоми, марення. Кома може розвинутися у дуже тяжких випадках.

Симптоми з боку серцево-судинної системи: синусова тахікардія є звичайною реакцією, ектопічний ритм, надшлуночкова і шлуночкова тахікардія, різке зниження артеріального тиску, артеріальна гіпотензія.

Симптоми порушення метаболізму: гіпокаліємія (через перехід калію з плазми в клітини), яка може розвинутися швидко і у тяжкій формі. Можуть спостерігатися гіперглікемія, гіпомагнезіємія, метаболітний ацидоз і рабдоміоліз.

Лікування: активоване вугілля або промивання шлунка є придатними при значному передозуванні протягом 1-2 годин після застосування. Багаторазові дози активованого вугілля, введеного перорально, можуть сприяти виведенню теофіліну. Терміново та багаторазово вимірюється концентрація калію в плазмі, коригується гіпокаліємія. У разі застосування великих кількостей калію може розвинутись гіперкаліємія під час відновлення. Якщо рівень калію у плазмі низький, слід якомога швидше виміряти концентрацію магнію у плазмі.

При лікуванні шлуночкових аритмій слід уникати таких антиаритмічних препаратів, що мають протисудомну дію, таких як лідокаїн, через ризик загострення судом.

При тяжких отруєннях концентрації теофіліну у плазмі вимірюються регулярно, до нормалізації показників. Для усунення блювання слід застосовувати антиеметики, такі як метоклопрамід або ондансетрон.

При тахікардії з адекватним серцевим дебітом – краще не застосовувати лікування. Бета-блокатори можна призначати в крайньому випадку, але не у випадку, якщо пацієнт хворіє на астму. Ізольовані судоми можна контролювати внутрішньовенним введенням діазепаму. Необхідно виключити наявність гіпокаліємії.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Теофілін проникає через плацентарний бар'єр. Адекватні дані добре контрольованих досліджень вагітних жінок відсутні. Не рекомендується призначення препарату під час вагітності, оскільки не доведена його безпечність.

Застосування препарату у період вагітності можливе лише при наявності суворих медичних показань, ретельному розрахунку дози і при проведенні контролю за станом матері та плода, оскільки теофілін у кінці вагітності може пригнічувати скорочення матки.

Годування груддю. Теофілін проникає у грудне молоко і може спричинити підвищену дратівливість новонародженого. Його застосування матерям, які годують груддю, допускається тільки в тому випадку, якщо передбачувана користь для матері перевищує ризик для новонародженого.

Діти.

Препарат не застосовується для лікування дітей  до 12 років.

Особливості застосування.

- Теотард слід з обережністю приначати і тільки у разі гострої потреби при нестабільній стенокардії, захворюваннях серця, при яких може спостерігатися тахіаритмія; при гіпертрофічній обструктивній кардіоміопатії, порушенні функцій нирок та печінки, пацієнтам з виразковою хворобою в анамнезі і пацієнтам віком старше 60 років.

- Застосування теофіліну при вираженому атеросклерозі судин, сепсисі можливе з обережністю під наглядом лікаря при наявності показань до застосування теофіліну.

- Обмеження щодо застосування теофіліну при гастроезофагеальному рефлюксі пов’язане з впливом на гладкі м’язи кардіоезофагеального сфінктера, що може погіршити стан при гастроезофагеальному рефлюксі, посилюючи рефлюкс.

- Тютюнопаління та вживання алкоголю можуть призвести до підвищення кліренсу теофіліну і, відповідно, до зменшення його терапевтичного ефекту і необхідності застосування більш високих доз.

- Під час лікування теофіліном необхідно проводити уважне спостереження та зменшити дозу при лікуванні пацієнтів із серцевою недостатністю, хронічним алкоголізмом, порушенням функції печінки (особливо цироз), зі зниженою концентрацією кисню в крові (гіпоксемія), з постійно підвищеною температурою тіла, хворим на пневмонію або з вірусними інфекціями (особливо при захворюванні на грип) через можливе зниження кліренсу теофіліну. Одночасно необхідно контролювати рівні теофіліну у плазмі, що перевищують нормальні.

- Необхідне проведення уважного спостереження при лікуванні теофіліном пацієнтів з серцевою аритмією, артеріальною гіпертензією, іншими кардіоваскулярними захворюваннями,  гострими фебрильними станами.

- У пацієнтів із судомними станами в анамнезі слід уникати застосування теофіліну і вдаватися до альтернативного лікування.

- Підвищеної уваги вимагає застосування препарату у пацієнтів, які страждають безсонням, а також у чоловіків літнього віку з попереднім збільшенням передміхурової залози в анамнезі, через ризик затримки сечі.

- У разі необхідності застосування амінофіліну (теофілін-етилендіамін), пацієнтам, які вже застосовували Теотард, необхідно знову моніторувати рівні теофіліну в плазмі.

- Зважаючи на неможливість гарантувати біоеквівалентність між окремими препаратами, що містять теофілін з пролонгованим вивільненням, перехід від терапії препаратом Теотард таблетки з пролонгованим вивільненням до іншого препарату групи ксантинів з пролонгованим вивільненням, необхідно проводити за допомогою повторного титрування дози та після клінічної оцінки.

- Теофілін може змінювати деякі лабораторні показники: збільшувати кількість жирних кислот та рівень катехоламінів у сечі.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Деякі побічні ефекти (наприклад запаморочення) можуть впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з механізмами. Пацієнтів необхідно поінформувати, щоб вони не сідали за кермо і не працювали з небезпечними механічними засобами, доки не переконаються у тому, що вони нормально реагують на лікування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

- Барбітурати, карбамазепін, фенітоїн, примідон, аміноглютетимід, магнію гідроксид, ізопротеренол, літій, морацизин, рифампіцин, ритонавір та сульфінпіразон спричиняють збільшення кліренсу теофіліну, тому необхідно застосовувати його в більш високих дозах.

- Зменшення кліренсу теофіліну і, відповідно, зниження дози може бути необхідним при застосуванні: алопуринолу, пробенециду, карбімазолу, ранітидину, циметидину, фторхінолонів (офлаксоцину, норфлоксацину, при застосуванні ципрофлоксацину необхідно зменшити дозу мінімум на 60 %, еноксацину – на 30 %,), макролідів (кларитроміцину, еритроміцину), антагоністів кальцію (дилтіазему, верапамілу), дисульфіраму, флуконазолу, інтерферону, ізоніазиду, метотрексату, мексилетину, нізатидину, пропафенону, пропранололу, окспентифіліну, пентоксифіліну, фенілбутазону, фуросеміду, іміпенему, лінкоміцину, парацетамолу, такрину, тиклопідину, вакцини проти грипу, тіабендазолу, вілоксазину гідрохлориду та пероральних контрацептивів. Слід уникати комбінації теофіліну і флувоксаміну. У разі неможливості уникнути цієї комбінації пацієнтам необхідноі приймати половину дози теофіліну та уважно контролювати  плазмові концентрації теофіліну.

- Одночасне застосування теофіліну з бета-блокаторами може антагонізувати його бронходилатуючий ефект; з кетаміном – може знизити судомний поріг; з доксапрамом – спричинити стимуляцію центральної нервової системи.

- Теофілін може посилювати ефект діуретиків та резерпіну.

- Теофілін може знижувати ефективність аденозину, літію карбонату та антагоністів бета-рецепторів.

- З особливою обережністю слід застосовувати комбінації теофіліну і бензодіазепіну, галотану і ломустину. Наркоз галотаном може викликати серйозні порушення серцевого ритму у пацієнтів, які приймають теофілін.

- Існують суперечливі докази потенціювання ефектів теофіліну при грипозних станах.

- Слід уникати одночасного застосування препарату Теотард і великої кількості їжі та напоїв, що містять метилксантини (кава, чай, какао, шоколад, кока-кола та подібні тонізуючі напої), лікарських препаратів, що містять похідні ксантину (кофеїн, теобромін, пентоксифілін), альфа і бета-адренергічні агоністи (селективні і неселективні) і глюкагон, зважаючи на потенціювання ефектів теофіліну.

- Ксантини можуть потенціювати гіпокаліємію, обумовлену терапією бета-2-агоністами, стероїдами, діуретиками і гіпоксією. Це стосується госпіталізованих пацієнтів з тяжкою астмою та викликає необхідність контролювати рівні калію в сироватці крові.

- Плазмова концентрація теофіліну може бути знижена одночасним застосуванням із препаратами рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum perforatum).

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії теофіліну включає:

- інгібування ензиму фосфодіестерази, що спричиняє підвищення рівнів цАМФ;

- антагонізм по відношенню до аденозинових рецепторів;

- інгібування внутрішньоклітинного вивільнення кальцію;

- стимулювання вивільнення катехоламінів;

- протизапальну дію через пригнічення активності Т-лімфоцитів, еозинофілів і нейтрофілів.

Теофілін має дві різні дії на дихальні шляхи пацієнтів з оборотними обструктивними захворюваннями: розслаблює гладку мускулатуру (бронходилатація) і пригнічує відповідь дихальних шляхів при стимуляції (небронходилатуючий протизапальний профілактичний ефект).

Фармакокінетика.

Фармакокінетика теофіліну варіюється у досить широких межах під впливом різних факторів, таких як стать, вік, маса тіла пацієнта тощо. Крім того, деякі супутні захворювання або відхилення від нормальних фізіологічних процесів організма та одночасне застосування з іншими лікарськими засобами можуть значно змінити фармакокінетичні характеристики теофіліну.

Резорбція. Теофілін швидко і повністю резорбується після перорального прийому у формі розчинів або твердих лікарських форм. Після прийому дорослими разової дози 5 мг/кг середня  максимальна концентрація у сироватці крові становить приблизно 10 мкг/мл (межі: 5-15 мкг/мл) і досягається через 1-2 години після застосування. Застосування теофіліну у твердих дозованих лікарських формах під час прийому їжі або його одночасне застосування з антацидами не спричиняє клінічно значущих змін у його резорбції.

Розподіл. Зв'язується з білками плазми (переважно альбумінами) приблизно на 60 %. Незв'язаний теофілін розподіляється в рідині організму, слабо розподіляється в жирах організму. Приблизний об’єм розподілу становить 0,45 л/кг (у межах 0,3-0,7 л / кг).

Теофілін вільно проникає через плаценту в грудне молоко і цереброспінальну рідину. Його концентрація в слині приблизно дорівнює концентрації незв'язаного з сироватковими протеїнами теофіліну. Збільшення об’єм розподілу теофіліну обумовлено, головним чином, зниженням його зв'язування з протеїнами сироватки і спостерігається у передчасно народжених дітей, пацієнтів з цирозом печінки, нескоригованою ацидемією, у дорослих пацієнтів і вагітних у третьому триместрі вагітності. У деяких випадках можуть виявитися ознаки інтоксикації при загальній (зв'язаний + незв'язаний) концентрації теофіліну в сироватці у терапевтичних межах (10-20 мкг/мл), зумовлені підвищеною концентрацією фармакологічно активного теофіліну, незв'язаного з протеїнами сироватки.

Аналогічно, у пацієнтів зі зниженим рівнем зв'язування теофіліну з протеїнами може спостерігатися субтерапевтична загальна концентрація препарату, тоді як концентрація фармакологічно активного незв'язаного теофіліну знаходиться у терапевтичних межах. Вимірювання лише загальної концентрації теофіліну в сироватці може призвести до недоречного і потенційно небезпечного збільшення дози. Концентрація незв'язаного з протеїнами сироватки теофіліну повинна знаходитися у межах 6-12 мкг/мл.

Метаболізм. При пероральному застосуванні теофілін не має значущого ефекту «першого проходження» через печінку. У дорослих та дітей старше одного року приблизно 90 % від дози метаболізується в печінці. Біотрансформується відбувається шляхом деметилювання до 1-метилксантину і 3-метилксантину і гідроксилювання до 1,3-диметилсечової кислоти. За участі ксантиноксидази 1-метилксантин гідроксилюється до 1-метилсечової кислоти. Близько 6 % від дози теофіліну N-деметилюється до кофеїну. Деметилювання теофіліну до 3-метилксантину каталізується цитохромом P450 2E1, а P450 3А3 каталізує гідроксилювання до 1,3-диметилсечової кислоти. Деметилювання до 1-метилксантину, ймовірно, каталізується або цитохромом P4501A2, або подібним цитохромом.

У новонароджених шлях N-деметилювання відсутний, тоді як шлях гідроксилювання здійснюється недостатньою мірою. Активність цих двох метаболітних шляхів повільно зростає, досягаючи максимальних рівнів після однорічного віку.

Кофеїн і 3-метилксантин є активними метаболітами теофіліну. Метилксантин має приблизно 1/10 фармакологічної активності теофіліну і сироваткові концентрації у дорослих з нормальною  функцією  нирок  становлять  < 1 мкг/мл.  У  пацієнтів  із  захворюваннями нирок 3-метилксантин може кумулюватися до концентрацій, приблизно рівних з концентраціями неметаболізованого теофіліну. Концентрації кофеїну завжди непомітні, незалежно від функції нирок. У новонароджених кофеїн може кумулюватися до концентрацій, приблизно рівних з концентраціями неметаболізованого теофіліну і, таким чином, надавати фармакологічний ефект.

Виведення. У новонароджених приблизно 50 % від введеної дози теофіліну екскретується у незміненому вигляді з сечею. Після перших трьох місяців приблизно 10 % від введеної дози теофіліну виводиться у незміненому вигляді з сечею. Інша частина виводиться із сечею головним чином у вигляді 1,3-диметилсечової кислоти (35-40 %), 1-метилсечової кислоти (20-25 %) і 3-метилксантину (15-20 %). Оскільки невелика частина теофіліну виділяється у незміненому вигляді та його активні метаболіти (кофеїн, 3-метилксантин) не накопичуються до клінічно значущих рівнів при наявності ниркових захворювань, не виникає необхідності у зменшенні дози у дорослих та дітей старше 3-місячного віку. І навпаки, у новонароджених, зважаючи на велику частину незміненого теофіліну і кофеїну, що виділяються з сечею, необхідно обережно зменшувати дозу і часто вимірювати його сироватковий рівень, особливо у новонароджених з ушкодженням функції нирок.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

круглі таблетки правильної форми, діаметром 10 мм з фаскою і насічкою з одного боку, білого кольору.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Зберігати в оригінальній упаковці (у сухому, захищеному від світла місці) при температурі не вище 25 °С.

Упаковка.

По 10 таблеток пролонгованої дії у блістері з ПВХ плівки і алюмінієвої фольги. По 5 блістерів у картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Відповідальний за випуск серій:

АТ «Софарма», Болгарія.

Дільниця виробництва:

АТ «Уніфарм», Болгарія.

Місцезнаходження.

АТ «Софарма».

1220, Софія, Ілієнське шосе, 16, Болгарія.

АТ «Уніфарм». Источник

1797, Софія, вул. Трайко Станоєва, 3, Болгарія.