ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЕКСІДЖАД
(EXJADE®)
Склад:
діюча речовина: deferasirox;
1 таблетка містить 250 мг або 500 мг деферасіроксу;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, кросповідон, целюлоза мікрокристалічна, повідон (К30), натрію лаурилсульфат, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат.
Лікарська форма. Таблетки, що диспергуються.
Фармакотерапевтична група. Засоби, що утворюють хелатні сполуки із залізом.
Код АТС V03A C03.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування хронічного перенасичення залізом внаслідок багаторазових трансфузій крові (≥ 7 мл/кг/місяць еритроцитарної маси) у пацієнтів з великою бета-таласемією віком 6 років і старших.
Ексіджад також показаний для лікування хронічного перенасичення залізом внаслідок трансфузій крові, коли терапія дефероксаміном протипоказана або неадекватна у наступних груп пацієнтів:
- у пацієнтів з іншою анемією,
- у пацієнтів віком від 2 до 5 років,
- у пацієнтів з великою бета-таласемією з перенасиченням залізом внаслідок нечастих трансфузій крові (< 7 мл/кг/місяць еритроцитарної маси).
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої допоміжної речовини.
Комбінація з іншою залізохелатною терапією, оскільки безпека таких комбінацій не встановлена.
Пацієнти з кліренсом креатиніну < 40 мл/хв або з рівнем креатиніну у сироватці крові > 2 рази за верхню границю вікової норми.
Пацієнти з високим ризиком розвитку мієлодиспластичного синдрому (МДС) та іншими злоякісними захворюваннями (гематологічними та негематологічними) у яких при застосуванні хелатної терапії існує ризик прогресування цих станів.
Спосіб застосування та дози.
Початкове та підтримуюче лікування препаратом Ексіджад мають проводити лікарі, що мають досвід лікування хронічного перенасичення залізом внаслідок трансфузій крові. Рекомендовано починати лікування після трансфузії близько 20 одиниць (≈100 мл/кг) еритроцитарної маси або за наявності даних клінічного контролю, що свідчать про наявність хронічного перенавантаження залізом (наприклад, при концентрації феритину в сироватці крові > 1000 мкг/л). Дози (у мг/кг) повинні бути розраховані та округлені до найближчого дозування цілої таблетки.
Цілями залізохелатної терапії є виведення заліза, введеного при трансфузії та, за необхідності, зниження існуючої концентрації заліза.
Дозування
Початкова доза
Рекомендована початкова добова доза препарату Ексіджад становить 20 мг/кг маси тіла.
Для пацієнтів, які потребують зниження підвищених рівнів заліза в організмі і які отримують більшe 14 мл/кг/місяць еритроцитарної маси (приблизно > 4 одиниць/місяць для дорослого пацієнта), початкова добова доза може становити 30 мг/кг. Для пацієнтів, які не потребують зниження підвищених рівнів заліза в організмі і які отримують меншe 7 мл/кг/місяць еритроцитарної маси (приблизно < 2 одиниць/місяць для дорослого пацієнта), початкова добова доза може становити 10 мг/кг. Необхідно контролювати реакцію пацієнта та розглядати можливість підвищення дози, якщо не досягнуто достатнього ефекту.
Пацієнтам з хорошою клінічною відповіддю на лікування дефероксаміном, можна призначати початкову дозу Ексіджаду, що становить половину дози дефероксаміну (наприклад, пацієнт, який отримує дефероксамін у дозі 40 мг/кг/добу протягом 5 днів, може бути переведений на початкову добову дозу Ексіджаду 20 мг/кг/добу).
Якщо добова доза становить менше 20 мг/кг маси тіла, необхідно контролювати клінічну відповідь пацієнта та розглянути можливість підвищення дози, якщо не отримано достатнього ефекту.
Підтримуюча доза
Рекомендується щомісячно контролювати рівень феритину в сироватці крові та, при необхідності, коригувати дозу препарату Ексіджад кожні 3-6 місяців на основі змін рівня феритину в сироватці крові. Корекція дози повинна здійснюватися поетапно, по 5-10 мг/кг, та відповідати індивідуальній реакції пацієнта і терапевтичним цілям (підтримання або зниження залізом). Для пацієнтів, у яких застосування даного препарату у дозі 30 мг/кг не забезпечує необхідного контролю (наприклад, рівні феритину в сироватці крові постійно перевищують 2 500 мкг/л, та не виявляють тенденції до зниження з часом), може бути розгляна доза до 40 мг/кг. Дані довгострокової ефективності та безпеки препарату Ексіджад, що застовувався у дозах, вищих 30 мг/кг, на сьогодні обмежені. У разі дуже незадовільного контролю гемосидерозу у дозі до 30 мг/кг подальше збільшення (максимум дози 40 мг/кг) може не забезпечити задовільного контролю і можуть бути розглянуті альтернативні варіанти лікування. Якщо задовільний контроль не забезпечується дозами, вищими 30 мг/кг, не слід продовжувати лікування в таких дозах та потрібно розглядати альтернативні варіанти лікування. Не рекомендовано призначати препарат у дозі вище 40 мг/кг, оскільки досвід застосування обмежений.
Пацієнтам, які застосовують препарат у дозі більше 30 мг/кг, слід розглядати можливість зниження дози поетапно, по 5-10 мг/кг, при досягненні контролю (наприклад, рівні феритину в сироватці крові постійно нижчі 2 500 мкг/л та виявляють тенденції до зниження з часом). Пацієнтам, у яких рівень феритину в сироватці крові досяг бажаного показника (зазвичай між 500 та 1 000 мкг/л), знижувати дозу необхідно поступово – по 5-10 мг/кг, щоб підтримати значення сироваткових рівнів феритину в рамках бажаного діапазону. Якщо рівень феритину в сироватці крові послідовно знижується до значення менше 500 мкг/л, лікування слід припинити.
Пацієнти літнього віку (65 років і старші)
Рекомендації щодо дозування для пацієнтів літнього віку такі ж, як описано вище. У ході клінічних досліджень у пацієнтів літнього віку була більш висока частота небажаних реакцій, ніж у молодших пацієнтів (зокрема діареї), тому слід ретельно стежити за небажаними явищами, які можуть потребувати корекції дози.
Діти
Рекомендації щодо дозування для дітей у віці від 2 до 17 років такі ж, як для дорослих пацієнтів. При розрахунку дози слід враховувати зміни маси тіла дітей з часом. У дітей віком від 2 до 5 років експозиція нижча, ніж у дорослих. Тому ця вікова група може потребувати вищих доз, ніж необхідно дорослим. Однак початкова доза повинна бути такою ж, як для дорослих, а далі титрується індивідуально.
Безпека та ефективність препарату Ексіджад для дітей від народження до 23 місяців ще не встановлені.
Пацієнти з порушенням функції нирок
Застосування Ексіджаду пацієнтам з нирковою дисфункцією не вивчалося та протипоказано пацієнтам з приблизним кліренсом креатиніну < 60 мл/хв.
Пацієнти з порушенням функції печінки
Застосування Ексіджаду у пацієнтів з печінковою дисфункцією не вивчався, тому препарат слід призначати з обережністю. Рекомендації щодо початкової дози для пацієнтів з печінковою дисфункцією такі ж, як описано вище. Рекомендації щодо початкової дози такі ж, як описано вище. Функцію печінки у всіх пацієнтів необхідно контролювати перед лікуванням, кожні 2 тижні протягом першого місяця, а потім кожнен місяць.
Спосіб застосування
Есіджад слід приймати один раз на добу натщесерце за 30 хвилин до їди, бажано в один і той самий час. Таблетки диспергують, розмішуючи в склянці води, апельсинового або яблучного соку (100-200 мл) до отримання однорідної суспензії. Після проковтування суспензії будь-який залишок потрібно змити невеликим об’ємом води або соку і теж випити. Таблетки не слід жувати або ковтати цілими.
Побічні реакції.
Під час лікування Ексіджадом у дорослих та дітей найчастіше повідомлялось про побічні реакції з боку ШКТ (26 % пацієнтів) - в основному, нудота, блювання, діарея або біль у животі та висипи на шкірі (7 % пацієнтів). Про діарею повідомлялося частіше у дітей віком від 2 до 5 років, ніж у старших пацієнтів. Ці реакції є дозозалежними, загалом слабко або помірно вираженими; у більшості випадків вони зникають навіть при продовженні застосування препарату.
Незначне прогресуюче підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові, часто в межах норми, спостерігалось майже у 36 % пацієнтів. Цей небажаний ефект залежить від дози препарату, часто зникає спонтанно та, іноді, його вираженість може зменшуватись при зниженні дози препарату.
У 2 % випадків були зареєстровані жовчні камені і пов’язані з ними порушення з боку жовчовивідних шляхів. Також у 2 % випадків спостерігалося підвищення активності печінкових трансаміназ. Іноді (0,3 %) спостерігалось підвищення рівня печінкових трансаміназ більше ніж у 10 разів від верхньої межі норми, що свідчить про розвиток гепатиту. В ході постмаркетингових досліджень повідомлялось про випадки розвитку печінкової недостатності у пацієнтів, іноді зі смертельним наслідком, особливо у пацієнтів з уже наявним цирозом печінки. Як і при застосуванні інших хелаторів заліза, повідомлялось про високу частоту втрати слуху та помутніння кришталику (рання катаракта).
Категорія частоти небажаних реакцій визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (неможливо встановити із наявних даних). У рамках кожної групи за частотою побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.
З боку крові та лімфатичної системи: невідомо – панцитопенія1, тромбоцитопенія1, нейтропенія1.
Порушення з боку імунної системи: реакції гіперчутливості (включаючи анафілаксію та ангіоневротичний набряк) 1.
З боку психіки: нечасто – занепокоєння, порушення сну.
З боку нервової системи: часто – головний біль, нечасто – запаморочення.
З боку органів зору: нечасто – рання катаракта, макулопатія, рідко – неврит зорового нерва.
З боку органа слуху і вестибулярного апарату: нечасто – втрата слуху.
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: нечасто – біль у глотці та гортані.
З боку травного тракту: часто – діарея, запор, блювання, нудота, біль у животі, здуття живота, диспепсія; нечасто – шлунково-кишкова кровотеча, виразка шлунка (включаючи множинні виразки), виразка дванадцятипалої кишки, гастрит; рідко – запалення стравоходу.
З боку печінки: часто – підвищення рівня трансаміназ; нечасто – гепатит, жовчнокам’яна хвороба; невідомо – печінкова недостатність1.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто – висипання, свербіж; нечасто – порушення пігментації; невідомо – лейкоцитокластичний васкуліт1, кропив’янка1, мультиформна еритема1, алопеція1.
З боку нирок і сечовивідних шляхів: дуже часто – підвищення рівня креатиніну в крові; часто – протеїнурія; нечасто – ниркова тубулопатія (синдром Фанконі), глюкозурія; невідомо – гостра ниркова недостатність1, підвищення креатиніну більше як в 2 рази від норми, що переважно носить зворотний характер після припинення лікування1, тубулоінтерстиціальний нефрит1.
Загальні розлади і порушення, пов’язані зі способом введення препарату: нечасто – підвищення температури тіла, набряк, втома.
1 Небажані реакції, зареєстровані під час постмаркетингових досліджень із спонтанних повідомлень, для яких не завжди можна надійно встановити частоту або причинний зв’язок із експозицією лікарського засобу.
Діти
Діарею зареєстровано у дітей віком від 2 до 5 років частіше, ніж у старших пацієнтів.
Ренальна тубулопатія в основному зареєстрована у дітей та підлітків з бета-таласемією, які застосовували Ексіджад.
Передозування.
Повідомлялось про випадки передозування препарату (прийом препарату в дозах у 2-3 рази вищих від призначеної протягом кількох тижнів). В одному випадку передозування призвело до субклінічної форми гепатиту, який минув після припинення застосування препарату. Разові дози 80 мг/кг у пацієнтів з таласемією і перенавантаженням залізом викликали слабку нудоту і діарею.
Гострі ознаки передозування можуть включати нудоту, блювання, головний біль та діарею. При передозуванні слід спровокувати блювання або провести промивання шлунка, а також призначити симптоматичне лікування.
Застосування в період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Клінічні дані щодо впливу деферасіроксу на перебіг вагітності відсутні. У дослідженнях на тваринах токсичного впливу на репродуктивну функцію при введенні материнських токсичних доз не виявлено. Потенційний ризик для людини невідомий.
Як застережний захід не рекомендується застосовувати Ексіджад в період вагітності, якщо тільки для цього немає життєво важливих показань.
Період годування груддю
У дослідженнях на тваринах було виявлено, що деферасірокс швидко й екстенсивно виділяється в материнське молоко. Впливу на потомство виявлено не було. Невідомо чи виділяється деферасірокс в грудне молоко людини. Годування груддю під час лікування Есіджадом не рекомендоване.
Фертильність
Немає даних щодо фертильності у людей. У тварин не було виявлено небажаної дії на чоловічу або жіночу фертильність.
Діти.
Рекомендації щодо дозування для дітей у віці від 2 до 17 років такі самі, як і для дорослих пацієнтів. При розрахунку дози слід враховувати зміни маси тіла дітей з часом. У дітей віком від 2 до 5 років експозиція нижча, ніж у дорослих, тому ця вікова група може потребувати вищих доз, ніж необхідно для дорослих. Однак початкова доза повинна бути такою ж, як для дорослих, а далі розраховується індивідуально.
Безпека та ефективність препарату Ексіджад для дітей віком до 23 місяців ще не встановлені.
Особливості застосування.
Потрібно буті обережним при застосуванні препарату у людей похилого віку у зв’язку з високим ризиком розвитку побічних реакцій.
Функція нирок
Застосування Ексіджаду вивчалося лише у пацієнтів з початковим рівнем креатиніну сироватки крові в межах норми, що відповідає віку.
Під час клінічних випробувань у ≈36 % пацієнтів виникло дозозалежне підвищення рівня креатиніну сироватки крові на > 33 % у ≥ 2 послідовних випадках, іноді вище верхньої межі норми. Близько двох третин пацієнтів, у яких відмічалося підвищення креатиніну сироватки крові, повернулися до рівня нижче 33 % без корекції дози. У решти третини підвищення креатиніну сироватки крові не завжди відповідало на зниження дози або припинення застосування препарату. Випадки гострої ниркової недостатності були зареєстровані при подальшому постмаркетинговому дослідженні застосування Ексіджаду. У деяких випадках погіршення ниркової функції призвело до ниркової недостатності, що потребувало тимчасового або постійного діалізу.
Причини підвищення рівня креатиніну сироватки крові з’ясовані не були. Особливу увагу слід приділяти контролю креатиніну сироватки крові у пацієнтів, які одночасно отримують лікарські засоби, що пригнічують функцію нирок, та у пацієнтів, які отримують високі дози Ексіджаду та/або мають низьку частоту трансфузії (< 7 мл/кг/місяць еритроцитарної маси або < 2 одиниць/місяць для дорослих). Хоча збільшення небажаних явищ з боку нирок не спостерігалося після збільшення дози до 30 мг/кг у ході клінічних випробувань, не можна виключати можливості підвищеного ризику небажаних явищ з боку нирок.
Рекомендовано оцінювати креатинін сироватки крові та/або кліренс креатиніну до початку терапії, та повторно після початку лікування. Креатинін сироватки крові, кліренс креатиніну (обчислені за формулами Кокрофта-Голта або MDRD у дорослих і за формулою Шварца у дітей) та/або рівні цистатину C в плазмі крові слід контролювати раз на тиждень протягом першого місяця після початку лікування або зміни терапії Ексіджадом та раз на місяць після цього. З обережністю застосовувати у пацієнтів із кліренсом креатиніну від 40 до 60 мл/хв, особливо у пацієнтів із захворюваннями нирок в анамнезі та пацієнти, які отримують лікарські засоби, що пригнічують функцію нирок, більш схильні до ускладнень. Слід підтримувати адекватну гідратацію у пацієнтів, у яких виникає діарея або блювання.
Дорослим пацієнтам потрібно зменшити добову дозу Ексіджаду до 10 мг/кг, якщо при двох послідовних застосуваннях спостерігається підвищення рівня креатиніну сироватки крові на більше ніж на 33 % вище середніх показників до лікування і оцінюваний кліренс креатиніну знижується нижче нижньої межі нормального діапазону (< 90 мл/хв) і це не можна віднести на рахунок інших причин. Дітям можна зменшити дозу до 10 мг/кг, якщо при двох послідовних застосуваннях оцінюваний кліренс креатиніну нижче нижньої межі норми (< 90 мл/хв) та/або рівні креатиніну сироватки вище верхньої межі відповідної вікової норми.
При прогресуючому збільшенні рівня креатиніну сироватки крові вище середніх показників (на > 33 %) до лікування та/або якщо розрахований кліренс креатиніну нижче нижньої межі норми застосування Ексіджаду слід відмінити. Терапію даним препаратом можна буде відновити залежно від індивідуальних клінічно-лабораторних показників.
Про ниркову тубулопатію в основному повідомлялося у дітей та підлітків з бета-таласемією та рівнем ферритину у сироватці крові < 1500 мкг / л які застосовували Ексіджад. Тести на протеїнурію слід проводити раз на місяць. У разі необхідності також можуть контролюватися додаткові маркери ниркової тубулярної функції (наприклад глюкозурія, не пов’язана з діабетом та низькими рівнями в сироватці крові калію, фосфатів, магнію або уратів, фосфатурія, аміноацидурія). Зниження дози або переривання терапії можна розглядати, якщо наявні відхилення в рівнях тубулярних маркерів та/або при наявності клінічних показань.
Якщо, незважаючи на зменшення дози і переривання терапії, креатинін сироватки крові залишається значно підвищеним та спостерігаються постійні відхилення в інших функціях нирок (наприклад протеїнурія, синдром Фанконі), пацієнта потрібно направити до фахівця, і в подальшому можна розглянути спеціальні дослідження (такі як ниркова біопсія).
Функція печінки
Підвищення печінкових проб спостерігалось у пацієнтів, які застосовували Ексіджад. Постмаркетингові випадки печінкової недостатності, іноді з летальним наслідком, були зареєстровані у пацієнтів, які застосовували Ексіджад. Більшість повідомлень про печінкову недостатність стосувалися пацієнтів із вираженими захворюваннями, в тому числі з уже існуючим цирозом печінки. Однак не може бути виключена роль Ексіджаду як сприяючого або погіршуючого фактора.
Рекомендовано перевіряти рівні трансаміназ, білірубіну і лужної фосфатази до початку лікування, кожні 2 тижні протягом першого місяця і потім раз на місяць. При стійкому і прогресуючому підйомі рівня трансаміназ у сироватці, який не можна віднести на рахунок інших причин, прийом Ексіджаду слід припинити. Після з’ясування причин відхилень даних аналізів функції печінки або після повернення їх до нормального рівня можна розглянути можливість відновлення лікування Ексіджадом у нижчій дозі і подальшим поступовим її підвищенням.
Ексіджад не рекомендується пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлд-П’ю), так як він не досліджувався у таких пацієнтів. Лікування було розпочато лише у пацієнтів з початковими рівнями печінкових трансаміназ, у 5 разів вищими від верхньої межі норми.
У пацієнтів з короткою передбачуваною тривалістю життя (наприклад з високим ступенем ризику мієлодиспластичного синдрому), особливо коли супутні захворювання можуть збільшити ризик небажаних явищ, користь Ексіджаду може бути обмежена і може бути знижена ризиками. Як наслідок, лікування цих пацієнтів Ексіджадом не рекомендується.
Із обережністю слід застосовувати препарат пацієнтам літнього віку у зв’язку з більш високою частотою небажаних реакцій (зокрема діареї).
Шлунково-кишковий тракт
Були зареєстровані виразки та кровотечі з верхнього відділу шлунково-кишкового тракту у пацієнтів, включаючи дітей і підлітків, які застосовували Ексіджад. У деяких пацієнтів спостерігалися множинні виразки. Повідомлялося про летальні шлунково-кишкові кровотечі, особливо у літніх пацієнтів, які мали гематологічні злоякісні новоутворення та/або низьку кількість тромбоцитів. Лікарів та пацієнтів слід повідомити про ознаки та симптоми шлунково-кишкових виразок та кровотеч під час терапії Ексіджадом та своєчасно розпочати додаткове обстеження і лікування, якщо є підозри на серйозні небажані явища з боку шлунково-кишкового тракту. Слід дотримуватися обережності пацієнтам, які приймають Ексіджад одночасно з препаратами, що мають відомий ульцерогенний потенціал (такі як НПЗП, кортикостероїди або пероральні біфосфонати), а також пацієнтам, які приймають антикоагулянти, і пацієнтам з кількістю тромбоцитів нижче 50 000/мм3 (50 х 109/л).
Порушення з боку шкіри
Під час лікування Ексіджадом можуть з’явитися висипи на шкірі. У більшості випадків висипи зникають спонтанно, тому при появі висипання легкого та середнього ступеня важкості лікування можна продовжити без коригування дози. У тяжких випадках слід припинити лікування. За необхідності переривання лікування, після зникнення висипу його можна відновити в нижчій дозі і з подальшим поступовим підвищенням дози. У тяжких випадках це поновлення можна проводити у поєднанні з короткочасним прийомом пероральних стероїдів. Також були зафіксовані випадки еритеми при лікуванні препаратом.
Реакції підвищеної чутливості
Випадки серйозних реакцій гіперчутливості (таких як анафілаксія та ангіоневротичний набряк) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували Ексіджад, з початком реакції, що протікає в більшості випадків протягом першого місяця лікування. При виникненні таких реакцій Ексіджад слід відмінити і призначити відповідне медикаментозне лікування.
Органи зору та слуху
Були зареєстровані порушення слуху (зниження слуху) та зору (помутніння кришталика). Перед початком лікування і через рівні інтервали (кожні 12 місяців) рекомендується перевірка слуху і зору (включаючи фундоскопію). При виявленні порушень під час лікування, слід розглянути можливість зменшення дози або припинення лікування.
Порушення з боку крові
Були постмаркетингові повідомлення (як спонтанні, так і при проведенні клінічних досліджень) про лейкопенію, тромбоцитопенію або панцитопенію, або загострення цих порушень у пацієнтів, які отримували Ексіджад. Більшість цих пацієнтів уже мали існуючі гематологічні порушення, які часто пов'язані з кістковомозковою недостатністю. Проте не може бути виключена сприяюча або обтяжуюча роль даного препарату. Необхідно проводити постійний моніторинг показників крові. Переривання лікування слід розглядати у пацієнтів, у яких виникає цитопенія невідомої етіології. Повторне проведення терапії можливо лише у тому випадку, коли було з’ясовано причину виникнення цитопенії при попередньому лікуванні.
Інші фактори
Рекомендований щомісячний контроль феритину в сироватці крові для оцінки реакції пацієнта на терапію. Якщо рівень феритину в сироватці крові постійно падає нижче 500 до 1000 мкг/л, слід поступово знижувати дозу на 5 – 10 мг/кг та підтримувани рівень феритину. Якщо рівень феритину в сироватці крові падає нижче 500 мкг/л,слід розглянути питання про припинення лікування. Як і при лікуванні іншими препаратами цієї групи, ризик токсичності збільшується при застосуванні препарату у великих дозах або з незначним відхиленням рівня феритину у сироватці крові.
Результати тестів креатиніну сироватки крові, феритину сироватки крові і трансаміназ сироватки крові слід реєструвати та регулярно оцінювати на виявлення тенденцій. Результати слід також відмітити у карточці пацієнта.
В ході одного клінічного дослідження ріст і статевий розвиток дітей, які отримували Ексіджад протягом 5 років, не були порушені. Однак, як загальний застережний захід при лікуванні перенасичення залізом внаслідок трансфузії у дітей, слід контролювати масу тіла, ріст та статевий розвиток дітей через рівні інтервали (кожні 12 місяців).
Лікування Ексіджадом не повинно комбінуватися з будь якою іншою хелатною терапією, так як безпеку такої комбінації не встановлено.
Серцева дисфункція – відоме ускладнення тяжкого перенавантаження залізом. Серцеву функцію слід перевіряти у пацієнтів з тяжким перенавантаженням залізом під час тривалого лікування препаратом Ексіджад.
Кожна таблетка містить 272 мг лактози. Цей препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам зі спадковою непереносимістю галактози, порушенням всмоктування глюкози-галактози або тяжким дефіцитом лактази.
Не рекомендується одночасне застосування деферасіроксу з алюмінієвмісними антацидними препаратами. Не рекомендується одночасне застосування деферасіроксу з репаглінідом (субстратом CYP2C8) або з субстратами CYP1A2, що мають вузький терапевтичний індекс, такими як теофілін, клозапін або тизанідин.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Дослідження впливу препарату Ексіджад на здатність керувати автотранспортом й іншими механізмами не проводилися. Пацієнти, які відчувають незвичайний несприятливий вплив, запаморочення, повинні утримуватись від керування автомобілем та праці з іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Одночасне застосування Ексіджаду та антацидних препаратів, що містять алюміній, офіційно не вивчалось. Хоча деферасірокс має більш низьку спорідненість до алюмінію, ніж до заліза, таблетки Ексіджад не рекомендується приймати разом з антацидними препаратами, що містять алюміній.
Біодоступність деферасіроксу підвищувалася в різній мірі при застосуванні разом з їжею. Тому необхідно приймати Ексіджад натще принаймні за 30 хвилин до їди, бажано в один і той же час кожного дня.
Метаболізм деферасіроксу залежить від ферментів УДФ-глюкуронілтрансферази. У ході дослідження за участю здорових добровольців одночасне застосування Ексіджаду (разова доза 30 мг/кг) і потужного індуктора УДФ-глюкуронілтрансферази рифампіцину (повторна доза 600 мг/добу) призводило до зниження експозиції деферасіроксу до 44 % (90 % ДІ: 37 % - 51 %). Таким чином, одночасне застосування Ексіджаду з потужними індукторами УДФ-глюкуронілтрансферази (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, ритонавір) може призвести до зниження ефективності Ексіджаду. Слід контролювати вміст феритину в сироватці крові пацієнта під час і після комбінації та, в разі потреби, коригувати дозу Ексіджаду.
У ході дослідження за участю здорових добровольців одночасне застосування Ексіджаду та мідазоламу (маркерного субстрату CYP3A4) призводило до зменшення експозиції мідазоламу до 17 % (90 % ДІ: 8 % - 26 %). У клінічних умовах цей ефект може бути більш вираженим. Таким чином, через можливе зниження ефективності, слід з обережністю комбінувати деферасірокс з речовинами, що метаболізуються через CYP3A4 (наприклад, циклоспорин, симвастатин, гормональні протизаплідні засоби, бепридил, ерготамін).
Безпека застосування Ексіджаду в поєднанні з іншими хелаторами заліза встановлена не була. Таким чином, його не слід поєднувати з іншими залізохелаторними терапіями.
Взаємодії між Ексіджадом та дигоксином не спостерігалося у здорових дорослих добровольців.
У ході дослідження за участю здорових добровольців одночасне застосування деферасіроксу як помірного інгібітору CYP2C8 (30 мг/кг на добу) з репаглінідом, субстратом CYP2C8, прийнятим у разовій дозі 0,5 мг, підвищувало AUC і Cmax репаглініду приблизно в 2,3 раза (90 % ДІ [2,03-2,63]) та в 1,6 раза (90 % ДІ [1,42-1,84]) відповідно. Оскільки не було встановлено взаємодії з дозами репаглініду, вищими 0,5 мг, одночасного використання деферасіроксу з репаглінідом слід уникати. Якщо поєднання видається необхідним, необхідно проводити ретельний клінічний контроль та контроль глюкози в крові. Не можна виключати взаємодію між деферасіроксом та іншими субстратами CYP2C8, такими як паклітаксел.
У ході дослідженні за участю здорових добровольців одночасне застосування Ексіджаду як інгібітору CYP1A2 (повторна доза 30 мг/кг/добу) та субстрату CYP1A2 теофіліну (разова доза 120 мг) призвело до збільшення AUC теофіліну до 84 % (90 % ДІ: 73 % до 95 %). Cmax при прийомі разової дози не було порушено, але очікується збільшення Cmax теофіліну при довготривалому дозуванні. Таким чином, одночасне застосування Ексіджаду з теофіліном не рекомендується. Якщо Ексіджад та теофілін застосовуються одночасно, слід контролювати концентрації теофіліну та розглядати можливість зниження його дози. Не можна виключати взаємодію між Ексіджадом та іншими субстратами CYP1A2. Для речовин, які переважно метаболізуються CYP1A2 і мають низький терапевтичний індекс (наприклад клозапін, тизанідин), використовують ті ж рекомендації, що і для теофіліну.
Одночасне застосування Ексіджаду та вітаміну C вивчено не було. Тому слід уникати перевищення дози вітаміну С більше 200 мг на добу.
Одночасне застосування Ексіджаду з речовинами, що мають відомий ульцерогенний потенціал, такими як НПЗП (включаючи ацетилсаліцилову кислоту у високих дозах), кортикостероїди або пероральні бісфосфонати, може збільшити ризик шлунково-кишкової токсичності. Одночасне застосування Ексіджаду з антикоагулянтами може також збільшити ризик шлунково-кишкової кровотечі. Потрібний ретельний клінічний контроль при поєднанні деферасіроксу з цими речовинами.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Деферасірокс – пероральний активний хелатоутворювач, що має високу селективну активність до заліза (III). Це тридентантний ліганд з високою спорідненістю до заліза, що зв’язує його в співвідношенні 2:1. Деферасірокс сприяє виведенню заліза, переважно з фекаліями. Деферасірокс має низьку спорідненість до цинку та міді і не викликає утворення постійних низьких рівнів цих металів у сироватці крові.
У ході залізобалансовго метаболічного дослідження у дорослих пацієнтів з таласемією з перенавантаженням залізом Ексіджад у добових дозах 10, 20 та 40 мг/кг індукував середнє чисте виділення 0,119, 0,329 та 0,445 мг заліза/кг маси тіла/добу відповідно.
Клінічна ефективність та безпека
Ексіджад досліджували у 411 дорослих (віком від 16 років) та 292 дітей (віком від 2 до 16 років) з хронічним перенавантаженням залізом внаслідок трансфузії крові. Серед дітей 52 були віком від 2 до 5 років. До основних станів, при яких необхідна трансфузія, належать бета-таласемія, серпоподібно-клітинна анемія та інші вроджені і набуті анемії (мієлодиспластичний синдром, синдром Даймонда-Блекфана, апластична анемія та інші дуже рідкісні анемії).
Лікування у добових дозах 20 і 30 мг/кг маси тіла на добу протягом одного року у дорослих і дітей з бета-таласемією, яким проводилися часті переливання крові, призводило до зниження показників загального заліза в організмі; концентрація заліза в печінці знижувалася приблизно до -0,4 і -8,9 мг заліза/г печінки (біопсія на суху вагу) в середньому, відповідно, і рівень феритину в сироватці крові знижувався приблизно до -36 і -926 мкг/л в середньому, відповідно. При цих самих дозах співвідношення виведення і всмоктування заліза становило 1,02 (показник балансу чистого заліза) та 1,67 (показник виведення чистого заліза), відповідно. Ексіджад викликав аналогічні реакції в пацієнтів з іншими формами анемії. Добова доза 10 мг/кг маси тіла протягом одного року може підтримувати рівень заліза в печінці і феритину в сироватці крові та індукувати баланс чистого заліза у пацієнтів, яким здійснюють нечасті переливання або обмінні переливання крові. Рівень феритину в сироватці крові, оцінюваний щомісяця, відображав зміни концентрації заліза в печінці. Зміни рівня феритину в сироватці крові можна застосовувати для спостереження за відповідною реакцією на терапію препаратом. Обмежені клінічні дані (29 пацієнтів з нормальною серцевою функцією на початковому рівні) за допомогою МРТ показують, що лікування Ексіджадом у дозі 10-30 мг/кг/добу протягом 1 року може також знизити рівні заліза в серці (в середньому МРТ T2 * збільшився з 18,3 до 23 мілісекунд).
Основний аналіз базового порівняльного дослідження у 586 пацієнтів з бета-таласемією та трансфузійним перенавантаженням залізом не продемонстрував переваги ефективності Ексіджаду до дефероксаміну в аналізі загальної популяції пацієнтів. Як випливає з аналізу отриманих результатів цього дослідження, в підгрупі пацієнтів з концентрацією заліза в печінці ≥ 7 мг заліза/г маси печінки, що застосовували Ексіджад (20 і 30 мг/кг) або дефероксамін (від 35 до ≥ 50 мг/кг), не були досягнуті критерії переваги ефективності. Проте у пацієнтів з концентрацією заліза у печінці < 7 мг заліза/г обробленого, які застосовували Ексіджад (5 та 10 мг/кг) або дефероксамін (від 20 до 35 мг/кг), не було встановлено переваги ефективності через дисбаланс у дозуванні двох хелаторів. Цей дисбаланс виник тому, що пацієнтам, які отримували дефероксамін, дозволили залишитися на їх дозі, яка була до дослідження, навіть якщо вона була вищою, ніж доза, зазначена в протоколі. П'ятдесят шість пацієнтів у віці до 6 років брали участь в цьому базовому дослідженні, 28 з них отримували Ексіджад.
Як випливає з доклінічних та клінічних досліджень, Ексіджад може бути таким же активним, як дефероксамін, при застосуванні в співвідношенні доз 2:1 (тобто доза Ексіджаду чисельно дорівнює половині дози дефероксаміну). Проте ця рекомендація дозування не оцінювалася проспективно в ході клінічних випробувань.
Крім того, у пацієнтів з концентрацією заліза в печінці ≥ 7 мг заліза/г маси печінки з різними рідкісними анеміями або серпоподібно-клітинною анемією Ексіджад у дозі до 20 і 30 мг/кг призводів до зменшення концентрації заліза в печінці та феритину в сироватці крові порівняно з концентраціями, отриманими в пацієнтів з бета-таласемією.
Фармакокінетика.
Абсорбція
Після перорального застосування деферасірокс досягає максимальної концентрації в плазмі (Tmax) через 1,5 - 4 годин. Абсолютна біодоступність (AUC) деферасіроксу становить майже 70 % порівняно з внутрішньовенною дозою. Сумарна експозиція (AUC) була більшою приблизно у 2 рази при прийомі разом зі сніданком з високим вмістом жиру (вміст жиру > 50 % калорій) та приблизно на 50 %, при прийомі разом зі стандартним сніданком. Біодоступність (AUC) деферасіроксу була помірно (приблизно на 13-25 %) підвищеною при прийомі за 30 хвилин до їди з нормальним або високим вмістом жиру.
Розподіл
Деферасірокс значною мірою (99 %) зв'язується з білками плазми, майже повністю з альбуміном сироватки; об'єм розподілу у дорослих – близько 14 л.
Біотрансформація
Глюкуронідація – це основний метаболічний шлях деферасіроксу з подальшим виведенням його з жовчю. Ймовірно, відбувається декон'югація глюкуронідів у кишечнику і подальша їх реабсорбція (кишково-печінкова циркуляція): у ході дослідження за участю здорових добровольців прийом холестираміну після разової дози деферасіроксу призводив до 45 % зниження експозиції деферасіроксу (AUC).
Деферасірокс глюкуронізується переважно за допомогою УДФ-глюкуронілтрансферази 1A1 і меншою мірою УДФ-глюкуронілтрансферази 1A3. Каталізований CYP450 (окисний) метаболізм деферасіроксу у людей відбувається незначною мірою (близько 8 %). Інгібування метаболізму деферасіроксу гідроксисечовиною in vitro не спостерігалося.
Виведення
Деферасірокс та його метаболіти виводяться переважно з калом (84 % дози). Виведення деферасіроксу та його метаболітів через нирки мінімальне (8 % дози). Середній період напіввиведення (t1/2) становить від 8 до 16 год. Транспортери MRP2 і MXR (BCRP) беруть участь у виділенні деферасіроксу з жовчю.
Лінійність/нелінійність
Cmax і AUC0-24г деферасіроксу зростає з дозою майже лінійно до стаціонарного стану. Після багаторазового дозування експозиція зростала на коефіцієнт кумуляції від 1,3 до 2,3.
Особливі групи пацієнтів
Діти. Загальна експозиція деферасіроксу у підлітків (віком від 12 до 17 років) та дітей (віком від 2 до 12 років) після разового та багатократного застосувань була нижчою, ніж у дорослих пацієнтів. У дітей віком до 6 років експозиція була на 50 % нижча, ніж у дорослих, що не матиме клінічних наслідків, оскільки дозування встановлюють індивідуально в залежності від відповіді.
Стать. Явний кліренс для деферасіроксу у жінок помірно нижчий (на 17,5 %), ніж у чоловіків, що не матиме клінічних наслідків, оскільки дозування встановлюють індивідуально в залежності від відповіді.
Пацієнти літнього віку. Фармакокінетика деферасіроксу у пацієнтів літнього віку (віком від 65 років) не вивчалась.
Порушення функції нирок або печінки. Фармакокінетика деферасіроксу у пацієнтів з порушенням функції нирок та печінки не вивчалась. Не спостерігається впливу на фармакокінетику деферасіроксу при підвищенні рівнів трансаміназ печінки у 5 разів вище верхньої межі норми.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості:
Ексіджад 250 мг: білі або злегка жовтуваті, круглі, пласкі таблетки зі скошеними краями і написом (тиснення) J 250 на одному боці та NVR на другому боці.
Ексіджад 500 мг: білі або злегка жовтуваті, круглі, пласкі таблетки зі скошеними краями і написом (тиснення) J 500 на одному боці та NVR на другому боці.
Несумісність.
Розчинення в газованих напоях або молоці не рекомендується через утворення піни та повільного диспергування, відповідно.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи при температурі не вище 30 С. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 7 таблеток у блістері, по 4 блістери у коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Новартіс Фарма Штейн АГ.
Місцезнаходження. Источник
Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія.